1、轉移性骨病的生物學和治療進展轉移性骨病的生物學和治療進展惡性腫瘤骨轉移的現狀 1.惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤的常見并發癥，幾乎所有惡性腫瘤均可發生骨轉移。2.常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，因此更多的患者在發生骨轉移后仍會面臨治療的問題；4.盡管肺癌患者中位生存時間較短，由于肺癌的高發生率，但骨轉移仍是需要引起注意的問題之一。轉移性骨病的生物學和治療進展2惡性腫瘤骨轉移的現狀 1.惡性腫瘤骨轉移是晚期腫瘤的常見并發惡性腫瘤骨轉移的現狀1.在晚期乳腺癌可達70%；2.晚期前列腺癌可達85%；3.我統計的肺癌死亡病例中為26.3%。4.據統

2、計，晚期乳腺癌患者出現骨轉移后，骨骼并發癥的治療費用占住院費用的，對患者是個沉重的負擔。 轉移性骨病的生物學和治療進展3惡性腫瘤骨轉移的現狀1.在晚期乳腺癌可達70%；轉移性骨病的表 現 形 式成骨性病變溶骨性病變轉移性骨病的生物學和治療進展4表 現 形 式轉移性骨病的生物學和治療進展4骨轉移后的危害形式骨痛高血鈣癥病理性骨折脊髓神經壓迫（癱瘓）肢體活動受限（運動功能障礙）總之，影響生活質量，甚至死亡。轉移性骨病的生物學和治療進展5骨轉移后的危害形式骨痛轉移性骨病的生物學和治療進展5骨骼相關事件（）skeleton related effects 的定義是: 由于惡性腫瘤骨轉移而發生的一系列骨

3、相關事件，包括1.病理性骨折; 2.為減輕骨痛、預防病理性骨折、椎體壓迫而進行的放療; 3.椎體骨折或壓迫; 4.由于治療骨轉移而進行的骨手術; 5.高鈣血癥。轉移性骨病的生物學和治療進展6骨骼相關事件（）skeleton related e骨破壞的原因 1.破骨細胞(osteoclasts)活性增加 2.腫瘤細胞直接破壞骨組織 破骨細胞作用強于腫瘤細胞 轉移性骨病的生物學和治療進展7骨破壞的原因 轉移性骨病的生物學和治療進展7破骨細胞活性增加的證據 1）電鏡掃描發現轉移部位破骨細胞與腫瘤細胞緊密相連，并存在特征性的破骨細胞吸收間隙； 2）雙磷酸鹽、光輝霉素、硝酸稼等抑制破骨細胞的藥物不僅能治

4、療高血鈣、而且優先選擇性作用與腫瘤引起的骨重吸收，減少骨轉移發生率。 破骨細胞是骨破壞的中間環節，腫瘤細胞是通過產生局部因子刺激破骨細胞活性增加而引起骨破壞。 轉移性骨病的生物學和治療進展8破骨細胞活性增加的證據 1）電鏡掃描發現轉移部破骨細胞(osteoclasts)活性增加的原因 甲狀旁腺相關蛋白（parathyroid hormone-related peptid,PTH-rP）起重要作用；血漿中不存在，而存在于腫瘤組織周圍。證據有：（1）免疫組化發現在腫瘤的軟組織和骨轉移處PTH-rp過量表達；（2）用乳腺癌細胞系MDA-MB-231的裸鼠骨轉移模型證實骨轉移處腫瘤過多表達PTH-rP

5、。用PTH-rP抗體中和治療后，骨溶解減輕，骨腫瘤負荷減少。可能是因為骨組織對腫瘤細胞提供了合適的環境，增加了PTH-rP產生能力。有實驗證實，這種作用的增強是通過骨組織重吸收時釋放的TGF-有關。 轉移性骨病的生物學和治療進展9破骨細胞(osteoclasts)活性增加的原因 甲狀旁腺骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究 1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨細胞作用的結果。2.骨髓微環境、骨髓瘤細胞、非惡性正常細胞、破骨細胞之間相互作用、并由此產生一些骨吸收活化因子而引起骨破壞。 轉移性骨病的生物學和治療進展10骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究 1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨1NKkB、RANK、RANKL

