1、M0 CRPC的管理和治療策略M0 CRPC的管理和治療策略 前列腺癌不斷演化直至進展為mCRPC臨床局限性腫瘤生化復發PSA升高非轉移激素敏感轉移激素敏感非轉移性CRPC轉移性CRPC死于前列腺癌死于其他病因前列腺癌發展至mCRPC的疾病進程2 前列腺癌不斷演化直至進展為mCRPC臨床局雄激素依賴和AR依賴雄激素非依賴和AR非依賴內源性雄激素依賴和AR依賴雄激素非依賴和AR依賴STATE 01STATE 03STATE 02STATE 04前列腺癌進展階段雄激素依賴和AR依賴雄激素非依賴和AR非依賴內源性雄激素依賴M0CRPC管理和治療策略課件CRPC進展的關鍵驅持續的AR轉錄活性Imamu

2、ra Y, Sadar MD. Androgen receptor targeted therapies in castration-resistant prostate cancer: Bench to clinic. Int J Urol 2016 Aug; 23 (8): 654-65.基礎轉錄復合物1. AR基因擴增AR蛋白過表達2. AR功能獲得性突變3. 共激活因子過表達4. 配體非依賴性AR NTD反式激活5. 腎上腺和前列腺腫瘤內的雄激素合成6. AR剪切變異持續的AR轉錄活性CRPC腫瘤生長CRPC的分子生物學CP-138658CRPC進展的關鍵驅持續的AR轉錄活性Imamu

3、ra Y, CRPC診斷標準血清睪酮達到去勢水平PSA進展：間隔1周連續3次PSA上升且較最低值升高超過50%，且PSA升高絕對值2ng/ml影像學進展：骨掃描發現2處及以上的骨轉移病灶或符合RESIST標準的軟組織病灶增大。CRPC診斷標準血清睪酮達到去勢水平M0CRPC血清睪酮水平50ng/dL情況下PSA進展通過傳統影像學檢測無遠處轉移M0 CRPC的診斷需同時滿足CRPC及無遠處轉移的定義 M0 CRPC診斷標準1. Hong JH, Kim IY. Korean J Urol 2014; 55: 153-60. 2. Scher HI, et al. J Clin Oncol 200

4、8; 26: 1148-59. 3. Mottet N, et al. EAU/ESTRO/ESUR/SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2018. Available from: /guideline/prostate-cancer. Accessed April 2018.M0 CRPCM0CRPC血清睪酮水平50ng/dL通過傳統影像學檢測M M0 CRPC患者來源M0-CRPC的中國患者主要來源： 局限性前列腺癌患者，根治性治療（RP/RT）后BCR，接受持續內分泌治療（ADT）后PSA再次進展局限性前列腺癌患者，根治性治療（RT/RP），接受持續內分

5、泌治療（ADT）后PSA進展未進行根治性治療患者，接受持續內分泌治療（ADT）后PSA進展局限/局限晚期前列腺癌生化復發治愈性治療持續內分泌治療（ADT）持續內分泌治療（ADT）持續內分泌治療（ADT）M0-CRPC M0 CRPC患 M0 CRPC診斷爭議診斷標準存在爭議2015年APCCC會議70%專家認為CT+骨掃描陰性即可診斷 M0 CRPC M0 CRPC診斷爭議診斷標腫瘤分期指導意見腫瘤分期指導意見 M0 CRPC治療積極治療？延遲治療？2016版NCCN指南推薦 M0 CRPC 患者在維持去勢狀態基礎上參加臨床試驗 M0 CRPC治療積極治療 M0 CRPC治療目標 治療目標 延

6、緩發生遠處轉移 延長無轉移生存期 延遲癥狀進展 推遲化療發生 提高生活質量 有效控制PSAPSA TESTM0 CRPC M0 CRPC1. Scher HI, et al. PLoS ONE 2015; 10 (10): e0139440.2. Smith MR, et al. J Clin Oncol 2005; 23: 2918-25.M0 CRPC前列腺癌進展的獨立、特殊階段在各疾病階段間發生進展及全因死亡風險位居第二，僅次于mCRPC1,2初診mHSPC74%各臨床階段每年發生進展的患者15%11%14%各臨床階段全因死亡風險15%6%16%56%新診斷的PC局部治療后 生化復發/P

