1、氯霉素的的研究發發展氯霉素的的簡介氯霉霉素（cchloorammpheeniccol，chlloroomyccetiin）是是由 HYPERLINK /view/17639.htm 委內內瑞拉鏈鏈霉菌產產生的 HYPERLINK /view/1325.htm 抗抗生素。 化學學中文名名稱：DD-蘇式式-(-)-NN-(羥羥基甲基基)-羥基基-對硝硝基苯乙乙基-2,22-二氯氯乙酰胺胺 命名名：（11R,22S）-N-(羥基甲甲基)-羥羥基-對對硝基苯苯乙基-2,2-二二氯乙酰酰胺 化學學英文名名稱：22,2-Dicchlooro-N-2-hhydrroxyy-1-(hyydrooxymmeth

2、hyl)-2-(4-nittropphennyl)ethhylaceetammidee1氯霉素的的 HYPERLINK /view/2295205.htm 化學結結構含有有對硝基基苯基、丙二醇醇與二氯氯乙酰胺胺三個部部分，分分子中還還含有氯氯。其 HYPERLINK /view/1204587.htm 抗抗菌活性性主要與與丙二醇醇有關。 性狀白色色針狀或或微帶黃黃綠色的的針狀、長片狀狀結晶或或結晶性性粉末；味苦。在甲醇醇、 HYPERLINK /view/3010.htm 乙醇醇、丙酮酮、丙二二醇中易易溶。在在干燥時時穩定，在弱酸酸性和中中性溶液液中較 HYPERLINK /view/8939

3、9.htm 安安定，煮煮沸也不不見分解解，遇堿堿類易失失效。 生化作用用 HYPERLINK /view/162693.htm 氯霉素類類抗生素素可作用用于 HYPERLINK /view/19168.htm 細菌菌核糖核核蛋白體體的500S亞基基，而阻阻撓 HYPERLINK /view/15472.htm 蛋白白質的合合成，屬屬抑菌性性 HYPERLINK /view/869534.htm 廣譜抗抗生素。 細菌菌 HYPERLINK /view/3687.htm 細胞的770S HYPERLINK /view/32253.htm 核核糖體是是合成蛋蛋白質的的主要細細胞成分分，它包包括500

4、S和330S兩兩個亞基基。氯霉霉素通過過可逆地地與 50S亞亞基結合合,阻斷斷轉肽酰酰酶的作作用，干干擾帶有有氨基酸酸的胺基基酰-ttRNAA終端與與50SS亞基結結合，從從而使新新 HYPERLINK /view/473692.htm 肽鏈的形形成受阻阻，抑制制 HYPERLINK /view/1945127.htm 蛋白質質合成。由于氯氯霉素還還可與人人體 HYPERLINK /view/19423.htm 線粒粒體的770S結結合,因因而也可可抑制人人體線粒粒體的 HYPERLINK /view/456773.htm 蛋蛋白合成成，對人人體產生生 HYPERLINK /view/8436

5、1.htm 毒性。因因為氯霉霉素對770S核核糖體的的結合是是可逆的的，故被被認為是是抑菌性性抗生素素，但在在高藥物物濃度時時對某些些細菌亦亦可產生生殺菌作作用，對對 HYPERLINK /view/304432.htm 流感桿桿菌甚至至在較低低濃度時時即可產產生殺菌菌作用。 氯霉霉素對革革蘭陽性性、陰性性細菌均均有抑制制作用，且對后后者的作作用較強強。其中中對 HYPERLINK /view/1937326.htm 傷寒寒桿菌、流感桿桿菌、副副流感桿桿菌和 HYPERLINK /view/214958.htm 百百日咳桿桿菌的作作用比其其他抗生生素強，對 HYPERLINK /view/14

6、0.htm 立克克次體感感染如 HYPERLINK /view/204346.htm 斑斑疹傷寒寒也有效效，但對對革蘭陽陽性球菌菌的作用用不及青青霉素和和 HYPERLINK /view/84069.htm 四環素素。 HYPERLINK /view/1514693.htm 抗菌作用用機制是是與 HYPERLINK /view/331558.htm 核蛋蛋白體550S亞亞基結合合，抑制制肽?；D移酶酶，從而而抑制蛋蛋白質合合成。 各種種細菌都都能對氯氯霉素發發生 HYPERLINK /view/84390.htm 耐藥藥性，其其中以 HYPERLINK /view/29729.htm 大大腸

7、桿菌菌、痢疾疾桿菌、 HYPERLINK /view/104738.htm 變形桿桿菌等較較為多見見，傷寒寒桿菌及及 HYPERLINK /view/200213.htm 葡萄球球菌較少少見。細細菌對氯氯霉素產產生耐藥藥性比較較慢，可可能是通通過基因因的逐步步突變而而產生的的，但可可自動消消失。細細菌也可可以通過過 HYPERLINK /view/669423.htm R因子子的轉移移而獲得得耐藥性性，獲得得R因子子的 HYPERLINK /view/2212588.htm 細菌菌能產生生氯霉素素乙酰轉轉移酶（aceetylltraansfferaase）使氯霉霉素滅活活。 作用機制制氯霉霉素

8、自 HYPERLINK /view/3172908.htm 腸腸道上部部吸收，一次口口服1.0g后后2小時時左右血血中藥物物濃度可可達到峰峰值（約約1013mmg/LL）。血血漿 t1/22平均為為2.55小時，688小時后后仍然維維持有效效 HYPERLINK /view/457371.htm 血藥濃濃度。氯氯霉素廣廣泛分布布于各組組織和 HYPERLINK /view/267154.htm 體體液中，腦脊液液中的濃濃度較其其他抗生生素為高高。氯霉霉素的溶溶解和吸吸收均與與制劑的的顆粒大大小及晶晶型有關關。肌內內注射吸吸收較慢慢，血濃濃度較低低，僅為為口服同同 HYPERLINK /view

