1、高血壓與動脈粥樣硬化 山東大學齊魯醫院教育部和衛生部心血管重構和功能研究實驗室張 運高血壓與動脈粥樣硬化張運1高血壓與動脈粥樣硬化 山東大學齊魯醫院高血壓與動心血管疾病：全球性流行病進入本世紀以來，心血管疾病已成為我國的第一位殺手2007年我國271.6萬人死于心血管疾病，占疾病死亡總人數的34%，平均每11.6秒死亡1人，這一死亡速度是美國人的3倍（每34秒死亡1人），相當于每10天發生一次汶川大地震！我國2002年衛生總費用為5684億元，2007年上升到10966億元，5年內翻了一番高血壓與動脈粥樣硬化張運2心血管疾病：全球性流行病進入本世紀以來，心血管疾病已成為我國武陽豐等，中華流行病

2、學雜志 2004年10月第25卷第10期北京石景山區1198名農村居民（43-73歲）：橫斷面調查和頸動脈超聲理想血壓1期高血壓2期高血壓3期高血壓OR值11.72.32.111.61.73.9不同血壓類型人群檢出斑塊的危險性比較高血壓患者動脈粥樣硬化發生率更高高血壓與動脈粥樣硬化張運3武陽豐等，中華流行病學雜志 2004年10月第25卷第10期Prevention and Control (2005) 1:315PBDAY研究 (Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study) 全球15個國家的18個臨床中心 12

3、77名因外傷死亡的人群（年齡15-34歲）P0.001P0.001P0.0010102030405060胸主動脈腹主動脈右冠狀動脈高血壓血壓正常發生動脈粥樣硬化的百分比394954即使年輕高血壓患者，AS發生率已高達約50%高血壓與動脈粥樣硬化張運4Prevention and Control (2005) Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細胞LDL-C黏附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的LDL-C斑塊破裂CRP動脈粥樣硬化的病理機制 內皮功能受損是啟動因子 LDL-C是

4、罪魁禍首 炎癥反應貫穿全程高血壓(+)高血壓患者的冠心病風險高血壓與動脈粥樣硬化張運5Libby P. Circulation. 2001;104高血壓與血管壁細胞力學的關系力學改變 剪切力 環周張力 靜水壓 靜水壓 血液對單位面積血管壁的側壓力（血壓） VEC形態變長及不規則 抑制NO、PGI2的生成 ET分泌功能增加 ACE活性增加 促進細胞增殖，過高促進凋亡（180mmHg） tPA mRNA表達下降 高血壓與動脈粥樣硬化張運6高血壓與血管壁細胞力學的關系力學改變 剪切力 單核細胞LDL穿透性巨噬細胞內皮依賴的血管舒張性內皮通透性oxLDL脂蛋白與血管壁的接觸時間高血壓加劇動脈粥樣硬化發

5、生高血壓與動脈粥樣硬化張運7單核細胞LDL穿透性巨噬細胞內皮依賴的血管舒張性內皮通透急性心肌梗死的冠脈狹窄程度70 直徑狹窄百分比（ % ）Data from 4 studies. Smith. Circulation. 1996;93:2205-2211.患者百分比 %急性心梗前的冠脈狹窄程度 (n=195)高血壓與動脈粥樣硬化張運8急性心肌梗死的冠脈狹窄程度70 直徑狹窄百Pathogenesis of ACSTCFAPlaque ruptureThin fibrous capPlaque erosion高血壓與動脈粥樣硬化張運9Pathogenesis of ACSTCFAPlaque

6、Thin-Cap FibroAtheromaTCFAThin fibrous capFibroatheromaTCFA高血壓與動脈粥樣硬化張運10Thin-Cap FibroAtheromaTCFAThinDeterminants of Plaque RuptureMorphology of TCFAActive inflammationHemodynamic triggers高血壓與動脈粥樣硬化張運11Determinants of Plaque Rupture易損斑塊動物模型的建立和發展 模型 190只雄性新西蘭兔隨機分為A組（球囊損傷腹主動脈內皮+ 1%CH飼料喂養）80只和 B組（1%