7、SA升高M0 CRPCmCRPC34%16% 前列腺癌全因死亡風險M0 CRPC1. Scher HI, et al. PLoS ONE 2 M0 CRPC風險評價PSA20ng/mLPSA-DT10月患者基因學標志為基礎的評價體系 M0 CRPC風險評價PS 基因組學評價體系 基因組學評價體 Decipher風險分級的預后Decipher風險高、中、低危分組遠處轉移、前列腺癌相關死亡及總生存差異顯著遠處轉移前列腺癌相關死亡總生存Presented By Felix Feng, 2020 ASCO-GU Decipher風險分級的PSADT10個月的NM-CRPC患者約1.5年出現骨轉移1.

8、Smith MR, et al. Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. New Engl J Med. 2018; 378: 1408-18. 2. Hussain M, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. New Engl J Med. 2018; 378: 2465-74. 3. Fizazi K, et al. Darolutamide in Nonme

9、tastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. New Engl J Med. 2019; 380 (13): 1235-1246.4. 王偉. PSADT在前列腺癌患者隨訪中的價值. 現代泌尿外科雜志. 2008; 13 (2): 154-156.16.2個月SPARTAN研究114.7個月PROSPER研究218.4個月ARAMIS研究3SPARTAN研究，一項隨機雙盲安慰劑對照、III期研究，納入1207名PSADT10個月的NM-CRPC患者，2:1隨機接受阿帕他胺（240mg/天）或安慰劑治療。同時所有患者接受ADT治療。主要終點是無轉

10、移生存期。PROSPER研究，一項隨機雙盲安慰劑對照、III期研究，納入1401名PSADT10個月的NM-CRPC患者，2:1隨機接受恩扎盧胺（160mg/天）或安慰劑治療。同時所有患者接受ADT治療。主要終點是無轉移生存期。ARAMIS研究，一項隨機雙盲安慰劑對照、III期研究，納入1509名PSADT10個月的NM-CRPC患者，2:1隨機接受達魯他胺（160mg/天）或安慰劑治療。同時所有患者接受ADT治療。主要終點是無轉移生存期。三項RCT研究中安慰劑組PSADT10個月的M0-CRPC患者中位無轉移生存期PSADT：PSA水平倍增所需的時間，是M0 CRPC患者發生轉移的風險預測因

11、子PSADT10個月的M0-CRPC患者發生骨轉移的時間約1.5年PSADT =（T2-T1）log2 /（logPSA1-logPSA2）4PSADT10個月的NM-CRPC患者約1.5年出現骨轉移 二次穿刺活檢意義在CRPC過程中往往伴隨前列腺癌成分改變CRPC中20%30%經免疫組化檢查證實為神經內分泌前列腺癌NEPC低水平PSA高分期腫瘤、進展迅速、ADT效果差是主要特征以鉑類為主的化療或放療 二次穿刺活檢意義在C M0 CRPC治療策略二線內分泌治療化療新型內分泌治療更換或撤退抗雄藥物局部治療聯用5還原酶抑制劑? M0 CRPC治療策略二線內 二線內分泌治療非甾體類抗雄藥物更換雌激素

12、酮康唑類固醇PSA下降50%反應率13.562% 二線內分泌治療非甾 更換或撤退抗雄藥物對于OS并沒有幫助研究表明抗雄藥物撤退可使15%30%患者PSA下降50%以上僅是延緩進入化療時間 更換或撤退抗雄藥物對于OS并沒研究者藥物患者（n） PSA緩解*（%）持續時間（月）Kelly1氫化可的松30204Storile l2地塞米松3861未報道Tannock3潑尼松81224Dawson4氫化可的松 + 抗雄撤退34291.8Sartor5氨魯米特 + 抗雄撤退 + 氫化可的松29484Small6酮康唑 + 氫化可的松50633.5Small7酮康唑 + 氫化可的松 + 抗雄撤退20558.