9、/544158.htm 劑量的550%70%，但維維持時間間較長。注射用用氯霉素素為 HYPERLINK /view/4580636.htm 琥珀珀酸鈉鹽鹽，水中中溶解度度大，在在組織內內水解產產生氯霉霉素。 氯霉霉素在體體內代謝謝大部分分是與 HYPERLINK /view/5119.htm 葡葡萄糖醛醛酸相結結合，其其原形藥藥及代謝謝物迅速速經尿排排出，口口服量55%115%的的有效原原形藥經經 HYPERLINK /view/679348.htm 腎小球球過濾而而排入尿尿中，并并能達到到有效抗抗菌濃度度，可用用于治療療 HYPERLINK /view/125033.htm 泌尿系系統感染

10、染。 HYPERLINK /view/230845.htm 腎功能能不良者者使用時時應減量量。 HYPERLINK /view/56229.htm 編輯本段段藥理性性能為廣廣譜抑菌菌劑。通通過脂溶溶性可彌彌散進入入細菌細細胞內，主要作作用于細細菌700s核糖糖體的550s亞亞基，抑抑制轉肽肽 酶，使肽肽鏈的增增長受阻阻，抑制制了肽鏈鏈的形成成，從而而阻止蛋蛋白質的的合成。高濃度度時或對對本品高高度敏感感的細菌菌也呈殺殺菌作用用。 氯霉霉素一般般對革蘭蘭氏陰性性菌作用用較 HYPERLINK /view/154864.htm 革蘭蘭氏陽性性菌強。敏感菌菌有 HYPERLINK /view/126

11、980.htm 腸桿桿菌科細細菌（如如大腸桿桿菌、產產氣腸桿桿菌、 HYPERLINK /view/669417.htm 克克雷伯氏氏菌、沙沙門氏菌菌等）及及 HYPERLINK /view/668816.htm 炭疽桿桿菌、肺肺炎球菌菌、 HYPERLINK /view/426172.htm 鏈球球菌、李李斯特氏氏菌、葡葡萄球菌菌等。 HYPERLINK /view/234.htm 衣衣原體、鉤端螺螺旋體、立克次次體也對對本品敏敏感。本本品對 HYPERLINK /view/462.htm 厭厭氧菌如如破傷風風梭菌、產氣莢莢膜桿菌菌、 HYPERLINK /view/35926.htm 放線

12、線菌及乳乳酸桿菌菌、梭桿桿菌等也也有相當當作用。但對 HYPERLINK /view/277687.htm 綠綠膿桿菌菌、結核核桿菌、病毒、 HYPERLINK /view/38703.htm 真菌等均均無效。 細菌菌對氯霉霉素有發發展緩慢慢的耐藥藥性，主主要產生生乙酰轉轉移酶。通過 HYPERLINK /view/20005.htm 質質粒傳遞遞而獲得得。某些些細菌的的一些菌菌株（綠綠膿桿菌菌、變形形桿菌、克 HYPERLINK /view/451002.htm 雷伯伯菌等）也因改改變了細細菌胞壁壁通透性性,使氯氯霉素不不能進入入菌體而而耐藥。 HYPERLINK /view/56229.h

13、tm 編輯本段段臨床應應用氯霉霉素曾廣廣泛用于于治療各各種敏感感菌感染染，后因因對 HYPERLINK /view/4234413.htm 造血血系統有有嚴重不不良反應應，故對對其臨床床應用現現已做出出嚴 格控制。可用于于有特效效作用的的 HYPERLINK /view/19077.htm 傷寒、副副傷寒和和立克次次體病等等及敏感感菌所致致的嚴重重感染。氯霉素素在 HYPERLINK /view/65372.htm 腦脊脊液中濃濃度較高高，也常常用于治治療其他他藥物療療效較差差的 HYPERLINK /view/117577.htm 腦膜膜炎患者者。必要要時可用用 HYPERLINK /vie

14、w/994931.htm 靜脈滴滴注給藥藥。由于于氯霉素素可引起起嚴重的的毒副作作用，故故臨床僅僅用于敏敏感傷寒寒菌株引引起的傷傷寒感染染、流感感桿菌感感染、重重癥脆弱弱擬桿菌菌感染、 HYPERLINK /view/561389.htm 腦膿腫腫、肺炎炎鏈球菌菌或 HYPERLINK /view/426120.htm 腦膜膜炎球菌菌性腦膜膜炎同時時對 HYPERLINK /view/1127224.htm 青霉霉素過敏敏的患者者。應用用時療程程避免過過長，既既往有藥藥物引起起血液學學異常病病史的病病人應禁禁用。所所有應用用氯霉素素治療的的病人在在開始治治療時必必須檢查查 HYPERLINK

15、/view/9572.htm 白細胞胞、網織織細胞與與 HYPERLINK /view/520.htm 血小板板，并每每344天復查查一次，若出現現 HYPERLINK /view/1161175.htm 白細胞胞減少應應立即停停藥。嬰嬰幼兒應應用氯霉霉素應十十分謹慎慎，除非非無其他他藥物替替代而必必須使用用時方考考慮，有有條件時時可進行行血藥濃濃度監測測。 HYPERLINK /view/431392.htm 甲砜霉素素與氯霉霉素是同同一類抗抗生素，僅是氯氯霉素苯苯環上的的 HYPERLINK /view/260510.htm 硝基為一一甲砜基基所取代代，其 HYPERLINK /view/

16、457358.htm 抗抗菌譜與與氯霉素素相似。甲砜霉霉素主要要從 HYPERLINK /view/66040.htm 腎臟臟排泄,尿中活活性濃度度較氯霉霉素高,故腎功功能不良良時需減減小劑量量。雖然然也有 HYPERLINK /view/1260533.htm 血血液系統統毒性，但均為為可逆性性變化，不出現現 HYPERLINK /view/41684.htm 再生障障礙性貧貧血。有有的國家家認為其其療效優優于氯霉霉素，但但 HYPERLINK /view/61891.htm 中國認為為療效并并不優于于氯霉素素。 不良反應應主要要不良反反應是抑抑制 HYPERLINK /view/9186.