7、CH喂養）10只球囊損傷腹主動脈內皮8周后，將A組分為p53（A1組）和LacZ（A2組）轉染組各40只在A1和A2組，經導管分別向腹主動脈斑塊部位各注入10l Ad5-p53重組載體和10lAd5-LacZ載體對A1、A2和B組給予蝰蛇毒和組胺進行藥物觸發Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844高血壓與動脈粥樣硬化張運12易損斑塊動物模型的建立和發展 模型 1Chen WQ, et 基因轉染部位斑塊破裂率P0.01Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Ph

8、ysiol, 2007, 293:2836-2844高血壓與動脈粥樣硬化張運13 基因轉染部位斑塊破裂率P0.01Chen 斑塊破裂和血栓形成高血壓與動脈粥樣硬化張運14斑塊破裂和血栓形成高血壓與動脈粥樣硬化張運14易損斑塊動物模型的建立和發展模型 240只新西蘭兔隨機分為A 組17只、B組16只和C組7只球囊損傷主動脈后，給予 1% CH飼料喂養10周，后以正常飼料喂養6周在血管內超聲引導下，將 50l包含 p53 或 lac Z腺病毒懸浮液由腹主動脈外膜分別注入A和B組的最大斑塊中兩周后，A、B兩組應用蝰蛇毒和組胺進行藥物觸發Zhang L, et al. J Cell Mol Med,

9、in press高血壓與動脈粥樣硬化張運15易損斑塊動物模型的建立和發展模型 2Zhang L, et 血管內超聲引導的斑塊內注射高血壓與動脈粥樣硬化張運16血管內超聲引導的斑塊內注射高血壓與動脈粥樣硬化張運16易損斑塊動物模型的改進斑塊內基因注射技術創傷較小轉染病毒劑量易于控制轉染效率和靶向性提高適于進行藥物干預的慢性動物實驗有助于闡明p53基因致斑塊易損的機制高血壓與動脈粥樣硬化張運17易損斑塊動物模型的改進斑塊內基因注射技術高血壓與動脈粥樣硬化 基因轉染部位斑塊破裂的發生率P0.05Zhang L, et al. J Cell Mol Med, in press高血壓與動脈粥樣硬化張運1

10、8 基因轉染部位斑塊破裂的發生率P0.05Zhang L基因轉染部位的斑塊破裂高血壓與動脈粥樣硬化張運19基因轉染部位的斑塊破裂高血壓與動脈粥樣硬化張運19易損斑塊動物模型的建立和發展模型 356只新西蘭兔高脂喂養1周后，球囊損傷腹主動脈。繼續高脂喂養9周后，改普通飲食8周應用血管內超聲，選擇3個厚度相似的斑塊，第一個注入CH或RBC，第二個注入生理鹽水，第三個作為空白對照將兔子隨機分為4個組，每組選一個斑塊在IVUS引導下分別注入CH50L、CH100l、自體紅細胞50L和自體紅細胞100LLin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280

11、高血壓與動脈粥樣硬化張運20易損斑塊動物模型的建立和發展模型 3Lin HL, et a斑塊內出血的造模過程Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280高血壓與動脈粥樣硬化張運21斑塊內出血的造模過程Lin HL, et al. J Mol斑塊破裂的發生率與空白斑塊比較 * P0.05*Lin HL, et al. J Mol Cell Cardiol, 2007, 43:272-280高血壓與動脈粥樣硬化張運22斑塊破裂的發生率與空白斑塊比較 * P0.05*Lin H易損斑塊動物模型的建立和發展模型 4108只雄性Apo E小鼠，隨

12、機分為應激組、LPS組、應激/LPS組和對照組所有小鼠給予高脂飲食和頸動脈套管手術4周后，LPS組和應激/LPS組腹腔內注射LPS共8周（每周兩次，每次 1 mg/kg）手術8周后，應激和應激/LPS組給予足底電擊和噪音刺激4周（每天1小時）Atherosclerosis, 2007, 197:67-71;Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009高血壓與動脈粥樣硬化張運23易損斑塊動物模型的建立和發展模型 4AtheroscleroVulnerable Plaques in ApoE-/- Mice高血壓與動脈粥樣硬化張運24Vulnerable Plaque