6、基質細胞表達RANK、成骨細胞和破骨細胞表達RANKL、RANK是RANKL的受體，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤細胞也可表達RANKL。RANKL與RANK的相互作用需要細胞間相互直接接觸。TNF-由單核細胞產生，在骨髓瘤病人骨髓培養液中水平較高，TNF-能刺激破骨細胞生成，也刺激破骨細胞表達RANKL。阻斷RANKL與RANK之間的反應可減少破骨細胞的刺激，且能一定程度抑制腫瘤細胞。NKkB是IkB蛋白溶解產物。NKkB通過信號傳導是細胞核內某些特異基因轉錄，這些基因是與增強骨吸收有關的基因，阻斷NKkB信號傳導可抑制腫瘤轉移。 轉移性骨病的生物學和治療進展111NKkB、RANK、RA

7、NKL 基質細胞表達RANK、成2.OPG（osteoprotegerin） OPG是一種可溶性受體，制約RANKL與RANK不能結合。OPG與RANKL之間的平衡決定骨的丟失量。缺乏可引起骨質疏松；使用OPG可預防及逆轉高鈣血癥，減少腫瘤引起的骨破壞和骨痛而無明顯毒性。 轉移性骨病的生物學和治療進展122.OPG（osteoprotegerin） OPG是一種可3IL-1、IL-6、IL-11 IL-1蛋白及其受體抑制物可抑制骨吸收，機制不詳。IL-6能刺激骨髓瘤細胞生長，防止其凋亡，也能抑制骨形成來刺激骨丟失。特別在IL-1或IL-6受體出現時。IL-11能夠促進破骨細胞生成而抑制骨形成，

8、還能刺激成骨細胞表達RANKL。有研究顯示骨髓瘤細胞產生HGF（Hepatocyte growth factor），能誘導成骨細胞產生IL-11。 轉移性骨病的生物學和治療進展133IL-1、IL-6、IL-11 IL-1蛋白及其受體4 MIP-1（Macrophage inhibitory protein-1，MIP-1，巨噬細胞抑制蛋白） 該因子是新近發現的與骨髓瘤病有關的蛋白，體外可誘導破骨細胞生成，起抗體阻斷破骨細胞形成。 轉移性骨病的生物學和治療進展144 MIP-1（Macrophage inhibitor5粘附分子內源性v3在骨吸收中起關鍵性作用，v3與一種RGD的肽類物質結合并

9、由此產生一連患的骨吸收的增加，其抗體或阻斷配體與其相結合可使骨吸收下降。v3由新生血管表達，其表達與腫瘤細胞侵潤有關。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是41，可促進破骨細胞生成及骨吸收活性增加。 轉移性骨病的生物學和治療進展155粘附分子內源性v3在骨吸收中起關鍵性作用，v3與成骨性轉移 在前列腺癌和乳腺癌病人中常見。具體機制不詳。可能與TGF-2、成纖維細胞生長因子（FGF3）、纖維蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、PTH-rP、內皮素-1有關。 轉移性骨病的生物學和治療進展16成骨性轉移 在前列腺癌和乳腺癌病人中常見。轉移性骨病的生物學治療方法 轉移性骨病的生物學和治療進展17治療方法

10、 轉移性骨病的生物學和治療進展17傳統方法 （1）麻醉止痛；（2）手術、放療和放射性藥物減輕轉移性骨病的并發癥；（3）化療減輕瘤負荷、對骨病無效。 轉移性骨病的生物學和治療進展18傳統方法 （1）麻醉止痛；轉移性骨病的生物學和治療進展18放射治療用于骨轉移治療 一.是控制疼痛;二.是減少病理性骨折的危險。 轉移性骨病的生物學和治療進展19放射治療用于骨轉移治療 轉移性骨病的生物學和治療進展19 放射治療后，照射部位局部止痛有效率約88，其中疼痛完全緩解率59，部分緩解及輕度緩解率29。 脊椎、股骨等負重部分骨轉移并發病理性、壓縮性骨折的危險約30，脊椎骨轉移壓縮性骨折可導致脊髓壓迫及截癱，病人