17、htm 骨髓髓造血機機能。癥癥狀有二二：一為為可逆的的各類 HYPERLINK /view/84063.htm 血血細胞減減少，其其中 HYPERLINK /view/1030456.htm 粒細細胞首先先下降，這一反反應與劑劑量和療療程有關關。一旦旦發現，應及時時停藥，可以恢恢復；二二是不可可逆的再再生障礙礙性貧血血，雖然然少見，但死亡亡率高。此反應應屬于 HYPERLINK /view/18989.htm 變變態反應應與劑量量療程無無直接關關系。可可能與氯氯霉素抑抑制骨髓髓 HYPERLINK /view/3847770.htm 造血細細胞內線線粒體中中的與細細菌相同同的700S核蛋蛋白體

18、有有關。為為了防止止造血系系統的 HYPERLINK /view/1009912.htm 毒毒性反應應，應避避免濫用用，應用用時應勤勤查 HYPERLINK /view/230.htm 血象象，氯霉霉素也可可產生 HYPERLINK /view/1204595.htm 胃胃腸道反反應和二二重感染染。此外外，少數數患者可可出現 HYPERLINK /view/771316.htm 皮皮疹及血血管神經經性水腫腫等 HYPERLINK /view/9436.htm 過敏敏反應，但都比比較輕微微。新生生兒與 HYPERLINK /view/107542.htm 早早產兒劑劑量過大大可發生生循環衰衰竭（

19、 HYPERLINK /view/1044778.htm 灰灰嬰綜合合征），這是由由于他們們的肝發發育不全全，排泄泄能力差差，使氯氯霉素的的代謝、解毒過過程受限限制，導導致藥物物在體內內蓄積。因此，早產兒兒及出生生兩周以以下新生生兒應避避免使用用。 注注意事項項 包括括有氯霉霉素、甲甲砜霉素素及 HYPERLINK /view/428641.htm 無味味氯霉素素等。氯氯霉素為為廣譜抗抗生素，由于其其對血液液系統的的毒性較較大，故故已較少少用。外外用其滴滴眼劑防防治眼部部感染。注意：主要不不良反應應有粒細細胞及 HYPERLINK /view/171845.htm 血血小板減減少、再再生障礙礙

20、性貧血血等。久久用可致致視神經經炎 、 HYPERLINK /view/42784.htm 共濟失失調及二二重感染染等。有有時有 HYPERLINK /view/105996.htm 消消化道反反應。新新生兒可可致 HYPERLINK /view/2923317.htm 灰嬰嬰綜合癥癥，故禁禁用。精精神病人人可致嚴嚴重反應應，故禁禁用。肌肌注易致致嚴重反反應。甲甲砜霉素素抗菌譜譜與氯霉霉素相似似，且不不會出現現再生障障礙性貧貧血。但但是腎功功能不良良時需減減小劑量量。兒童童可服用用無味氯氯霉素。 HYPERLINK /view/56229.htm 編輯本段段藥物相相互作用用配伍伍注意：本品注注

21、射劑，遇強 HYPERLINK /view/771396.htm 堿堿性及強強酸性 HYPERLINK /view/57905.htm 溶溶液，易易被破壞壞失效。 （1） HYPERLINK /view/524587.htm 大大環內酯酯類和林林可霉素素類抗生生素的抗抗菌作用用機理與與氯霉素素相似，可替代代或阻止止氯霉素素與細菌菌核糖體體的500s亞基基相結合合，故兩兩者同用用可發生生拮抗而而不宜聯聯合應用用。 （22）氯霉霉素是抑抑制細菌菌蛋白質質合成的的抑菌劑劑，對青青霉素類類 HYPERLINK /view/37680.htm 殺菌劑劑的殺菌菌效果有有干擾作作用。應應避免兩兩類藥物物同用

22、。 （33）氯霉霉素能拮拮抗 HYPERLINK /view/145647.htm 維生生素B66,使機機體對BB6的需需要量增增加，亦亦能拮抗抗 HYPERLINK /view/71243.htm 維生素素B122的造血血作用。 （44）氯霉霉素對 HYPERLINK /view/38463.htm 肝肝臟微粒粒體的 HYPERLINK /view/2113308.htm 藥藥物代謝謝酶有抑抑制作用用，能影影響其他他藥物的的藥效，如顯著著延長動動物的戊戊巴比妥妥鈉麻醉醉時間等等。 （5）本本品與某某些抑制制骨髓的的藥物如如 HYPERLINK /view/116674.htm 秋水仙仙堿、

23、HYPERLINK /view/579091.htm 保泰松松和青霉霉胺等同同用，可可增加毒毒性。制備從氯霉素素的化學學結構看看，它的的基本骨骨架是苯苯基丙烷烷，功能能基除苯苯環上的的硝基外外，C1及cc3上上各有一一個經基基，c2上有有一個二二氯乙酰酰胺基?；竟枪羌艿臉嫎嫵煽梢砸杂卸喾N種組合方方式，但但綜合各各方面因因素考慮慮主要有有下面兩兩種：具有苯甲甲基結構構的起始始原料，可以是是苯甲醛醛或對硝硝基苯甲甲醛；而而具有苯苯乙基結結構的，則可以以是苯乙乙酮，對對硝基苯苯乙酮，苯乙烯烯，對硝硝基苯乙乙烯等化化合物。因為氯氯霉素 (1)有兩個個手性碳碳原于，若合成成方法不不當，可可能產生生等量

