1、化療致骨髓抑制的分級和處理時間：2021.03.09創作：歐陽法二、界說骨髓抑制是指骨髓中的血細胞前體的活性下降。血流里的紅細胞和白細胞都源于骨髓中的干細 胞。血流里的血細胞壽命短，經常需要不竭彌補。為 了達到及時彌補的目的，作為血細胞前體的干細胞必 須快速割裂。化學治療(Chemotherapy)和放射治療(radiation)、以及許多其它抗腫瘤治療辦法，都是針 對快速割裂的細胞，因而經常招致正常骨髓細胞受抑。 骨髓抑制是大都化療藥的罕見毒性反響。化療是惡性 腫瘤的主要治療辦法之一，骨髓抑制是其主要的反作 用。骨髓抑制不但延緩化療的進行而影響治療效果， 并且可能招致并發癥而危及患者生命。一

2、些惡性腫瘤 患者或許不會很快死于疾病自己，卻可能由于骨髓抑 制致命。因此，及時發明骨髓抑制并給予相應處理是 化療的重要環節。二、診斷與鑒別診斷骨髓抑制通常產生在化療后。因粒細胞平均生存 時間最短，約為 68 小時，因此骨髓抑制常最先表示為 白細胞下降;血小板平均生存時間約為 57 天，其下降 呈現較晚較輕;而紅細胞平均生存時間為 120 天，受化 療影響較小，下降通常不明顯。大都化療藥物所致的 骨髓抑制，通罕見于化療后 13 周，約繼續 24 周逐漸 恢復，并以白細胞下降為主，可有伴血小板下降，少 數藥如健擇、卡鉑、絲裂霉素等則以血小板下降為主。 所以在化療后可檢測白細胞和血小板的數量來判斷是

3、 否產生了骨髓抑制。三、骨髓抑制的分度目前化療后骨髓抑制的分度采取的是世界衛生組 織抗癌藥物急性及亞急性毒性反響分度標準（表 1）。 以前對紅系抑制的關注較少，原因在于貧血的處理相 對簡單并且見效迅速，輸血或輸入濃縮紅細胞均可。 但實際上貧血不但使患者的組織乏氧招致一般狀況 差，并且還可能降低放療或化療的效果。對粒系抑制 而言，中性粒細胞絕對值比白細胞總數更為重要。注 意兩個關鍵節點：一是中性粒細胞絕對值低于1X109/L,二是血小板計數低于50X109/L。它們辨 別是 3 度粒細胞減少和 3 度血小板減少的臨界點，是 容易呈現并發癥的信號，也是需要給予干預的指征。表 1 化療后骨髓抑制的分

4、度01234血紅卵白（g/L）1101099594807965 4.03.93.02.92.01.91.0 2.01.91.51.41.00.90.5 10099757450492525一般認為，粒細胞的減少通常開始于化療停藥后 一周，至停藥1014 日達到最低點，在低水平維持23 天后緩慢回升，至第2128天恢復正常，呈U型。血 小板降低比粒細胞降低呈現稍晚，也在兩周左右下降 到最低值，其下降迅速，在谷底停留時間較短即迅速 回升，呈 V 型。紅細胞下降呈現的時間更晚。化療后骨髓抑制的規律具有以下意義：（1）它限 定化療療程的間隔時間。理論上，化療應該在最短時 間內施以最強劑量，以迅速抑制或殺

5、滅腫瘤細胞。但 化療后骨髓抑制的恢復需要時間，故很多化療是 34 周進行一次；（2）涉及對 2 度骨髓抑制的處理。對 3 度和 4 度骨髓抑制必須給予干預已經成為共識，但對 2 度骨髓抑制，何時必須干預，何時可以長久觀察則 較為困惑。利用上述規律，有助于決策（后述）；（3） 有助于及早發明骨髓抑制。根據化療后骨髓抑制的規 律后，能及早發明這一問題并行相應處理。化療后每 兩天檢查一次血慣例即可達到這一目的。二、骨髓抑制作用突出的經常使用化療藥物、病 理生理及一般處理原則化療藥物針對的是生長活躍的細胞。除惡性腫瘤 細胞外，骨髓造血干細胞、消化道粘膜、皮膚及其從 屬器、子宮內膜和卵巢等器官或組織的細

6、胞更新亦較 快，這是化療藥物招致相應不良反響的組織學基礎。 可以認為，幾乎所有化療藥物都具有骨髓抑制作用， 不同僅在于水平罷了。在經常使用化療藥物中，烷化 劑（環磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（V P16）的骨髓 抑制作用較強。在鉑類藥物中，卡鉑的腎臟毒性小于 順鉑，但其骨髓抑制的作用強于后者。紫杉醇類藥物 的主要反作用是過敏反響和周圍神經炎，骨髓抑制作 用尚不及烷化劑，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑 制作用較強。拓泊替康的骨髓抑制作用很強，曾與卡 鉑聯合用于年夜劑量化療加外周血造血干細胞移植時 骨髓帶動前的抑制藥物。下列“順口溜”或許有助記 憶：順鉑稍弱卡鉑強，鬼臼毒素不謙讓，紫杉不若烷 劑狠，

