1、ACEI和ARB在冠心病中的應用ACEI和ARB在冠心病中的應用內容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI與ARB的作用機制的差異合并高血壓的冠心病患者的降壓策略關注冠心病患者的腎功能ACEI和ARB在冠心病中的應用2內容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI和AIRE：Lancet 1993;342:821828. SAVE : N Engl J Med 1992;327:669677ISIS-4: Lancet 1995; 345: 669685HOPE: N Engl J Med 2000;342:145153ACEI治療不同類型冠心病AIREn=2,00

2、6明顯心力衰竭ISIS-4n=58,050HOPEn=9,541SAVEn=2,231心功能不全急性心肌梗死 + 心功能不全/心力衰竭急性心肌梗死冠心病 / 糖尿病 + 1 心血管危險因素EUROPA、PEACE穩定冠心病 23 / 25死亡危險13.512.2？ACEI和ARB在冠心病中的應用3AIRE：Lancet 1993;342:821828. 早期干預試驗（發病時間48h）SAVE (EF 40%)AIRE (臨床心力衰竭)TRACE (室壁運動評分,EF 35%) SMILE (前壁心肌梗死、未溶栓) ACEI用于MI的循證醫學證據ACEI和ARB在冠心病中的應用4早期干預試驗晚期

3、干預試驗ACEI用于MI的循證醫學證據ACEACEI治療使心梗后患者的總死亡率降低26%Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:15751581SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析：年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰劑OR: 0.74 (0.660.83)ACEI組: 702/2995 (23.4%)安慰劑組: 866/2971 (29.1%)總死亡率26%晚期干預 ACEI和ARB在冠心病中的應用5ACEI治療使心梗后患者的總死亡率降低26%Flather SMILE試驗：ACEI治療使NSTEMI患者1年

4、死亡率降低43%晚期干預 Am Heart J, 2006, 152(3):470-477. 時間（天）生存概率ACEI安慰劑ACEI和ARB在冠心病中的應用6SMILE試驗：ACEI治療使NSTEMI患者1年死亡率降ACEI用于AMI患者的建議類適應證、證據水平A ：AMI最初24h內的高危患者（心力衰竭、左室功能異常、無再灌注、大面積心肌梗死）AMI超過24h的心力衰竭或無癥狀左室功能異常患者AMI超過24h的糖尿病或其他高危患者所有心肌梗死后患者帶藥出院并長期使用07 中國ACEI專家共識中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.ACEI和ARB在冠心病中的應用7ACEI

5、用于AMI患者的建議類適應證、證據水平A ：07 ACC/AHA 2007 STEMI指南（更新版）二級預防 ACEI I 類推薦：所有左室射血分數（LVEF）40、以及患有高血壓、糖尿病或慢性腎病的STEMI患者，均應開始并持續應用ACEI，除非有禁忌證.（證據等級：A）非低危患者(低危定義為LVEF正常、心血管危險因素控制良好、已接受血運重建）患者應開始并持續應用ACEI(證據等級：B)ARB LVEF40的心梗患者或心衰患者不能耐受ACEI時可應用ARB（I/A) 高血壓患者不能耐受ACEI時可使用ARB可獲益（I/B) 收縮障礙性心衰患者可考慮聯合應用ACEI和ARB(IIb/B)Ci

6、rculation. 2008;117:296-329ACEI和ARB在冠心病中的應用8ACC/AHA 2007 STEMI指南（更新版）二級07 ACC/AHA UA和NSTEMI指南推薦二級預防伴有心衰、左室功能不全（LVEF40%)、高血壓、糖尿病等UA和NSTMI后患者出院后必須長期使用ACEI。(I類推薦A級證據)ARB用于伴有心衰或LVEF40% 且不能耐受ACEI的UA/NSTMI患者出院后二級預防(I類推薦A級證據)Anderson et al.JACC Vol. 50, 2007:e1157ACEI和ARB在冠心病中的應用907 ACC/AHA UA和NSTEMI指南推薦二級