24、的的4個立立體異構構體。因因此，從從上述原原料出發發增加22個或11個碳原原子構成成基本骨骨架和引引入所需需官能團團時，都都必須考考慮立體體構型問問題。首首先要選選擇合適適的方法法，使產產物為所所需的一一對蘇型型異構體體，然后后對消旋旋體的拆拆分順序序和拆分分方法進進行研究究。采用用不對稱稱合成的的方法立立體定向向地合成成所需的的單一光光學異構構體是今今后研究究的方向向。 要解決決氯霉素(1)立立體構型型問題，應注意意以下幾幾點： (1)采用剛剛性結構構的原料料或中間間體 具有指指定空間間構型的的剛體結結構化合合物進行行反應時時，不易易產生差差向異構構體。如如使用反反式溴溴代苯乙乙烯或反反式桂

25、皮皮醇為原原料合成成氯霉素素時，產產物為符符合要求求的蘇型型。 (2)利用空空間位阻阻效應 如甘甘氨酸勺勺1分子子對硝基基苯甲醛醛反應生生成Scchifff堿，后者再再進行反反應時，由于立立體位阻阻的影響響，產物物主要是是蘇型異異構體。 (3)使用具具有立體體選擇性性的試劑劑 應應用異丙丙醇鋁為還還原劑使使氯霉素中中間體碳碳基還原原時，生生成物中中蘇型異異構體占占優勢；用鈉硼硼氫還原時時，則無無立體選選擇性。 下面分分別按照照上述22種基本本骨架的的組合方方式，討討論氯霉霉素(11)的合合成路線線。2.1以以對硝基基苯甲醛醛為起始始原料的的臺成路路線2.1.1對硝硝基苯甲甲醛與甘甘氨酸為為起始

26、原原料的合合成路線線 (1)對硝基基苯甲醛醛與甘氨氨酸縮合合的產物物不僅具具備了氯氯霉素的的苯甲基基結構基基本骨架架，苯環環上的硝硝基，CC1上上的經基基，C2上的的氨基也也都具備備。至于于C33上的經經基，過過羧酸酯酯的還原原得到。合成路路線如下下：這條路線線的特點點是在第第一步兩兩個分子子的對硝硝基苯甲甲醛與甘甘氨酸縮縮合時，不僅形形成了基基本骨架架，同時時引入了了C1與與C2上上所需的的經基和和氨基，而且利利用一分分子對硝硝基苯甲甲醛與氨氨基生成成Schhifff堿(11455)的空空間位阻阻效應，使另一一分子對對硝基苯苯甲醛的的碳基與與縮合物物的次甲甲基進行行加成時時形成的的2個手手性

27、中心心幾乎全全是蘇型型結構，經D酒石酸酸拆分得得到單一一異構體體。這條條路線的的優點是是合成步步驟少，所需物物料品種種與設備備少。我我國曾經經用過此此法生產產，由于于合成方方法中存存在的實實際問題題，現在在已經不不再使用用該方法法。此法法的缺點點是縮合時消消耗過量量的對硝硝基苯甲甲醛，若若減少用用量，則則得到的的產物全全是不需需要的赤赤型對映映體，另另外需要要解決還還原劑鈣鈣硼氫等等原料的來來源問題題。 (2)對對硝基苯苯甲醛與與己醛縮縮合經對對硝基肉肉桂醇的的合成路路線 對硝基基苯甲醛醛與乙醛醛進行經經羥醛縮合合得到對對硝基肉肉桂醛后后，采用用還原劑劑將醛還還原成醇醇然后后從反式式對硝基基肉

28、桂醇醇(1446)出發經經加成、環氧化化、L酒石石酸銨拆拆分等步步驟而得得氯霉素(1)。 本路線線的特點點是使用用符合立立體構型型要求的的反式對對硝基肉肉桂醇為為中間體體，經溴溴水加成成一次引入入2個功功能基(147)，而且最最終產物物為符合合要求的的蘇型。這條路路線的合合成步驟驟不多，各步收收率不低低，是一一條有發發展前途途的合成成路線。2.1.2以苯苯甲醛為為起始原原料的合合成路線線苯甲醛與與乙醛反反應后再再經還原原得到肉肉桂醇(11488)，然然后經下下列過程程制得氯氯霉（11411)。這這條路線線的特點點是最后后引入硝硝基這這是由于于縮酮化化物分子子中酮基基空間掩掩蔽效應應的影響響使硝

29、基基利于進進入對位位。這條條路線的的優點是是起始原原料廉價價易得，各步反反應收率率較高，技術條條件要求求不高。缺點是是合成步步驟較多多，產生生大量的的中間體體和副產產物如如無妥善善的綜合合利用途途徑，必必將增加加生產負負擔和巨巨大的環環境污染染，對操操作者和和生產廠廠家而言言，無法法回避的的就是解解決勞動動保護和和“三廢廢”治理理的問題題。2.2以以乙苯為為起始原原料經對對硝基苯苯乙酮的的合成路路線2.2.1以乙乙苯為原原料的合合成路線線 本法的的缺點是是工藝過過程復雜雜，原料料品種種種類較多多，而且且鄰位體體的綜合合利用仍仍較困難難。故與與上述路路線相比比并沒有有顯示多多少優越越性。2.2.

