低分子肝素應用現狀與選擇速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現狀與選擇FRAX.I.S.研究比較

—速碧林與UFH對UA/NSTEMI的療效第1組第2組第3組4周3個月臨床評估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天輸注肝素輸注速碧林

輸注速碧林第二階段輸注肝素IV：以aPTT調節速碧林?SC86anti-XaIU/kgbid詢問第三階段第一階段臨床評估臨床評估臨床評估速碧林?

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性隨機雙盲，3468例患者隨機分組14天復合終點：心源性死亡+MI+難治性心絞痛或UA再發FRAX.I.S6天組*:復合終點速碧林0.1ml/10kgbid與“金標準”UFH療效相當14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D速碧林與UFH最佳治療療效相當速碧林與UFH最佳治療療效相當FRAX.I.S6天組*:死亡或MI的硬終點第6天時96.9%的患者沒有發生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6D速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現狀與選擇SYNERGY研究設計至少滿足2個條件:年齡

60ST(不穩定)或CK-MB或肌鈣蛋白(+)

依諾肝素IVUFH主要終點:30天時死亡或MI事件高風險

ACS患者隨機

(n=10,000)早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACCGuidelines(ASA,-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90

依諾肝素 UFH

(n=4993) (n=4985) Pvalue

% %GUSTO嚴重事件 2.7 2.2 0.08TIMI嚴重出血-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABG相關 6.8 5.9 0.08

非CABG相關 2.4 1.8 0.03

H/H*drop 15.2 12.5 <0.001輸血 17.0 16.0 0.16顱內出血 <0.1 <0.1 NS*H/H:血紅蛋白和或

紅細胞壓積TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對10,027例具有高風險心肌缺血并發癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機開放研究SYNERGY研究中依諾肝素增加了

TIMI嚴重出血事件風險TIMI25研究對比依諾肝素與UFH療效STEMI<6h

適用纖溶藥物纖溶藥物由醫生選擇

(TNK.tPA.rPA.SK)

UFH60U/kg

Inf12U/kg/hfor>48h

依諾肝素

<75歲:30mgIVbolus

sc1.0mg/kgq12h(HospDC)

>75歲:Nobolus

sc0.75mg/kgq12h(HospDC)雙盲30天

主要療效終點:死亡/MI

主要的安全性終點:TIMI嚴重出血ASAUPDATEwExTRACT-TIMI23Reference與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點

事件(死亡或非致命性MI)相對風險17％相對風險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素UFH051015202530天03691215主要終點事件(%)相對風險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現狀與選擇3048例不穩定CAD患者1222例入選介入治療1235例入選非介入治療達肝素150U/kg持續3個月達肝素150U/kg持續3個月空白對照空白對照排除591例6個月后評估：主要療效終點:死亡/MIFRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.FRISCII研究達肝素與血管重建

對不穩定冠心病的療效速碧林臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

LMWH應用現狀與選擇依諾肝素1mg/kgSCbid+替羅非班隨機分組

速碧林87IU/kgbid+替羅非班

依諾肝素組（n=36)

那屈肝素組(n=32)用藥5天主要心臟事件：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和緊急血管重建研究目的：比較依諾肝素和速碧林對使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗劑治療的高危不穩定心絞痛患者主要心臟事件(MACE)的影響患者入選標準：68例不穩定心絞痛患者有下列高危因素之一：

1）肌鈣蛋白T或I增高

2）心電圖顯示ST段壓低

3）有心肌梗死、經皮冠狀動脈干預及旁路手術史

4）靜息心絞痛時間延長（發作時限>10min，24小時內發作次數≥2次）速碧林與依諾肝素的對照研究OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.比較速碧林和依諾肝素組患者兩組主要心血管時間發生率*：P=NSOkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.n=32n=36速碧林和依諾肝素對心臟事件的療效無顯著性差異6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再發心絞痛死亡中風緊急血管重建主要心血管事件總數發生率（％）速碧林組依諾肝素組依諾肝素組（n=643)速碧林組(n=628)依諾肝素4000IU(40mg)qd隨機分組