7、托泊替康堪稱王。三、化療后貧血的處理關于輸入濃縮紅細胞4：輸入濃縮紅細胞的優點 是能迅速提高貧血患者的攜氧能力，缺點是存在輸血 相關的風險。當血紅卵白達到 7080g/L 時，絕年夜 大都患者的攜氧能力正常。對化療患者，如果有明顯 乏力、氣短、心動過速等，有輸血指征。如果患者血 紅卵白為70g/L,每單位濃縮紅細胞可增加10g/L的 血紅卵白。關于重組人促紅細胞生成素（促紅素，EPO）的 應用：EPO是由肝臟和腎臟合成的激素，能調節紅細 胞的生成。很多化療藥物都不合水平地影響腎功能（尤 其是鉑類藥物），從而引起促紅素排泄減少。因此，促 紅素尤其適用腎功能有損害的患者，或對輸血相關風 險顧慮過多

8、的患者。用法為促紅素 150u/kg 皮下注射， 每周三次。使用的同時應該彌補鐵劑和維生素 B12 、 葉酸等。當血紅卵白高于 80g/L 或紅細胞壓積年夜于 40%后應停藥。反作用少見。四、化療后感染的預防及粒細胞減少的處理關于抗生素的使用：（1）何時用？一般認為，對 粒細胞減少伴隨發熱的患者，均使用抗生素；對 4 度 骨髓抑制的患者，無論有無發熱，均必須預防性使用 抗生素。（2）用什么？理論上抗生素的使用應該以藥 敏為依據，但實際工作中很難實現，故多為經驗性用 藥。通經常使用廣譜抗生素，特別是需要涵蓋革蘭氏 陰性菌和厭氧菌，如三代或四代頭孢菌素。（3）何時 停？如果患者有發熱，應在發熱消退

9、至少 48 小時后 停；如果患者為 4 度粒細胞減少但無發熱，待粒細胞 上升至正常后可停用。關于重組人粒細胞集落安慰因子（GCSF）的應用： GCSF 的人工合成被認為是惡性腫瘤化療的重要里程 碑，如何使用好這一類藥物對包管化療的進行很是重 要。（1）何時用？對 3 和 4 度粒細胞減少，必須使用。 對I度粒細胞減少，原則上不必；對2度粒細胞減少， 是否應用基于兩點：查歷史，即檢查患者是否有 3度 以上骨髓抑制的歷史。如果有，則需要使用；觀現狀， 即明確患者目前處于化療后的時間。如果化療后很快 呈現2度骨髓抑制（兩周以內），尤其是患者有3 度以 上粒細胞減少歷史，最好使用。如果患者是在化療兩

10、周以后呈現2 度粒細胞減少，而此前又沒有3度以上 骨髓抑制的歷史，則可以密切觀察，暫時不必。（2） 如何用？ A.治療性：57ug/kg/d，如果按體重平均 50kg計算，一般用300ug/d；主要用于34度粒細胞 減少；B.預防性：35ug/kg/d, 一般用150ug/d,主要 用于此前有過4 度骨髓抑制歷史的患者，或者為了包 管短療程高密度化療（如周療）的進行。通常自化療 結束后48小時開始使用C “湊合性”：如前所述， 對I度粒細胞減少，原則上不必。但如果患者即將化 療而又顧慮很年夜，為了安撫患者和規避風險，有時 也使用 GCSF 150ug 12 天。一般不提倡這種用法。（3） 何時

11、停？對治療性使用，應在中性粒細胞絕對值連續 兩次年夜于10* 109/L后停藥。然而，臨床上很多患者 由于頻頻化療，兩次中性粒細胞絕對值年夜于上述標準比較困難，故當白細胞總數兩次超出10X109/L亦 可考慮停藥。對預防性使用，應在下次化療前 48 小時 停用。五、化療后血小板減少的處理關于血小板減少患者的護理：對血小板減少而言， 護理與藥物同等重要。應注意以下問題：（1）減少活 動，避免受傷，需要時絕對臥床；（2）避免增加腹壓 的舉措，注意通便和鎮咳；（3）減少粘膜損傷的機會： 進軟食，禁止掏鼻挖耳等行為，禁止刷牙，用口腔護 理取代。（4）鼻出血的處理：如果是前鼻腔，可采納 壓迫止血。如果是

12、后鼻腔，則需要請耳鼻喉科會診， 進行填塞；（5）顱內出血的觀察：注意患者神志、感 覺和運動的變更及呼吸節律的修改。關于單采血小板的使用：輸注單采血小板能迅速 提升血小板數量，從而避免在血小板最低階段出血的 產生。如果患者有 3 度血小板減少并且有出血傾向， 則應輸注單采血小板；如果患者為 4 度血小板減少， 無論有無出血傾向，均應使用。一般而言，一單位單 采血小板可提高血小板計數 12 萬左右。然而，外源 性血小板的壽命通常僅能維持72 小時左右，并且頻頻 輸入后患者體內會產生抗體。因此，近年呈現了一些 新型藥物，如重組人促血小板生成素。關于重組人促血小板生成素(TPO)的應用：TPO 為特異