30、2以苯苯乙烯為為起始原原料的合合成路線線 （11）從苯苯乙烯出出發經-羥基基對硝基基苯乙胺胺的合成成路線 在氫氧氧化鈉的的甲醇溶溶液中，苯乙烯烯與氯氣氣反應生生成氯代代甲醚化化物(114118)，經硝化化反應后后，用氨氨處理得得到。-羥基基對硝基基苯乙胺胺(144199)，再再經?；?、氧化化反應，得到乙乙酰胺基基對硝基基苯乙酮酮(144133)，以以后備步步與對硝硝基苯乙乙酮路線線相同。這條合成成路線的的優點是是原料苯苯乙烯價價廉易得得，合成成路線較較簡單且且各步收收率較高高。若硝硝化反應應采用連連續化工工藝，則則收串高高、耗酸酸少、生生產過程程安全。缺點是是胺化一一步收率率不夠理理想。 （

31、2）從苯乙乙烯出發發制成鹵代代苯乙烯烯經Prrinss反應的的合成路路線烯烴與醛醛(通常常是甲醛醛)在酸酸的催化化下生成成1，33丙二二醇及其其衍生物物的反應應，稱為為Priins反反應，反反應的結結果不僅僅在碳鏈鏈上增加加一個碳碳原于，而且在在C11及C3上各各引入一一個羧基基。其步步驟如下下： 綜上上氯霉素素的合成成中間體體甚多可可根據多多方面的的因素考考慮選擇擇合適的的路線。2.3對對硝基苯苯乙酮的的生產工工藝原理理及其過過程2.3.1對硝硝基乙苯苯的制備備2.3.1.11工藝原原理 在生產產上，乙乙苯的硝硝化采用用濃硫酸酸與硝酸酸配成的的混酸做做硝化劑劑。在硝化過過程中，當局部部的酸濃

32、濃度偏低低月有過過星的水水存在時時則硝硝基化合合物生成成后即刻刻能轉變變為其異異構體亞亞硝酸酪酪，后者者在反應應溫度升升高時遇遇水分解解成酚類類。在乙苯硝硝化制備備對硝基基乙苯的的過程中中，還生生成二硝硝基乙苯苯酚，后后者在高高溫下能能迅速分分解，如如不事先先除去，在蒸餾餾硝基乙乙苯的末末期就會會發生爆爆炸事故故。由于于二硝基基乙苯酚酚的鹽在在水中的的溶解度度不大，故在生生產過程程中必須須注意保保證把它它全部洗洗去。二二硝基乙乙苯酚為為檸檬黃黃色，其其鈉鹽為為桶黃色色，可根根據產物物顏色的的變化來來確定是是否完全全洗凈除除去。2.3.1.22工藝過過程在裝有推推進式攪攪拌的不不銹鋼混混酸罐內內

33、，先加加入922以上上的硫酸酸，在攪攪拌及冷冷卻下，以細流流加人水水，控制制溫度在在4045之間。加畢，降溫至至35，繼續續加入996的的硝酸，溫度不不超過440。加畢，冷至220。取樣化化驗，要要求配制制的混酸酸中，硝硝酸含量量約322，硫硫酸含量量約566。在安全問問題上，需特別別注意以以下幾點點：濃濃硝酸是是強氧化化劑，遇遇有纖維維、木塊塊等立即即將其氧氧化，氧氧化產生生的熱量量使硝酸酸激烈分分解引起起爆炸。濃硫酸酸、濃硝硝酸均有有強腐蝕蝕性，應應注意防防護。在配制制混酸以以及進行行硝化反反應時，因有大大量稀釋釋熱或反反應熱放放出，故故中途不不得停止止攪拌及及冷卻。如發生生停電事事故，應

34、應立即停停止加酸酸。精精餾完畢畢，不得得在高溫溫下解除除真空放放人空氣氣，以免免熱的殘殘渣(含含多硝基基化合物物)氧化化爆炸。5.3.1.33反應條條件及影影響因素素(1)溫溫度對反反應的影影響 作為一一般規律律，溫度度升高，反應速速度加快快，這對對反應是是有利的的。但在在乙苯硝硝化反應應中，若若溫度過過高會升升成大量量副產物物，嚴重重時有發發生爆炸炸的可能能性。乙乙苯的硝硝化為激激烈的放放熱反應應，溫度度控制不不當，會會產生二二硝基化化合物，并有利利于酚類類的生成成c所以以在硝化化過程中中，要有有良好的的攪拌和和冷卻，及時把把反應熱熱除去，以控制制一定的的溫度使使反應正正常進行行。(2)配配

35、料比對對反應的的影響 為避避免產牛牛二硝基基乙苯，硝酸的的用量不不能過多多，可接接近理論論量(乙乙苯與硝硝酸的摩摩爾比為為1：11.055)。硫硫酸的脫脫水值(DVSS值)也也不能過過高(控控制在22566，此值值比苯的的硝化的的DVSS值大，但比甲甲苯硝化化的DVVS值小小)。(3)乙乙苯質量量對反應應的影響響 應應嚴格控控制乙苯苯質量，乙苯的的含量應應高于995，其外觀觀、水分分等各項項指標應應符合質質量標準準。乙苯苯中若水水分過多多，色澤澤不傳，則使硝硝化反府府速度變變慢，而而且產品品中對位位體含量量降低，致使硝硝化收率率下降。2.3.2對硝硝基苯乙乙酮的制制備2.3.2.11工藝原原理

36、由于次甲甲基比甲甲基易被被氧化，因此對對硝其乙乙苯分子子中乙基基在較緩緩和的條條件下氧氧化時，次甲基基轉變為為碳基而而生成對對硝基苯苯乙酮(1410)；但是是在激烈烈的條件件下進行行氧化，則生成成對硝基基苯甲酸酸。這兩兩個反應應并不是是截然分分開的，在對硝硝基乙苯苯氧化過過程中，注意控控制反應應條件，盡力減減少對硝硝基苯甲甲酸的生生成。2.3.2.22工藝過過程將對硝基基乙苯加加入氧化化塔中，加入硬硬脂酸鉆鉆及乙酸酸錳催化化劑(內內含載體體碳酸鈣鈣如)，其量量各為對對硝基乙乙苯重量量的十萬萬分之五五。從塔塔底往塔塔內通進進壓縮空空氣，使使塔內壓壓力達00.499MPaa，并調調節尾氣氣壓力使使