7、預防伴EUROPA/HOPE/PEACE研究薈萃分析：ACEI顯著降低冠心病患者CVD死亡和非致死性MI的風險-18-14-18-18-23-23-13-25-20-15-10-50復合終點全因死亡心血管 死亡非致死性 心梗卒中需住院的 心衰CABG與安慰劑比較的相對風險（%）P0.0001 P=0.0004 P0.0002 P=0.0001 P=0.0004 P=0.0007 P=0.0036Dagenais GR, et al.Lancet. 2006 Aug 12;368(9535):581-8.ACEI和ARB在冠心病中的應用10EUROPA/HOPE/PEACE研究薈萃分析：-18-

8、14ACC/AHA冠狀動脈和其他動脈粥樣硬化性疾病(CAD)二級預防指南（2006 update） ACEI合并左室射血分數40%的患者；合并高血壓、糖尿病或慢性腎病的患者除非有禁忌癥，均應開始并持續接受ACEI治療:I (A)其它所有患者均可以考慮使用ACEI:I (B)ARB合并心衰或左心室射血分數40%的心梗患者，如不耐受ACEI則可應用ARB: I(A)其它不耐受ACEI者則可考慮使用ARB:I (B)與ACEI聯合應用于收縮性心力衰竭的患者：IIb (B)Smith SC, et al. Circulation. 2006;113:2363-2372.ACEI為冠心病二級預防的初始和

9、持續用藥ARB僅作為ACEI不耐受時的替代ACEI和ARB在冠心病中的應用11ACC/AHA冠狀動脈和其他動脈粥樣硬化性疾病(CAD)二級2007中國慢性穩定性心絞痛指南指南改善預后的藥物治療建議： 所有冠心病患者均能從ACEI的治療中獲益,指南中并未推薦ARB作為慢性穩定性心絞痛改善預后的治療藥物合并癥推薦級別證據水平糖尿病IA心力衰竭IA左心室收縮功能不全IA高血壓IA心肌梗死后左室功能不全IA中華心血管病雜志2007,35(3):195 ACEI和ARB在冠心病中的應用122007中國慢性穩定性心絞痛指南指南改善預后的藥物治療建議：ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者的

10、建議中華心血管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.類適應證：伴有左室收縮功能異常或有使用ACEI的其他適應證如高血壓、心肌梗死病史、糖尿病或慢性腎病的患者（證據水平A）。07 中國ACEI專家共識ACEI和ARB在冠心病中的應用13ACEI用于慢性冠心病和其他動脈粥樣硬化性血管疾病患者的建議ACEI冠心病治療的全程用藥危險因素（高血壓,血脂異常, 粥樣硬化冠狀動脈斑塊形成 MI心衰左室功能紊亂心肌重構內皮功能紊亂 CONSENSUS-1987V- HeFT I and II 1991SOLVD-treatment 1991SOLVD prevention 1991ISIS-IV 1

11、993 SAVE 1992AIRE 1993 GISSI-3 1994SMILE 1995死亡斑塊破裂QUIET 2001HOPE 2000EUROPA 2003PEACE 2004ASCOTADVANCEACEI和ARB在冠心病中的應用14ACEI冠心病治療的全程用藥危險因素（高血壓,血脂異常ONTARGET主要終點事件N Engl J Med 2008, 358;15ACEI和ARB在冠心病中的應用15ONTARGET主要終點事件N Engl J Med 200ONTARGETN Engl J Med 2008; 358:1615-1616ACEI和ARB在冠心病中的應用16ONTARGE

12、TN Engl J Med 2008; 358血管緊張素轉換酶抑制劑在心血管疾病中地位是至關重要的?社論John J.V. McMurray, M.D. Yusuf等人報道了正在進行中的單獨使用替米沙坦以及聯合使用雷米普利的全球大規模臨床試驗（ONTARGET）。本期刊發表的這篇文章對于臨床實踐具有重要的意義，它不但解釋了試驗設計、管理和分析的復雜性，并且解釋該試驗以同樣的方式比較新的治療方案和已被認可的治療方案。作為第四大型的對照研究， ONTARGET研究證實，毋容置疑，血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在降低致死和非致死性心血管事件方面并不優于血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）ACEI和AR

13、B在冠心病中的應用17血管緊張素轉換酶抑制劑在心血管疾病中地位是至關重要的?ACEONTARGET研究的啟示與以往其他研究一樣， ONTARGET再次證明 ARB并不能超越ACEIACEI仍然是心血管高危患者治療的金標準。因而在治療高危心血管病及糖尿病患者時，應首選足量的ACEI進行治療，對不能耐受ACEI的患者（大約占1025%），使用替米沙坦進行替代治療可獲得相似療效。替代取代ACEI和ARB在冠心病中的應用18ONTARGET研究的啟示與以往其他研究一樣， ONTARGBlood Pressure-dependent and Independent Effects of Agents T

