1、 四環素類及氯霉素類抗生素 主講：張少卓 第四十章第一節、四環素類（tetracyclines）一、結構： 母核: 兩性: 第一節、四環素類抗生素二、分類： 活性:天然四環素類：四環素（tetracycline）土霉素（terramycin）地美環素金霉素（外用） 半合成四環素類：美他環素（甲烯土霉素）多西環素(doxycycline，脫氧土霉素、強力霉素）米諾環素（ minocycline，二甲胺四環素） 三、四環素（tetracycline）特點： 1.抗菌譜廣 2.對G+菌作用不如青霉素類和頭孢菌素類 3.對G-菌作用不如氨基糖苷類和氯霉素類 4.對結核、傷寒、銅綠假單胞菌、真菌、病毒無

2、效三、四環素體內過程： 口服吸收 受乳制品及金屬陽離子的影響。 鈣 濃集于 骨骼、牙齒、肝臟及生長迅速的組織，腦脊液中濃度低。 主要原形腎臟排泄，也可膽汁排泄(10)，有肝腸循環。三、四環素抗菌譜：廣譜，快速抑菌藥 1.對G+和G-球菌、桿菌，厭氧菌等均有效。 對G+菌作用不如青霉素類和頭孢菌素類 對G-菌作用不如氨基糖苷類和氯霉素類 2.對立克次體，衣原體，支原體、螺旋體，放線菌，原蟲等均有效。 3.間接抑制阿米巴原蟲 三、四環素抗菌機制：影響細菌蛋白質合成 與30S亞基結合，阻止始動復合物的形成，抑制aa-tRNA在該位連結，使肽鏈延伸受阻； 改變細菌胞漿膜通透性 導致胞內核苷酸及其他重要

3、成分外漏，從而抑制細菌DNA復制。(二)肽鏈延長移位酶四環素類氯霉素類、林可大環內酯類(-) 三、四環素耐藥性：漸進性耐藥，耐藥菌株日漸增多。天然四環素類之間有完全交叉耐藥性，但對天然四環素耐藥的細菌對半合成四環素可能仍敏感。 三、四環素耐藥機制:藥物促進細菌核糖體保護蛋白基因表達增強；藥物使大腸埃希菌染色體突變，導致細胞壁外膜孔蛋白減少，阻礙四環素進入菌體；經主動流出系統外排引起的耐藥，細菌產生四環素類藥物泵出基因，使菌體內藥物濃度降低；細菌產生滅活酶，使藥物失活。三、四環素 臨床應用立克次體感染、支原體肺炎、衣原體肺炎、鸚鵡熱等有特效，首選藥；G+和G-菌引起感染，耐藥菌多，僅對兔熱病、布

4、魯菌病、霍亂等首選，余為次選藥；腸內阿米巴病；放線菌病，氣性壞疽，回歸熱，鉤端螺旋體病等。 臨床應用1、首選：首選四環素藥物時，首選多西環素； 立克次體感染（恙蟲病、斑疹傷寒、Q熱） 支原體感染（肺炎、泌尿生殖系統感染） 四環素或大環內酯類 衣原體感染（鸚鵡熱、沙眼）、螺旋體感染 （回歸熱）四環素或青霉素類 三、四環素臨床應用2、G+和G-菌引起感染，耐藥菌多，僅對兔熱病、布魯菌病、霍亂（氨芐西林、紅霉素、環丙）等首選，余為次選， -內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類 ； 3、鼠疫：次選：+鏈、慶大（ SD+ 鏈霉素)；4、腸內阿米巴病；5、放線菌病，氣性壞疽等。三、四環素不良反應胃腸道反應 最