37、達29KPPa左右右。逐漸漸升溫至至1500以激激發反應應，反應應開始后后，隨即即發生連連鎖反應應并放熱熱。這時時適當地地注反應應塔夾層層通水使使反應溫溫度平穩穩下降，維持在在1355進行行反應。收集反反應生成成的水，并根據據汽水分分離器分分出的冷冷凝水量量判斷反反應進行行的程度度。當反反應生成成熱量逐逐漸減少少，生成成水的數數量和速速度降到到一定程程度時停停止反應應，稍冷冷，將物物料放出出。反應應物中含含對硝基基苯乙酮酮(144100)、對對硝基苯苯甲酸、未反應應的對硝硝基乙苯苯、微量量過氧化化物以及及其他副副產物等等。在對對硝基苯苯乙酮(1410)未析出出之前，根據反反應物的的含酸量量加入

38、碳碳酸鈉溶溶液，使使對硝基基苯甲酸酸轉變為為鈉鹽。然后充充分冷卻卻，使對對硝基苯苯乙困 (144100)盡量量析出。過濾，洗去對對硝基苯苯甲酸鈉鈉鹽后，干燥，便得對對硝基苯苯乙酮(1410)。對硝硝基苯甲甲酸的鈉鈉鹽溶液液經酸化化處理后后，可得得副產物物對硝基基苯甲酸酸。 分出對對硝基苯苯乙酮后后所得的的油狀液液體仍含含有未反反應的對對硝基乙乙苯。用用亞硫酸酸氫鈉溶溶液分解解除去過過氧化物物后，進進行減壓壓蒸餾，回收的的對硝基基乙苯可可再用于于氧化反反應。2.3.2.33反應條條件與影影響因素素 (1)催化劑劑的作用用 大多數數變價金金屬的鹽鹽類及其其氧化物物均有催催化作用用。它們們既能促促進

39、游離離基的生生成，從從而加速對對硝基乙乙苯過氧氧化物的的生成速速度；又又能促進進其的分分解，得得到所需需的產物物。銅鹽鹽和鐵鹽鹽對過氧氧化物的的分解作作用過于于猛烈以至會會削弱連連鎖反應應，故不不宜采用用，且反反應中應應注意防防止微量量鐵的混混入。乙乙酸錳的的催化作作用較為為緩和，氧化收收率有明明顯提高高，同時時用碳酸酸鈣作它它的載體體，可保保護過氧氧化物不不致分解解過速，從而使使反應乎乎穩地持持續下去去。 催化劑劑乙酸錳錳的應用用，使對對硝基苯苯乙酮的的生產有有了很大大改觀。但是，隨著生生產的發發展，發發現乙酸酸錳也不不是十分分理想的的催化劑劑。主要要問題是是收率不不夠高，反應周周期長。目前

40、已已找到更更好的催催化劑硬硬脂酸鉆鉆。在采采用硬脂脂酸鉆催催化時，其最突突出的優優點是反反應溫度度比用乙乙酸錳催催化低110，因而有有利于安安全生產產。此外外反應應時間比比以前減減少一半半以上，縮短了了反應周周期；收收率有所所提高，而且催催化劑的的用量僅僅為以前前的l15在在改用空空氣氧化化法后，則采用用硬脂酸酸鉆與乙乙酸錳碳碳酸鈣的的混合催催化劑。 (22)反應應溫度 對硝基基乙苯的的催化氧氧化反應應是強烈烈的放熱熱反應，只要開開始供給給一定的的熱就能能激發連連鎖反應應的進行行，此時時若不能能及時地地將產生生的熱量量移去，則產生生的游離離基越來來越多，溫度急急劇上升升，就會會發生爆爆炸事故故

41、。但如如果冷卻卻過度，又會造造成連鎖鎖反應中中斷，使使反應過過早停止止。因此此，當反反應激發發后，必必須適當當降低反反應溫度度，使反反應維持持在既不不過分激激烈而又又能均勻勻出水的的程度。 (3)反應壓壓力 用空氣氣作氧化化劑較用用氧氣安安全，所所以生產產上采用用空氣氧氧化法。根據反反應方程程式可以以看出加加壓對反反應應該該有利。實際情情況也是是如此。當用空空氣常壓壓氧化時時，氧的的濃度很很低，反反應進行行的很慢慢，生產產周期長長。增大大空氣壓壓力，提提高了反反應液中中對硝基基苯乙酮酮的含量量，加快快了反應應速度，有利于于反應的的進行。但反應應壓力超超過o49MMPa時時，對硝硝基苯乙乙酮的含

42、含量增加加不顯著著，故生生產上采采用o49MMPa壓壓力的空空氣氧化化方法。 (4)對硝基基乙苯質質量對氧氧化反應應的影響響如果使用用質量不不好的對對硝基乙乙苯進行行氧化，會使對對硝基苯苯乙酮，所以要要嚴格控控制對硝硝基乙苯苯的質量量，對不不符合質質量標難難的，應應返工處處理。2.4對對硝基-乙乙酰胺基基-羥基苯苯丙酮的的生產工工藝原理理及其過過程2.4.1對硝硝基-乙酰酰胺基-羥羥基苯丙丙酮的制制備 對對硝基苯苯乙酮與與溴作用用生成對對硝基-乙乙酰胺基基-羥基苯苯丙酮的的反應是是離子型型反應。溴對對對硝基苯苯乙酮烯烯醇式的的雙鍵進進行加成成，再脫脫去lmmol溴溴化氫而而得到所所需產物物。由