11、一旦出現該并發病，其生存質量明顯降低，生存時間明顯縮短。及時負重部位骨轉移灶進行姑息性放射治療，可減低病理性骨折的危險。 大多數骨轉移病人，即使是晚期癌癥病人，都可能耐受局部姑息性放射治療。 轉移性骨病的生物學和治療進展20 放射治療后，照射部位局部止痛有效率約88，其中疼 骨轉移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有三種：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。 三種方法照射的效果及耐受性相似。骨轉移單次照射技術已取得較肯定的療效，該方法尤其適于活動及搬動困難的晚期癌癥病人。值得注意的是放射治療止痛顯效需要一定的時間。因此，對于在放射治療明顯顯效前(

12、約3個月內)的病人及放射治療不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根據病人的疼痛程度使用止痛藥。轉移性骨病的生物學和治療進展21 骨轉移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有三種：轉藥物治療 骨轉移病灶區的破骨細胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是導致骨疼痛的因素。因此，骨轉移疼痛的藥物止痛治療時，最好合用非甾體類抗炎藥及雙磷酸鹽類藥物。 阿司匹林、布洛芬、消炎痛、雙氯酚酸鈉等非甾體類抗炎藥物通過抑制前列腺素的合成而減輕骨轉移疼痛。 雙磷酸鹽類藥物通過抑制破骨細胞活性，減少骨吸收作用減輕骨疼痛。 轉移性骨病的生物學和治療進展22藥物治療轉移性骨病的生物學和治療進展22手術治療 固定術用于治療已發

13、生病理性骨折的病人，也用于預防性治療某些有病理性骨折危險的骨轉移病人。尤其是負重部位骨轉移的病人。應考慮行預防性固定治療術的病人包括：股骨病灶直徑大于2.5cm；股骨頸骨轉移；骨皮質受破壞超過50。轉移性骨病的生物學和治療進展23手術治療轉移性骨病的生物學和治療進展23雙磷酸鹽（bisphosnates,BP） 雙磷酸鹽是高效骨吸收抑制劑，可減輕骨并發癥、緩解骨病癥狀、對骨髓無抑制作用、可能還有潛在的抗骨髓瘤作用。 雙磷酸鹽有P-C-P特征性結構，可使骨的無機質與之相連，它是內源性焦磷酸鹽類似物，碳原子代替了中心氧原子，仍保留水解作用。他有一個可變的R鏈決定其不同的效應和副作用。R鏈含氮后藥效

14、較前有所不同。第一代R鏈無氮原子，吸收率低，口服耐受差，有明顯的胃腸道毒性。雙磷酸鹽幾乎全部經腎臟排泄，腎毒性與用藥量和靜脈滴速有關。新的雙磷酸鹽在治療范圍內無明顯腎毒性。 轉移性骨病的生物學和治療進展24雙磷酸鹽（bisphosnates,BP） 雙磷治療機制 （1）主要作用于破骨細胞，一方面表現為直接的凋亡效應；另一方面減少破骨細胞的發生發展，抑制破骨細胞的分化與成熟，抑制其運動到骨表面；（2）直接或間接抑制骨髓瘤細胞；（3）減少IL-6產生；（4）含氮雙磷酸鹽能抑制MMPs（間質金屬蛋白酶）活性，氨基雙磷酸鹽在抗骨破壞的同時也在減少骨轉移，也減少了骨外器官的轉移。（5）雙磷酸鹽是一種內源

15、性焦膦酸鹽類似物，可以與骨表面的羥膦灰石強有力地結合,抗骨重吸收。由于與內源性焦膦酸鹽的側鏈不同，導致抗骨重吸收能力和毒性不同； 雙磷酸鹽已被證實可有效治療骨質疏松、骨重吸收加速性疾病和腫瘤相關的骨并發癥。轉移性骨病的生物學和治療進展25治療機制 （1）主要作用于破骨細胞，一方面表現為直接的凋亡效轉移性骨病的生物學和治療進展培訓課件alendronate（阿侖膦酸鈉） 英國學者的一項研究顯示，阿侖膦酸鈉（福善美），治療絕經期婦女骨質疏松癥的效果明顯優于利塞膦酸鈉 （risedronate）。經過6個月的治療后，與利塞膦酸鈉相比，阿侖膦酸鈉使腰椎骨密度增加近50，髖關節的骨密度增加了2.5倍。另