速碧林2850IU(0.3ml)qd用藥9±2天主要有效性終點為第12天混合DVT、有癥狀DVT或PE的發生率；主要安全性終點為嚴重出血比較速碧林(0.3ml)和依諾肝素(40mg)預防結直腸癌術后患者靜脈血栓的療效和安全性研究SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21速碧林(0.3ml,qd)預防VTE療效

優于依諾肝素(40mg,qd)比較治療后不同時間速碧林和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發生率*：p=0.01?有癥狀VTE包括肺栓塞*?SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun217.311.502468101214速碧林組依諾肝素組發生率（％）速碧林(0.3ml,qd)的出血發生率

低于依諾肝素(40mg,qd)

比較速碧林和依諾肝素組患者出血的發生率（第12天）*：p=0.0012*SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21肝素誘導的血小板減少癥(HIT)的作用機理免疫球蛋白G抗體(IgG)肝素血小板因子4(PF4)WarkentinT.HITLessonslearned.JournalofPathophysiologyofHaemostasisand

Thrombosis;2006(1-2);50-7免疫復合物與血小板Fc受體結合

血小板減少癥

血栓免疫復合物(PF4-肝素-IgG)血小板激活血小板聚集凝血系統激活HIT診斷標準血小板計數從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發癥典型癥狀出現在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發生HIT風險相當1型HIT表現為短暫、輕微和非免疫介導，發生較早，一般在開始治療后4天內。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉2型HIT嚴重，為非一過性并且由免疫介導，常發生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時。2型HIT通常有血栓性并發癥目前PCI患者通常是早期出院，結果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發生血栓，此時應注意鑒別磺達肝素商品名：安卓?預防VTE適應癥已獲中國SFDA批準，2008年下半年上市ACS適應癥2007年歐洲獲得批準，2009年8月中國獲批IIaIIaIIII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內源性途徑ATXaXaATAT

磺達肝素XaXa抗凝血酶磺達肝素：第一個Xa因子抑制劑AdaptedwithpermissionfromAdaptedwithpermissionfromTurpieTurpieAGGAGGetal.etal.NNEnEnglglJMed.JMed.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項中的2項：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標志物磺達肝素OASIS5研究設計：隨機、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據當地實際情況制定導管/PCI計劃隨機分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴重出血風險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血次要終點：在30天和6個月分別觀察上面每一組分假設：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優效性結果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達肝素2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達肝素2.5mg同時用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0002.5mgsc每日1次-時間（天）累計風險0.00.010.020.030.040123456789風險比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依諾肝素磺達肝素OASIS5研究治療9天的嚴重出血風險磺達肝素與依諾肝素相比，降低嚴重出血風險48%時間（天）累計風險0.00.010.020.03036912151821242730風險比0.8395%CI0.71-0.97P=0.022依諾肝素磺達肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件磺達肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點17%磺達肝素TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS－612,092STEMI患者<12小時內癥狀發作隨機標準治療磺達肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率UFH或空白對照磺達肝素HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險率天磺達肝素:9.7%(585事件)UFH或空白對照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-3000.0020.0040.0060.0080.0100.0120.0140.016HR:0.79(95%CI:0.58-1.09)p=0.15累積危險率天036912301518212427UFH或空白對照磺達肝素磺達肝素:1.0%(61事件)UFH或空白對照:1.3%(79事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30磺達肝素并沒有增加30天嚴重出血事件發生磺達肝素的優勢與局限獲益明確優于依諾肝素出血和缺血的相對風險顯著降低填補治療建議中的空白單用有導管血栓風險，PCI術中應與UFH合用肝素－低分子肝素－磺達肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達肝癸鈉蛋白、內皮細胞、巨噬細胞

高低無生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板