43、于此反反應是在在烯醇化化的形式式下進行行的，所所以需要要酮式結結構不斷斷地向烯烯醇型結結構轉變變，溴化化反應的的速度取取決于烯烯醇化的的速度。溴代反反應產生生的溴化化氫是烯烯醇化的的催化劑劑。但由由于開始始反應時時其量尚尚少，只只有經過過一段時時間產生生了足夠夠的溴化化氫后，反應才才能以穩穩定的速速度進行行。 若局部部溴過多多，則能能產生二二溴化物物，它不不能與六六次甲基基四胺成成鹽。故故在下一一步成鹽鹽反應后后二演化化物仍留留于溶劑劑氯苯中中。在生生產上可可反復套套用溶劑劑氯苯。經研究究發現二二溴化物物在溴化化氫的催催化下能能與對硝硝基苯乙乙酮進行行反應，生成22moll對硝基基-溴代苯苯丙

44、酮。這里生成成的溴又又可參加加到對硝硝基苯乙乙酮的溴溴代反應應中去。因為溴溴化氫是是這個反反應的催催化劑，在溴代代反應期期間，應應保證反反應物中中有一定定濃度的的溴化氫氫。 2工工藝過程程 將對硝硝基苯乙乙酮及氯氯苯(含含水量低低于o2，可反復復套用)加入到到溴代罐罐中，在在攪拌下下先加入入少量的的溴(約約占全量量的23)。當當有大量量溴化氫氫產生且且紅棕色色的溴消消失時，表示反反應開始始。保持持反應溫溫度在226-228，逐漸將將其余的的溴加人人。溴的的用量略略大于理理論量。反應產產生的溴溴化氫用用真空抽抽出，用用水吸收收制成氫氫溴酸回回收。真真空度不不宜過大大，只要要使溴化化氫不從從它處溢

45、溢出便可可。渙滴滴加完畢畢后，繼繼續反應應1h，然后升升溫至335337通壓縮縮空氣以以盡量排排走反應應液中的的溴化氫氫，否則則影響下下一步成成鹽反應應。靜置置0.55h后，將澄清清的反應應液送至至下一步步成鹽反反應。罐罐底的殘殘液可用用氯苯洗洗滌，洗洗液可套套用。 3反反應條件件及影響響因素 (1)對硝基基苯乙酮酮溴代反反應時，水分的的存在對對反應大大為不利利，因此此必須嚴嚴格控制制溶劑的的水分。 (2)本反應應應避免免與金屬屬(鐵)接觸，因為金金屬離子子的存在在能引起起芳香環環上的溴溴代反應應。 (3)對硝基基苯乙酮酮的質量量好壞對對溴化反反應的影影響也較較大。對硝基-氨氨基苯乙乙酮鹽酸酸

46、鹽的制制備1工藝藝原理對硝基-溴溴代苯乙乙酮經DDeleepinne生成成對硝基基-氨基苯苯乙酮鹽鹽酸鹽，這一反反應是定定量進行行的。該該鹽在酸酸性下水水解，得得到了伯伯胺的鹽鹽酸鹽伯伯胺的鹽鹽酸鹽。2工藝藝過程 將經脫脫水的氯氯苯或成成鹽反應應的母液液加入干干燥的反反應罐內內，在攪攪拌下加加入干燥燥的六次次甲基四四胺(比比理論量量稍過量量)，用用冰鹽水水冷至55155，將將除凈殘殘渣的溴溴化液抽抽人，333338反反應1hh然后后測定反反應終點點。對硝硝基-溴代代苯乙酮酮六次甲甲基四胺胺鹽無須須過濾，冷卻后后即可直直接用于于下一步步水解反反應。將鹽酸加加入搪玻玻璃路內內，降溫溫至79攪拌拌下

47、加入入對硝基基-溴代苯苯乙酮六六次甲基基四胺鹽鹽，繼續續攪拌至至產物轉轉變為顆顆粒狀后后，停止止攪拌，靜置，分出氯氯苯。然然后加入入甲醇和和乙醇，攪拌升升溫，在在3234宅宅反應44h。33h后開開始測酸酸含量，并使其其保持在在255左右右(確保保反應在在強酸性性下行)。反應應完畢降溫，分去酸酸水，加加入常水水洗去酸酸后，加加入溫水水分出二二乙醇縮縮甲醛再再加入適適量水攪攪拌冷，至33，離離心分離離，得到到對硝基基-氨基苯苯乙酮鹽鹽酸鹽 分出的氯氯苯用水水洗去酸酸，經干干燥后，循環用用于演化化及成鹽鹽反應。3反應應條件及及影響因因素 (11)水和和酸對成成鹽反應應的影響響水和酸的的存在能能使六

48、次次甲基四四胺分解解生成甲甲醛。 對硝基基溴代苯苯乙酮六六次甲基基四胺鹽鹽與水發發生Soommeelett反應，對硝基基苯乙酮酮醛，后后者很易易聚合變變成膠狀狀物。因此溴溴化反應應完畢后后要盡量量徘走反反應液中中的溴化化氫，放放置一定定時間，使氯苯苯中所含含水分沉沉于罐底底，并分分去這部部分氫溴溴酸，而而后才能能進行成成鹽反應應。加入入的氯苯苯應嚴格格控制水水分，所所用的六六次甲基基四胺也也必須事事先干燥燥。(2)酸酸濃度對對水的影影響對硝基溴溴代苯乙乙酮六次次甲基四四胺鹽轉轉變為伯伯胺必須須在強酸酸性下進進行并并保證有有足夠的的酸。反反應進行行是否完完全，不不僅與鹽鹽酸的用用量有關關，而且且