14、hat Inhibit the Renin-angiotension SystemBlood Pressure Lowering Treatment Trialists CollaborationJ Hypertens. 2007; 25:951-958BPLTTC（降壓治療試驗協作組）ACEI和ARB在冠心病中的應用19Blood Pressure-dependent and ICAMELOTDIAB-HYCAREUROPAHOPEPART 2PEACEPROGRESSSCATCHARM-AddedCHARM-AlternationCHARM-PreservedIDNTRENAALSCOPE

15、Val-HEFTLIFEVALUEAASKALLHATANBP 2CAPPPSTOP 2UKPDSABCD (H)ABCD (N)JMIC-BACEI （17項）ARB（9項）J Hypertens. 2007; 25:951-958ACEI和ARB在冠心病中的應用20CAMELOTCHARM-AddedAASKACEI （172007 BPLTTC 最新薈萃分析結果J Hyperten. 2007; 25:9518. ACEI在降壓以外降低冠心病風險顯著優于ARB 相對其它降壓方案，獨立于降壓作用以外的冠心病事件風險p=0.002ACEI和ARB在冠心病中的應用212007 BPLTTC 最

16、新薈萃分析結果J Hyperten ARB是否增加心梗？Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 ARB11項研究的薈萃分析結果：ACEI和ARB在冠心病中的應用22 ARB是否增加心梗？Martin H.StrAT1AT2VasodilatationNO ReleaseAT4血管擴張抗增殖凋亡心臟肥大AT2 和 AT4如何 ？ARB的機制受到挑戰血管緊張素-II血管收縮炎癥肥厚PAI-1 釋放AT3 受體:作用目前知之甚少。Martin H.Strauss et al Circulation.2006;114:838-854 AC

17、EI和ARB在冠心病中的應用23AT1AT2VasodilatationAT4血管擴張AT2ARB與ACEI相比顯著增加PAI-1的釋放85名高血壓糖尿病患者治療12周FogariR et al.Am JHypertens.2002;15:316-20*P=0.028 培哚普利與安慰劑相比PAI-1ng/dl*-10-10-505培哚普利4mg氯沙坦50mg培哚普利4mg氯沙坦50mg4ACEI和ARB在冠心病中的應用24ARB與ACEI相比顯著增加PAI-1的釋放85名高血壓糖尿ACEI與ARB對tPA的不同作用ACEI和ARB在冠心病中的應用25ACEI和ARB在冠心病中的應用25血管緊張

18、素原血管緊張素 I激肽原ACE失活性（無活性的肽）血管緊張素 II腎素PAI-1NO緩激肽NOt -PAACEI對纖溶平衡系統的作用ACEIACEI和ARB在冠心病中的應用26血管緊張素原血管緊張素 I激肽原ACE失活性血管緊張素 IIACEI同時作用于RAS和KKS系統發揮雙系統保護作用肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體ACEACE血管緊張素原腎素血管緊張素 IAng IIAT1受體AT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管舒張抗增殖凋亡血管完整性 PAI-1？血管舒張 一氧化氮 前列腺素 EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BK B

19、2受體ACE-I抑制抑制阻斷ARBACEI和ARB在冠心病中的應用27ACEI同時作用于RAS和KKS系統肽鏈血管舒張無活性肽An關于Ang-(1-7)是血管緊張素家族重要成員之一來源于Ang I和AngII, 被ACE降解失活ACEI通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高ACEI抑制Ang生成Ang,可以使Ang轉化為Ang-（1-7）而增加Ang-(1-7)生成ACEI抑制ACE而減少Ang-(1-7)的降解有血管擴張、保護內皮、抑制血管平滑肌細胞增殖、調節水鈉平衡作用與緩激肽（BK）在血管保護方面有協同作用中國心血管雜志2005, l0(1),60-62ACEI和ARB在冠心病中的應用2