13、s in ApoE-/- Plaque Rupture in ApoE-/- Mice高血壓與動脈粥樣硬化張運25 Plaque Rupture in ApoE-/- Mic小鼠斑塊自發性破裂的發生率*與對照組比較*P0.05Ni M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71高血壓與動脈粥樣硬化張運26小鼠斑塊自發性破裂的發生率*與對照組比較*P0.05Ni應邀為英國Heart 撰寫綜述高血壓與動脈粥樣硬化張運27應邀為英國Heart 撰寫綜述高血壓與動脈粥樣硬化張運2易損斑塊分子機制的研究eNOS基因調控新機制的研究發現eNOS基因的內含子4可編碼27

14、NT的miRNA，該miRNA 存在于內皮細胞的細胞核內，起到調控eNOS基因表達的作用證實27NT的miRNA是通過eNOS基因的pre-mRNA剪切而產生，并定位了相關的剪切位點發現27NT的miRNA誘導eNOS基因甲基化，并通過調節eNOS基因啟動子核小體的改變來調控eNOSPNAS,2005; J Biol Chem, 2008; Mol Biol Cell, 2008高血壓與動脈粥樣硬化張運28易損斑塊分子機制的研究eNOS基因調控新機制的研究PNAS,易損斑塊分子機制的研究發現人主動脈平滑肌細胞P4H(I)啟動子的TNF-反應元件，證實NonO蛋白結合在此部位應用特異性的SiRN

15、A沉默NonO蛋白，TNF-介導的抑制P4H(1)的作用減弱了70%，這一作用可能通過ASK1-JNK通路所介導在國際上首次揭示了炎癥抑制細胞外基質合成的新的細胞信號轉導通路Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767高血壓與動脈粥樣硬化張運29易損斑塊分子機制的研究發現人主動脈平滑肌細胞P4H(I)啟易損斑塊分子機制的研究Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007,27:1760-1767高血壓與動脈粥樣硬化張運30易損斑塊分子機制的研究Zhang

16、C, et al. Art 炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機制ATVB“在本期的ATVB，張澄等人研究了TNF-對于P4H表達的抑制作用，發現了一個JNK通路抑制細胞外基質合成的新機制。通過抑制血管壁ASK1-JNK-NonO通路激活尤其是通過NonO蛋白的抑制，有可能增加斑塊的穩定性和減少致命性心血管事件的發生率。這種方法是否可特異地改善心血管患者的預后且無不利的副作用，目前尚不明了，但張澄等人的研究提供了一個值得嘗試的新靶標” 高血壓與動脈粥樣硬化張運31 炎癥抑制斑塊膠原合成的分子機制ATVB“在本期的ATVB血管重構分子機制的研究血管正性重構是斑塊破裂的危險因素，血管外膜成纖維細胞在血管重

17、構中起核心作用在國際上首次報道Smad, MAPK 和整聯蛋白信號通路的交互作用是血管外膜成纖維細胞發揮生物活性的主要機制轉換生長因子TGF-1可增強血管外膜成纖維細胞的生物學功能，而特異性生長抑制同源基因（Gax）可通過抑制上述信號轉到通路的交互作用而抑制血管外膜成纖維細胞的功能Liu P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008,28(4):725-731高血壓與動脈粥樣硬化張運32血管重構分子機制的研究血管正性重構是斑塊破裂的危險因素，血管高血壓與動脈粥樣硬化張運33高血壓與動脈粥樣硬化張運33高血壓與動脈粥樣硬化張運34高血壓與動脈粥樣硬化

18、張運34不同剪切力對MMP-9 mRNA表達的影響Sun HW, et al. BBRC, 2007, 353:152-158高血壓與動脈粥樣硬化張運35不同剪切力對MMP-9 mRNA表達的影響Sun HW, e頸動脈斑塊與缺血性腦卒中高血壓與動脈粥樣硬化張運36頸動脈斑塊與缺血性腦卒中高血壓與動脈粥樣硬化張運36頸動脈斑塊與缺血性腦卒中高血壓與動脈粥樣硬化張運37頸動脈斑塊與缺血性腦卒中高血壓與動脈粥樣硬化張運37頸動脈斑塊與缺血性腦卒中 Ding SF, et al. Am J Med Sci. 2008,336(1):27-31高血壓與動脈粥樣硬化張運38頸動脈斑塊與缺血性腦卒中 Di