49、與鹽酸酸的濃度度有關。此外，反應消消耗鹽酸酸，隨著著反應的的進行，酸濃度度將下降降，反應應后鹽酸酸應保持持在2左右。如果反反應在PPH3.066.5之之間進行行，則伯伯鹵烴將將發生SSommmeleet反應應而轉變變為醛。因為對對硝基氨氨基苯乙乙酮鹽酸酸鹽是強強酸弱誠誠鹽，在在強酸性性下才穩穩定。若若鹽酸濃濃度低于于177時由于溶溶液平衡衡的關系系，一部部分氨基基被游離離出來，然后進進行雙分分子縮合合，再與與空氣中中的氧接接觸，進進一步氧氧化成紫紫紅色的的吡嗪化化合物。 因此，對硝基基氨基苯苯乙酮鹽鹽酸鹽不不能由對對硝基溴溴代苯乙乙酮用氨氨直接氨氨解或經經Gabbrieel反應應制得。三、對硝

50、硝基乙酰酰胺基苯苯乙酮的的制備1.工藝藝原理 這是乙乙酸酐作作為酰化化劑對氨氨基進行行乙?；姆磻獞?。 如前所所述，游游離的對對硝基氨氨基苯乙乙酮鹽酸酸鹽很容容易發生生分子間間的脫水水縮合而而生成吡吡嗪類化化合物。但是為為了實現現分子中中氨基的的乙?；?，必須須將其從從鹽酸鹽鹽狀態下下游離出出來。首首先把水水、乙酸酸酐與“氨基物物”鹽酸酸鹽混懸懸，逐漸漸加入乙乙酸鈉。當對硝硝基氨基基苯乙酮酮游離出出來，在在發生雙雙分子縮縮合反應應之前，立即被被乙酸酐酐所乙酰酰化，生生成對硝硝基乙酰酰胺基苯苯乙酮。因此，本反應應必須嚴嚴格遵守守先加乙乙酸酐后后加乙酸酸鈉的順順序，絕絕對不能能顛倒。在整個個反應

51、過過程中必必須始終終保證有有過量的的乙酸酐酐存在。乙?；磻a產生的乙乙酸與加加入的乙乙酸鈉形形成了緩緩沖溶液液，也使使反應液液的PHH值保持持穩定，有利于于反應的的進行。2工藝藝過程 往反應應罐中加加入母液液，冷至至033，加加入“水水解物”對硝基基乙酰胺胺基苯乙乙酮開動動攪拌，將結晶晶行碎成成漿狀，加入乙乙酸酐，攪拌均均勻后，先慢后后快地加加入388440的的乙酸鈉鈉溶液。這時溫溫度逐漸漸上升，加完乙乙酸鈉時時溫度不不要超過過22，在118222反反應1hh測定反反應終點點。 反應液液冷至110113即即析出結結晶，過過濾，先先用常水水洗滌結結晶，在在以1%1.5%碳碳酸氫鈉鈉溶液洗洗結

52、晶至至PH 7，避避光保存存。濾液液回收乙乙酸鈉。3反應應條件及及影響因因素 根據實實驗經驗驗，反應應液的ppH值控控制在335455之間為為最好。pH值值過低，在酸的的作用下反反應產物物對硝基基乙酰胺胺基苯乙乙酮會進進一步環環合為惡惡唑類化化合物pH值過過高時，則不僅僅游離的的氨基酮酮要變為為吡嗪類類化合物物，而且且乙酰化化物也會會發生雙雙分子縮縮合生成成吡咯化化合物四、對硝硝基“乙酰酰氨基A經經基苯丙丙酮的制制備工藝原理理在堿催化化劑的作作用下，羰基碳上的的氫原子子以質子子的形式式脫去，生成碳碳負離子子。后者者是強的的親核試試劑，它它向甲醛醛部分帶帶正電的的碳基碳碳原子進進攻發生生經醛縮縮

53、合反應應，生成成對硝基基乙對硝基乙乙酰胺基基羥基苯苯丙酮。本反應的的溶劑是是醇水混混合溶劑劑，醇濃濃度維持持在600665為為好。在在這一步步反應中中形成了了第一個個手性中中心，產產物是外外消旋混混合物。2工藝藝過程 將“乙乙?；镂铩?114113)加加水調成成糊狀，測pHH值應為為70 將甲醇醇加入反反應罐內內，升溫溫2833，加入入甲醛溶溶液，隨隨后加入入“乙酰?；铩?144133)及碳碳酸氫鈉鈉，測PPH府為為7.55。反應應放熱，溫度逐逐漸上升升。此時時可不斷斷地取反反應液置置于玻璃璃片上，用顯微微鏡觀察察，可以以看到“乙酰化化物”(1413)的針狀狀結晶不不斷減少少而“縮合物物”

54、(114114)的的長方柱柱狀結晶晶不斷增增多。經經數次觀觀察，確確認針狀狀結晶全全部消失失，即為為反應終終點。 反應完完畢，降降溫至005，離心心過濾，濾液回回收醇，產物經經洗滌，干燥至至含水量量0.22以下下，可送送至下一一步還原原反應崗崗位.3反應應條件與與影響因因素 (1)酸酸堿度對對反應的的影響 酸堿度度是經醛醛縮合反反應的主主要影響響因素。反應必必須保持持在弱堿堿性條件件下進行行，PHH值在77.5到到8.00之間為為佳。PPH值過過低不發發生反應應。PHH過高則則發生雙雙縮合的的副反應應，得到到雙羥基基化產物物。為避避免上述述副反應應采用用弱堿碳酸酸氫鈉作作催化劑劑，同時時甲醛的的用量控控制在稍稍超過理論量量。 （2)溫溫度對反反應的影影響 反應溫溫度要控控制適當當，過高高則甲醛醛揮發，過低則則甲醛聚聚合。聚聚合的甲甲醛需先先解聚后后才能參加加反應，由于解解聚的速速度慢，因此使使用的甲甲醛溶液液不應含含有聚甲甲醛。氯霉素的的生產工工藝原理理及其過過程1.DLL蘇型型l對硝基基苯基2氨氨基ll,3丙二醇醇的制備備 1工工藝原理理 “縮合合物”(1414)轉變為為DL蘇型1對對硝基苯苯基2