20、8關于Ang-(1-7)是血管緊張素家族重要成員之一中國心血小 結ACEI在冠心病治療方面具有充分的循證證據權威指南均推薦ACEI是冠心病患者的基石用藥，ARB僅為ACEI不耐受時的替代ACEI同時作用于RAS和KKS系統發揮雙系統保護作用ACEI和ARB在冠心病中的應用29小 結ACEI在冠心病治療方面具有充分的循證證據ACEI內容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI與ARB的作用機制的差異合并高血壓的冠心病患者的降壓策略關注冠心病患者的腎功能ACEI和ARB在冠心病中的應用30內容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI和07歐洲高血壓指南：心血管危險分層S

21、BP：收縮壓, DBP：舒張壓, CV：心血管，HT = 高血壓，OD = 亞臨床器官損害， MS： 代謝綜合征血壓（mmHg） 其他危險因子 OD或疾病正常SBP 120129或 DBP 8084正常高值SBP 130139或 DBP 85891 級高血壓SBP 140159或 DBP 90992 級高血壓SBP 160179或 DBP 1001093 級高血壓SBP180或 DBP110無其他危險因子平均危險平均危險危險輕度增高危險中度增高危險高度增高1-2個危險因子危險輕度增高危險輕度增高危險中度增高危險中度增高危險極高度增高3個危險因子、MS、OD、糖尿病危險中度增高危險高度增高危險高

22、度增高危險高度增高危險極高度增高確診的心血管或腎臟疾病危險極高度增高危險極高度增高危險極高度增高危險極高度增高危險極高度增高冠心病的患者屬于極高危患者J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.ACEI和ARB在冠心病中的應用3107歐洲高血壓指南：心血管危險分層SBP：收縮壓, DBP：07 歐洲高血壓指南：冠心病患者起始即需聯合降壓極高危患者的目標血壓應至少小于130 / 80mmHg極高危患者優選2種降壓藥物聯合作為初始降壓方案以期血壓盡早達標在許多情況下某些藥物無論作為起始治療又或作為聯合治療的一部分均優于其他藥物J Hypertens 2007; 25(6):

23、1105-87.ACEI和ARB在冠心病中的應用3207 歐洲高血壓指南：冠心病患者起始即需聯合降壓J Hyp 07 歐洲指南對聯合用藥的推薦噻嗪類利尿劑ACE 抑制劑-阻滯劑血管緊張素受體拮抗劑鈣拮抗劑-阻滯劑ACEI + CCBACEI + 利尿劑降壓達標 ，降低長期心血管風險J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.ACEI和ARB在冠心病中的應用33 07 歐洲指南對聯合用藥的推薦噻嗪類利尿劑ACE 抑制劑J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.2007 歐洲高血壓指南中國ACEI專家共識共同推薦：聯合ACEI是優選的降壓方案之一中華心血

24、管病雜志.2007年2月35卷2期：P97106.ACEI和ARB在冠心病中的應用34J Hypertens. 2007;25(6):1105-8ACEI和ARB在冠心病中的應用培訓課件ACCOMPLISH: 設計* B-受體阻滯劑; a-受體阻滯劑; 可樂定; (袢利尿劑)14 天第 1 天第 1 月第 2 月5 年篩選氨氯地平 5 mg +貝那普利 20 mg隨機化貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg貝那普利 40 mg + 氫氯噻嗪 25 mg自由增加降壓藥物*第 3 月自由增加降壓藥物*氨氯地平 5 mg +貝那普利 40 mg氨氯地平 10 +貝那普利 40 mg苯那普

25、利20 mg + 氫氯噻嗪 12.5 mg滴定治療直至 血壓140/90 mmHg;糖尿病患者或腎功能不全患者130/80 mmHgACEI和ARB在冠心病中的應用36ACCOMPLISH: 設計* B-受體阻滯劑; a-受體阻基線水平控制率ACCOMPLISH: 初始聯合治療獲得罕見的血壓控制率37.237.9血管緊張素轉換酶抑制劑 / 氫氯噻嗪N=5,733控制率 (%)血管緊張素轉換酶抑制劑 / 鈣離子拮抗劑N=5,71310203040506070809078.581.7隨訪30個月時 P0.001血壓控制定義為 140/90 mmHgACEI和ARB在冠心病中的應用37基線水平ACC