5、常見，直接刺激引起，大量水送服二重感染（superinfection）原 因：菌群交替，敏感菌抑制，耐藥菌繁殖，引起新的感 染，嚴重。致病菌：真菌、金葡菌、銅綠假單孢菌、大腸桿菌、 變形桿菌、厭氧菌、難辨梭菌等。發生部位：消化道、呼吸道、泌尿道等。處理：立即停用原用的抗菌藥，換用有效的抗生素。三、四環素不良反應二重感染（superinfection）常見的二重感染有： 真菌感染，致病菌以白色念珠菌最多見。表現為口腔鵝口瘡、腸炎，可用抗真菌藥治療。 葡萄球菌、難辨梭菌引起的假膜性腸炎，必須停藥并口服萬古霉素或甲硝唑。三、四環素不良反應影響骨、牙生長 與新形成的骨骼、牙齒中的鈣結合，孕婦、哺乳期、

6、 8歲以下兒童服用影響骨骼、牙齒的生長發育，禁用。其他 過敏反應、肝腎功能損害四環素對牙的影響四、多西環素（doxycycline）（脫氧土霉素、強力霉素）抗菌譜與四環素相似，但抗菌作用強；口服吸收快而完全，少受食物影響，t1/2長 ；對腸道菌群影響小，二重感染少見 ；膽汁排泄，對腎功能影響小，腎功能不全者仍可使用；適應癥同四環素且首選，是治療腎功能不全患者腎外敏感細菌感染最為安全的一種四環素，膽道感染，呼吸道、泌尿道感染、斑疹傷寒、恙蟲病、支原體肺炎、霍亂、酒糟鼻，痤瘡 。預防惡性瘧疾、鉤體病。五、米諾環素（minocycline，二甲胺四環素）抗菌作用是四環素類抗生素中最強的； 對耐藥菌有

7、效。 脂溶性高，吸收完全，且不受食物影響。t1/2長（14小時），分布廣，膽汁和尿中濃度比血中高1020倍，排泄慢。 可引起可逆性前庭反應，與劑量有關。 第二節、氯霉素類一、 氯霉素二、甲砜霉素 一、氯霉素（chloromycetin) 體內過程： 脂溶性高，口服吸收良好； 分布廣，易透過血腦(眼)/胎盤屏障； 在肝臟與葡萄糖醛酸結合而失效； 大部分從腎排出。一、氯霉素 抗菌譜：廣譜抑菌劑對G+桿菌、球菌均有效；但對G+菌的作用不及青霉素和四環素。對G-菌（需氧、厭氧）有效，作用 G+ ：對腦膜炎奈瑟菌、流感桿菌、肺炎鏈球菌殺菌作用；對傷寒桿菌、百日咳桿菌的作用強；對立克次氏體，沙眼衣原體，螺

8、旋體有效。一、氯霉素抗菌機制：抑制細菌蛋白質合成 與核蛋白體50S亞基A位可逆性結合，抑制肽?；D移酶，使肽鏈延伸受阻，抑制蛋白質合成。 作用機制與大環內酯類、林可霉素類相同，所以不能聯合應用。(二)肽鏈延長移位酶四環素類氯霉素類、林可大環內酯類(-) 一、氯霉素 臨床應用：不首選，利弊時 1.腦膜炎、腦膿腫（合用青霉素） 2.傷寒、副傷寒：不作首選，多選用第三代頭孢和氟喹諾酮類 3.細菌性眼部感染 4.立克次體感染、回歸熱、鼠疫等一、氯霉素 不良反應：造血系統毒性：抑制骨髓造血功能可逆的造血功能紊亂：可逆的血細胞減少不可逆的再生障礙性貧血灰嬰綜合征（grey baby syndrome）：肝腎功能發育不全其他：過敏反應；二重感染；胃腸道反應經主動流出系統外排引起的耐藥一、氯霉素 禁忌癥：早產兒或新生兒2周內孕婦或哺乳期婦女肝腎功能不良 二、甲砜霉素氯霉素的衍生物。臨床應用： 1.傷寒、副傷寒等 2.膽道感染，呼吸道、泌尿道感染下面各類藥的不良反應青霉素過敏性休克大環內酯類胃腸道反應氨基糖苷類耳毒性和腎毒性四環素類二重感染、骨骼和牙齒沉積氯霉素類骨