13、5Dawson8醋酸甲地孕酮14912未報道Osborn9醋酸甲地孕酮1414未報道Scher10高劑量比卡魯胺51144Joyce11高劑量比卡魯胺3123未報道1. Kelly WK,et al. J Clin Oncol. 1995 Sep;13(9):2208-13. 2. Storlie J A, et al. Cancer. 1995 Jul 1;76(1):96-100. 3. Tannock IF, et al. J Clin Oncol. 1996 Jun;14(6):1756-64. 4. Dawson NA,et al. Cancer. 1995 Aug 1;76(3):

14、453-62. 5. Sartor O,et al. Can J Urol. 2009 Oct;16(5):4806-12. 6. Small EJ,et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1025-33. 7. Small EJ,et al. Cancer. 1997 Nov 1;80(9):1755-9. 8. Dawson NA,et al. J Urol. 1995 Jun;153(6):1946-7.9. Osborn JL,et al. Am J Clin Oncol. 1997 Jun;20(3):308-10. 10. Scher HI,e

15、t al. J Clin Oncol. 1997 Aug;15(8):2928-38. 11. Joyce R,et al. J Urol. 1998 Jan;159(1):149-53.研究者藥物患者（n） PSA緩解*（%）持續時間（月）Kel 化療和新型內分泌治療目前化療（多西他賽）和新型內分泌治療（阿比特龍、恩雜魯胺）都是治療M1 CRPC對M0 CRPC是否能帶來獲益，能在進行相關的臨床研究 化療和新型內分泌治療目前化療（多西他M0CRPC管理和治療策略課件M0CRPC管理和治療策略課件M0CRPC管理和治療策略課件M0CRPC管理和治療策略課件M0CRPC管理和治療策略課件SPAR

16、TAN研究：阿帕他胺+ADT治療NM-CRPC療效匯總1. Smith MR, et al. ApalutamideTreatmentandMetastasis-freeSurvivalinProstate Cancer. N Engl J Med. 2018; 378 (15): 1408-1418. 2. Eric J Small, et al. Journal of Clinical Oncology 37, no. 7_suppl (March 1 2019) 144-144.SPARTAN研究，一項隨機雙盲安慰劑對照、III期研究，納入1207名PSADT10個月的NM-CRPC患者

17、，2:1隨機接受阿帕他胺（240mg/天）或安慰劑治療。同時所有患者接受ADT治療。主要終點是無轉移生存期。中位隨訪時間20.3個月。MFS：從隨機化到BICR證實的放射學可檢測的遠處轉移（骨或軟組織）或死亡的第一證據的時間，以先到者為準。中位 40.5個月中位 16.2個月HR=0.28（95%CI 0.23-0.35）p0.001中位 3.7個月HR=0.06（95%CI 0.05-0.08）延長24.3個月（超過2年）中位 未達到截止SPARTAN研究發表72%遠處轉移或死亡風險降低94%PSA進展風險降低SPARTAN研究：阿帕他胺+ADT治療NM-CRPC療效匯EAU指南M0 CRP

18、C的治療2017 EAU除非參加臨床研究，否則不對M0 CRPC患者給予治療（A）2019 EAU向有高危轉移風險（PSADT10個月）的M0 CRPC患者提供阿帕他胺或恩扎盧胺治療（強推薦）AUA指南M0 CRPC的治療2017 AUA臨床醫生應當（Should）向M0 CRPC患者給予持續ADT治療2018 AUA臨床醫生應當向有高危轉移風險的M0 CRPC患者提供阿帕他胺或恩扎盧胺治療（標準，A類）NCCN指南M0 CRPC的治療2017 NCCN臨床研究（推薦）尤其當PSADT10個月時給予觀察PSADT10個月時給予二線內分泌：抗雄（比卡魯胺/氟他胺/尼魯米特）; 抗雄撤退；酮康唑+

19、皮質醇；皮質類固醇；DES或其他雌激素2019 NCCN當患者PSADT10個月：觀察或其他二線內分泌治療當患者PSADT10個月：阿帕他胺（1類證據）、恩扎盧胺（1類證據）或其他二線內分泌治療SPARTAN研究公布之后，權威指南更新了NM-CRPC的治療推薦1. EAU-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2017; 2. EAU Guidelines: Prostate Cancer 2019; 3. AUA prostate cancer Guidelines 2017; 4. Lowrance WT, et al. J Urol