19、ng“動脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細胞、T淋巴細胞、激活的內皮細胞和增生型平滑肌細胞可產生和分泌某些分子，可用于頸斑塊不穩定和破裂的生物標記物，如CRP、MMP、TIMP、sCD40L、ox-LDL、Lp-PLA2、 sPLA2、 MPO、MCP-1等” 69，70基于頸動脈斑塊形態的介入治療推薦意見：1.在介入治療之前，所有患者均應進行頸動脈斑塊形態學的評價B；2. 應采用可靠的影像學技術或生物標記物檢出介入治療前后具有栓塞危險的斑塊C高血壓與動脈粥樣硬化張運39“動脈粥樣硬化斑塊中的巨嗜細胞、T淋巴細胞、激活的內皮細胞和頸動脈斑塊三維應變與腦卒中易損斑塊檢測方法的研究通過斑塊三維超聲影像學的研

20、究，發現頸動脈斑塊在心動周期中的體積壓縮比可獨立預測缺血性腦卒中，預測價值大于傳統的臨床危險因素和斑塊影像學的其他指標這一研究為研究頸動脈斑塊的彈性力學和檢出缺血性腦卒中高危患者提供了無創性的新方法 高血壓與動脈粥樣硬化張運40頸動脈斑塊三維應變與腦卒中易損斑塊檢測方法的研究高血壓與動脈頸動脈斑塊三維應變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積 Zhang PF, et al. J Hypertens, 2009;27:348-356高血壓與動脈粥樣硬化張運41頸動脈斑塊三維應變斑塊三維顯像斑塊收縮和舒張期體積 頸動脈斑塊三維應變與腦卒中Zhang PF, et al. J Hypertens, 20

21、09;27:348-356 高血壓與動脈粥樣硬化張運42頸動脈斑塊三維應變與腦卒中Zhang PF, et al. 頸動脈斑塊三維應變與腦卒中該研究打開了一個使我們不僅只觀察動脈粥樣硬化斑塊大小和形態，而且可觀察斑塊力學的新窗口，這一令人感興趣的新技術具有發展前途，值得深入研究 高血壓與動脈粥樣硬化張運43頸動脈斑塊三維應變與腦卒中該研究打開了一個使我們不僅只觀察動易損斑塊數學模型的建立Su HJ, et al. Sci China Series G. 2004, 47(7):452-462Su HJ, et al. Sci China Series G. 2008, 51(7):867-87

22、2基 本 方 程高血壓與動脈粥樣硬化張運44易損斑塊數學模型的建立Su HJ, et al. Sci CIVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應變漸變斑塊肩部應變劇變高血壓與動脈粥樣硬化張運45IVUS徑向彈性圖的研究斑塊肩部應變漸變斑塊肩部應變劇變高血動脈彈性圖的研究判斷纖維脂質斑塊的特異性和敏感性與斑塊內巨噬細胞含量的相關性高血壓與動脈粥樣硬化張運46動脈彈性圖的研究判斷纖維脂質斑塊的特異性和敏感性與斑塊內巨噬三維血管內超聲彈性圖技術的建立高血壓與動脈粥樣硬化張運47三維血管內超聲彈性圖技術的建立高血壓與動脈粥樣硬化張運47 Plaque Rupture Predictors in Rabbit

23、s (Logistic Regression) Predictors OR PEI 7.056 0.003PA（mm2） 1.942 0.032hsCRP(ng/mL) 1.025 0.006AIIc%（dB） 0.856 0.002Chen WQ, et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007, 293:2836-2844高血壓與動脈粥樣硬化張運48 Plaque Rupture Predictors Multivariate Logistic Regression Analysis Factors SE p OR 95%CI for OR IMT

24、 (mm) 0.017 0.007 0.01 1.017 1.004 1.030 Vmax (m/s) 0.005 0.002 0.008 1.005 1.001 1.009 Plaque Rupture Predictors in MiceNi M, et al. Atherosclerosis, 2007, 197:67-71高血壓與動脈粥樣硬化張運49 Multivariate Logistic RegressPredictors ORP 95%CI IMT (mm) 9.500 0.0291.25671.861 hs-CRP(mg/L) 2.9160.0391.0578.045 RI0