16、外，3個月后，阿侖膦酸鈉使骨吸收下降50。這項雙盲、隨機、安慰劑對照研究，納入了10個國家的550例患絕經期骨質疏松癥的婦女，隨機分為兩組，分別服用阿侖膦酸鈉70 mg每周1次，或利塞膦酸鈉5 mg每天1次,并保證所有的患者每日通過食物和其他途徑攝取的鈣量不少于1000 mg。治療后6個月進行骨密度測定，并與基線值對照。結果顯示, 阿侖膦酸鈉組患者腰椎和髖關節的骨密度分別增加了3.7和2.6；而利塞膦酸鈉組患者則分別增加了2.5和1.0。與利塞膦酸鈉組患者相比, 阿侖膦酸鈉組患者的腰椎骨密度增加了近50，髖關節的骨密度增加了2.5倍。阿侖膦酸鈉組和利塞膦酸鈉組不良事件無顯著差異。阿侖膦酸鈉每周

17、只需服藥一次，給患者帶來方便。轉移性骨病的生物學和治療進展27alendronate（阿侖膦酸鈉） 英國學者的一項研究唑來膦酸 Zoledronate惡性腫瘤高鈣血癥年加拿大等報告了他們進行的唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療惡性腫瘤高鈣血癥的療效對比研究。例惡性腫瘤高鈣血癥患者隨機分為 組，一組接受帕米膦酸鹽 ，小時輸注；另一組接受單劑唑來膦酸 或 ，分鐘輸注。結果顯示：治療后第天，帕米膦酸鹽組、唑來膦酸 及 組完全緩解率（血鈣恢復正常）分別為、及，而且，唑來膦酸組的血鈣恢復正常維持時間超過個月，也比帕米膦酸鹽組長（分別為天、天及天）。因此，唑來膦酸在治療惡性腫瘤高鈣血癥方面，要優于帕米膦酸鹽 轉移性

18、骨病的生物學和治療進展28唑來膦酸 Zoledronate惡性腫瘤高鈣血癥轉移性骨病的惡性腫瘤骨轉移 唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移有項重要的研究：分別是1.用于乳腺癌和多發性骨髓瘤（例）、2.肺癌和其他實體瘤（例）、3.非激素依賴性前列腺癌（例），均顯示唑來膦酸的良好療效。這項研究均為隨機、雙盲、多中心對照研究，其中乳腺癌和多發性骨髓瘤研究是以帕米膦酸鹽為對照，前列腺癌、肺癌和其他實體瘤研究是以安慰劑為對照。在這項研究中，主要臨床終點均為至少發生次；次要終點為發生第次的時間、發生的比例、疼痛、進展時間、安全性、生存期。唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療乳腺癌與多發性骨髓瘤的對比研究最初設計為非劣效性試驗。

19、即若研究結果顯示唑來膦酸與帕米膦酸鹽組療效相似，則唑來膦酸由于輸注時間短從而優于帕米膦酸鹽。轉移性骨病的生物學和治療進展29惡性腫瘤骨轉移 唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移有項重要的研究：結果結果顯示， 經過個月的隨訪，唑來膦酸 組發生的比例、至發生中位時間和平均骨并發癥發生率均有所減少，尤其是，在全部患者中，與帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸使骨并發癥發生危險額外降低（）；在乳腺癌亞組中，唑來膦酸的療效顯著優于帕米膦酸鹽；的發生危險降低（），對于接受乳腺癌內分泌治療的患者，上述危險額外減少（）。兩組最常見的不良事件包括骨痛、惡心和乏力。因此通過長期隨訪證實，對于乳腺癌繼發骨轉移患者，唑來膦酸比帕米膦酸鹽更