20、2018; 200 (6): 1264-1272; 5. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate cancer 2017 v2; 6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: prostate cancer 2019 v4.EAU指南M0 CRPC的治療2017 EAU除非參加臨床研2011-2014年國內外指南對于M0 CRPC的描述 2013 EAU 3 /2014 CUA 4：無清晰定義及診斷標準無標準治療推薦：CUA：不推薦使用化療及免疫治療方法，可觀察或選擇二

21、線內分泌治療首次提及M0 CRPC患者2：在一項抗骨轉移藥物治療激素抵抗的研究中，首次提出非轉移激素抵抗的疾病階段2015-2018年20182019年20世紀90年代19992002年國際指南更新M0 CRPC規范治療建議：M0-CRPC患者推薦阿帕他胺治療3,5-6“使用內分泌治療后生化失敗的階段”M0 CRPC并未成為一個獨特的疾病狀態1阿帕他胺為首個批準用于M0 CRPC治療藥物7國際指南明確M0 CRPC診斷定義：2015 AUA 5/2015 EAU 3 中明確了M0 CRPC定義及診斷標準仍無標準治療推薦1. Sharifi N, Dahut WL, Steinberg SM,

22、et al. BJU Int 2005; 96: 985989.2. Smith, M. R., et al. J. Clin. Oncol 2005;23, 29182925.3. EAU /guideline/prostate-cancer.4. 2014年前列腺癌診斷治療指南（中國）.5. AUA: /guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-guideline. 6. NCCN Guidelines Version 2. 2019 Prostate Cancer: /professionals/physician_gls/pdf/p

23、rostate.pdf7. El-Amm J, et al. Clin Med Insights Oncol 2019 Mar 7; 13: 1179554919833927.2011-2014年國內外指南對于M0 CRPC的描述 首次TITAN研究中mHSPC患者進行首次后續治療（內分泌 vs 紫杉類化療）至二次進展時間（PFS2）TITAN研究中mHSPC患者進行首次后續治療（內分泌 vs 研究設計與研究結果回顧本次分析PFS2Presented By Neeraj Agarwal, 2020 ASCO GU 研究設計與研究結果回顧本次分析P 阿帕他胺組PFS2顯著高于對照組首次后續治療無

24、論是內分泌治療還是紫杉類化療，阿帕化胺組PFS2均顯著高于對照組中，其中：紫杉組：HR=0.634，p=0.0062新型內分泌組：HR=0.684，p=0.0326Presented By Neeraj Agarwal, 2020 ASCO GU 阿帕他胺組PFS2顯著高于對照組首次后OS是臨床常用的研究終點，然而存在觀察時間長、資源投入多、臨床研究樣本量大， 以及忽視后續治療對疾病轉歸的影響等缺點；每種抗癌治療方案對后續治療都有其影響的范圍，PFS2（自隨機分組至首次接受后續治療，且再次進展/死亡的時間）可以更加清楚地展示該方案的療效、及對后續治療的影響。近年來越來越多的腫瘤相關臨床研究開始

25、考慮使用PFS2作為研究終點。1線治療2線治療3線治療4線治療抗腫瘤治療方案與每個治療方案的影響范圍1線治療的影響范圍2線治療的影響范圍3線治療的影響范圍4線治療的影響范圍時間軸 PFS2意義OS是臨床常用的研究終點，然而存在觀察時間長、資源投入多、臨Erleada(apalutamide)于2018年2月14日被美國FDA批準用于M0 CRPCErleada(apalutamide)于2018年2月14 局部治療放療減瘤性前列腺切除術 局部治療放療2項大型回顧性研究，SEER數據庫ADT vs ADT + RP/RT結論：局部治療或許能帶來生存獲益，但需要前瞻性研究驗證N=6383ADT v

26、s ADT + 放療N=15501ADT vs ADT + 放療/手術3年生存率（69%vs 54%，P0.001）Rusthoven CG, et al. J Clin Oncol 2016; 34:2835Lppenberg B, et al. Eur Urol 20162項大型回顧性研究，SEER數據庫N=6383N=15501 AUA 2018版M0 CRPC治療指南對于非轉移性CRPC但是有轉移高風險的患者標準治療方案：Apalutamide（證據級別A）或恩雜魯胺（證據級別B），并采用持續雄激素剝奪治療對于不愿意或不能接受標準治療的，推薦在持續雄激素剝奪治療過程中觀察（證據級別C）對于不愿意觀察的，可選擇第