26、OMPLISH: 初始聯合治療獲得罕見的血壓主要和其他終點復合 CV發病率/死亡率主要血管成形術CV硬終點(CV死亡, 非致死性心梗, 非致死性中風)全因死亡主要終點發生率, 基于 3/24/2008的統計分析(Intent-to-treat population)危險比(95%)0.80 (0.720.90)0.79 (0.680.92)0.80 (0.680.94)0.90 (0.751.08) 0.51.02.0Favors CCB / ACEIFavors ACEI / HCTZ2008年3月初步結果ACEI和ARB在冠心病中的應用38主要和其他終點復合 CV發病率/死亡率主要終點發生

27、率, 基于首次出現心血管事件發病 /病死時間 (days)累積事件發生率0.000.020.040.060.080.100.120.140.160200400600800100012001400主要終點事件生存曲線分析危害比 (95% 可信區間): 0.80 (0.72, 0.90)危險性降低 20%p = 0650526.0002血管緊張素轉換酶抑制劑/ 氫氯噻嗪血管緊張素轉換酶抑制劑 / 鈣離子拮抗劑2008年3月初步結果ACEI和ARB在冠心病中的應用39首次出現心血管事件發病 /病死時間 (days)累積事件發生冠心病合并高血壓患者屬極高危患者極高危患者應優選2種降壓藥物聯合作為初始降

28、壓方案，以期血壓盡早達標聯合ACEI是冠心病患者優選的降壓方案小 結ACEI和ARB在冠心病中的應用40冠心病合并高血壓患者屬極高危患者極高危患者應優選2種降壓內容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI與ARB的作用機制的差異合并高血壓的冠心病患者的降壓策略關注冠心病患者的腎功能ACEI和ARB在冠心病中的應用41內容提要ACEI vs ARB在冠心病治療中的地位ACEI和冠心病治療僅僅關注降壓和心血管保護足夠嗎？ ACEI和ARB在冠心病中的應用42冠心病治療僅僅關注降壓ACEI和ARB在冠心病中的應用42研究結果顯示：73.7%的冠心病患者伴有不同程度腎功能不全 Hao L

29、iu, et al. Heart Vessels. 2007；22:223228.GFR 90ml/min/1.73 m2GFR 60ml/min/1.73 m2（CKD）GFR 60-90ml/min/1.73 m273.7%ACEI和ARB在冠心病中的應用43研究結果顯示：73.7%的冠心病患者伴有不同程度腎功能不全研究結果顯示：不同類型的冠心病患者CKD的患病率有顯著性差異CKD P值冠心病患者入院時特征急診擇期入院CHD診斷穩定性心絞痛陳舊性心梗急性冠脈綜合征共存前面兩項以上(其它）375 （30.4）496 （21.8)191 (24.2)139 (34.8)422 (21.8)11

30、9 （30.8)0.0010.001 Hao Liu, et al. Vessels. 2007；22:223228.ACEI和ARB在冠心病中的應用44研究結果顯示：不同類型的冠心病患者CKD的患病率有顯著性差準確評估腎功能指標 GFR還是血清肌酐?估算 GFR (ml/min)估算 GFR血清肌酐血清肌酐 (mmol/L)年齡Kampmann J et al. Acta Med Scand 1974; 196: 517-2040歲以后，GFR幾乎是呈線性下降的ACEI和ARB在冠心病中的應用45準確評估腎功能指標 GFR還是血清腎臟病膳食改良試驗 MDRD 方程eGFR Group. JA

31、SN, 17: 2937-2944, 2006適合中國人群的MDRD簡化方程：c-eGFR (ml/min/1.73m2)175 Pcr -1.234 age -0.179 0.79 if female MDRD 簡化方程： eGFR (ml/min/1.73m2) 186 Pcr-1.154 age -0.203 0.742 if femaleACEI和ARB在冠心病中的應用46腎臟病膳食改良試驗 MDRD 方程eGFR Group. 蒙諾 ：肝腎雙通道代償排泄，無需調整劑量的ACEI1. Singhvi SM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1988; 25(1):9-15.2. Hui KK, et al. Clin Pharmacol Ther 1991;49:457-67.ACEI和ARB在冠心病中的應用47蒙諾 ：肝腎雙通道代償排泄，無需調整劑量的ACEI1. 蒙諾：腎功能不全患者使用蒙諾極