20、有效地減少骨并發癥的發生危險（見表）。 轉移性骨病的生物學和治療進展30結果結果顯示， 經過個月的隨訪，唑來膦酸 組發生 表唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療乳腺癌亞組隨訪個月療效比較- 發生比例 至發生時間 平均骨并 多事件分析 中位數，天 發癥率（次年） 危險比-唑來膦酸 帕米膦酸 值 -轉移性骨病的生物學和治療進展31 表唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療乳腺癌亞組隨訪個月療效 在唑來膦酸與安慰劑對比治療前列腺癌骨轉移的研究中，唑來膦酸和安慰劑組患者發生次的比例分別為和（），唑來膦酸組發生單次的患者比例相對降低了。 在肺癌和其他實體瘤患者中進行的研究同樣顯示，唑來膦酸顯著優于安慰劑。等對唑來膦酸治療非小細胞

21、肺癌及其他實體瘤骨轉移長達個月的療效和安全性進行了分析。例患者中例為非小細胞肺癌，占。第個月時，唑來膦酸 組至少產生次的比例低于安慰劑組（對，），唑來膦酸 可以顯著延緩發生首次的時間（天對天，），顯著降低的年發生率（次年對次年，），此外唑來膦酸可以使患者發生骨骼并發癥的危險下降（危險比為，）。長期應用唑來膦酸的耐受性較好。轉移性骨病的生物學和治療進展32 在唑來膦酸與安慰劑對比治療前列腺癌骨轉移的研究中，雙磷酸鹽預防骨轉移 雙磷酸鹽預防骨轉移是目前非常有前景的研究領域。目前認為，雙磷酸鹽類藥物能阻斷腫瘤細胞生長與骨質破壞之間的惡性循環，減慢骨轉移的發生和發展，并可導致某些腫瘤細胞的死亡。年年會

22、上公布的一項研究中，例原發性可手術乳腺癌患者均接受標準輔助治療，在此基礎上隨機接受雙磷酸鹽或安慰劑治療年。結果顯示，雙磷酸鹽組年時發生第次骨轉移的病例數顯著少于安慰劑組（），更為重要的是，隨訪年時，雙磷酸鹽組死亡病例數也顯著少于安慰劑組（）。唑來膦酸作為乳腺癌輔助治療預防骨轉移的研究即將進行，其中兩項研究的入組病例數分別為例和例。轉移性骨病的生物學和治療進展33雙磷酸鹽預防骨轉移 雙磷酸鹽預防骨轉移是目前非常有前景的研究 雙磷酸鹽的副作用 靜脈應用雙磷酸鹽主要的不良反應包括發熱，流感癥狀，關節痛肌痛，低鈣血癥，此外還有腎功能不全，后者與給藥劑量、輸液量、輸液頻率有關，目前推薦唑來膦酸 分鐘輸注

23、，對腎功能影響較小。年 對擇泰的使用進行了修訂，強調每次輸注前必須測量血清肌酐，根據肌酐清除率基線值調整擇泰劑量。如果治療中發生腎功能不全則需停藥 血清肌酐基線值正常時，升高 日即為腎功能減退；血清肌酐基線值異常時，升高 即為腎功能減退。停用擇泰之后，當腎功能恢復至基線值的以內，方可恢復全劑量治療；輸注時間應不少于分鐘。另外在已接受雙磷酸鹽治療的患者中，出現了少量頜骨壞死的報告，大部分病例與口腔操作有關。已在帕米膦酸鹽及唑來膦酸的標簽上做了更正，建議惡性腫瘤患者在使用雙膦酸鹽之前應考慮進行口腔檢查，在治療過程中，患者應盡可能避免口腔操作。 轉移性骨病的生物學和治療進展34 雙磷酸鹽的副作用 靜脈應用雙磷酸鹽主要的不良反應包括發熱 雙磷酸鹽治療乳腺癌指南 對于有骨損害證據的轉移性乳腺癌患者，推薦使用靜脈帕米膦酸鹽或唑來膦酸。 對尚未發生骨轉移的女性不推薦雙磷酸鹽治療 是否存在骨痛不應該作為開始雙磷酸鹽治療的依據 雙磷酸鹽治療一旦開始，就必須持續進行下去，直至患者的一般狀況顯著惡化 臨床判斷必須考慮到患者的一般狀況和預計生存期 轉移性骨病的生物學和治療進展35 雙