25、.0100.0120.0000.364 Plaque Rupture Predictors in Patients (Logistic Regression) Chen WQ, et al. Am J Cardiol, 2007,100:1341-1346高血壓與動脈粥樣硬化張運50Predictors ORP 95%CI 冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究在91例因胸痛進行冠脈造影的患者進行了體循環和冠狀循環炎癥和凝血因子濃度梯度的測定應用冠脈血栓抽吸導管，在冠脈近端和遠端獲取血液標本，在國內首次建立了測量斑塊上下游之間MPO、hsCRP、MPO、sE-選擇素、IL-18、IL-10、sCD4

26、0L、TF、TFPI等因子濃度梯度的方法學易損斑塊破裂預測的研究Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2007,30:86-91高血壓與動脈粥樣硬化張運51冠脈炎癥和凝血因子濃度梯度的研究易損斑塊破裂預測的研究Wan體循環和冠狀循環TF濃度梯度比較P0.05 P0.05 Wang Y, et al. Clin Cardiol, 2007,30:86-91高血壓與動脈粥樣硬化張運52體循環和冠狀循環TF濃度梯度比較P0.05 P0.05 易損斑塊治療方法的研究 在兔易損斑塊的動物模型中，對比了單核細胞趨化蛋白MCP-1基因缺失體pIRES-EGFP-7ND、大劑量辛伐他汀、強

27、力霉素、雷帕霉素和通心絡穩定斑塊的療效和機制pIRES-EGFP-7ND可顯著抑制單核細胞趨化聚集功能，降低斑塊內巨噬細胞的數量，增加膠原及平滑肌細胞的含量，減低易損指數，在不影響血脂水平的前提下增強斑塊的穩定性Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2008, 12（6A）2362-2371高血壓與動脈粥樣硬化張運53易損斑塊治療方法的研究 在兔易損斑塊的動物模型中，對比了單核易損指數的比較*P0.01*Zhong L, et al. J Cell Mol Med, 2008, 12（6A）2362-2371高血壓與動脈粥樣硬化張運54易損指數的比較*P0.01*Zh

28、ong L, et 易損斑塊治療方法的研究Hum Gene Ther, 2008;19: 287-299 高血壓與動脈粥樣硬化張運55易損斑塊治療方法的研究Hum Gene Ther, 高血壓與在ApoE-/-小鼠易損斑塊的動物模型中，對比了TLR4小分子干擾腺病毒和阿托伐他汀兩種方法穩定斑塊的療效和機制兩者均可降低斑塊的易損性，但基因治療效果優于藥物治療，這是由于TLR4小分子干擾腺病毒更顯著地抑制了斑塊的炎癥反應易損斑塊治療方法的研究 高血壓與動脈粥樣硬化張運56在ApoE-/-小鼠易損斑塊的動物模型中，對比了TLR4小分與安慰劑組比較*P0.05,與空載體組比較P0.05,與阿托伐他汀組

29、比較#P0.05*易損指數的比較高血壓與動脈粥樣硬化張運57與安慰劑組比較*P0.05,與空載體組比較P0.05,易損斑塊治療方法的研究 高血壓與動脈粥樣硬化張運58易損斑塊治療方法的研究 高血壓與動脈粥樣硬化張運58自行合成了血管緊張素轉換酶-2的大鼠腺病毒載體，應用于兔易損斑塊的動物模型發現這一載體可顯著抑制MCP-1和LOX-1基因和蛋白的表達，抑制早期斑塊的發展，減低晚期斑塊的破裂率，提示血管緊張素轉換酶-2可能成為今后AS治療的新靶點易損斑塊治療方法的研究 Dong B, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008, 28:1270-1276 高血壓與動脈粥樣硬化張運59自行合成了血管緊張素轉換酶-2的大鼠腺病毒載體，應用于兔易損Plaque stability scoreC ACE-2基因治療穩定易損斑塊MCP-1MCAdACE2AdEGFPAdACE2+A779 SMC act