13、性的巨核細胞生長因子，作用于血小板生成階 段的多個環節，能減少單采血小板的輸入量和夠縮短 血小板降低繼續的時間。用法為300 Iu/kg/d，(15000u/d)皮下注射，7天為一療程。當血小板計 數超出50X109/L可停用。其缺乏之處是起效較慢， 通常需要連續使用 5天以后才有效果，故在有 4度血 小板減少歷史的患者中預防性使用，其效果可能更好， 有關的臨床試驗正在進行之中。 最后，用如下一 段話作為骨髓抑制處理的小結：一度觀察二考量，三 度四度辦法上；糾正貧血抗感染，避免出血心不慌； 提升粒系有講究，抗菌藥物譜要廣；單采救急一根草， 立異藥物接力棒。 化療藥物對血液系統抑制主要有以下及各

14、方面理論。1損傷腫瘤細胞DNA，影響細胞割裂招致細胞凋亡。2.抑制細胞 RNA 合成。3.影響卵白質合成的抗腫瘤。 這三個方面。骨髓中各種細胞對化療藥的敏感性決定 于它們半率期長短，白細胞半衰期最短僅 6 小時，因 此最容易引起白細胞減少；血小板的半衰期為 57 天，較易引起減少；紅細胞的半衰期長達 120 天，因 此紅細胞系干細胞數減少，不容易從外周紅細胞計數 中反響出來。有一類化療藥如：亞硝脲類、絲裂霉素 類、放線菌素 D 等對增殖及不增值的造血細胞均有 影響，因此可以呈現全血細胞減少，骨髓抑制 (PANCYTOPENIA)。還有少數藥對骨髓無毒性作 用，如：博來霉素、長春新鹼、強的松及L

15、門冬酰 胺酶等少數抗腫瘤藥。故在用藥時要考慮到化療藥藥 物作用特點。目前治療肺癌的藥物主要有：1.烷化劑類：環磷酰胺、 異環磷酰胺；2.長春鹼類：長春花鹼酰胺、異長春花 鹼、長春新鹼。3. 抗生素類：絲裂霉素。 4.鬼臼類： 鬼臼乙叉甙、鬼臼曬分甙。 5.阿霉素類：阿霉素、表 阿霉素。鉑類：順氯氨鉑、卡鉑。下面辨別對以上臨 床經常使用藥進行分述： 1.烷化劑的細胞毒作用主要 是DNA受到烷化，影響細胞割裂，DNA結構受到破 壞的結果。雙功能基團烷化劑比單功能基團烷化劑為 強。烷化劑還可招致異常核鹼基配對，招致細胞變異。 還可脫票林招致 DAN 分子斷裂。以上作用機制年夜 多可使細胞死亡，有些可

16、修復形成耐藥細胞株。烷化 劑屬于周期非特異性藥物，對 G1、S、G2、M 及 G0 期細胞均有作用，以G1、G2、S為主。藥理特點：O1 抗腫瘤作用為廣譜抗腫瘤藥物02免疫調節作用在 不合條件下對體液及細胞免疫反響可產生抑制或增強 03藥物相互作用 與P 450、強的松龍、氯霉素都有 相互作用。 2.其作用機制是是腫瘤細胞的有絲割裂停 止于中期，可引起核崩裂。代謝特點：患者使用本藥 后510天白細胞可降低至最低值，12周后不克不 及完全恢復正常，兩次給藥時間不得短于一周。 3.絲 裂霉素中含有三個活性基團，他們是苯醌、氨甲酰基 團、乙烯亞胺。可抑制哺乳植物及腫瘤細胞的 DNA 合成，高濃度時可

17、使已形成的 DNA 崩解。作用特點： 此藥毒反作用較年夜，骨髓抑制是罕見的劑量限制 性毒性，一般于停藥后 24 周恢復。4.與長春鹼類一 樣為植物來源，它不引起腫瘤細胞的割裂中期停止， 而是作用于細胞周期的較早階段，可使 S 及 G2 期延 緩，阻止細胞周期于 G2 期。其作用特點：對小細胞 肺癌有明顯作用常與順鉑合用治 ;胞后幾乎所有藥物 結合于核卵白部分。通過損傷 DNA 及抑制重要生化 酶而招致細胞死亡。對 S 期的細胞有最年夜殺傷作用。 巴比妥可增加期藥物毒性。 治療肺癌的化療藥物及其作用特點，現已明確。在實 際臨床工作中，化療藥對骨髓的抑制作用目前尚無有 效的預防或治療辦法，在化療過

18、程傍邊，每周至少檢 查1次白細胞和血小板，若白細胞低于3X10/L，或 血小板低于50X10/L,應暫時停止治療。若有發熱等 感染癥狀的患者，還應幫助給予抗感染藥物治療。 結合以上理論，自己通過與實際工作相結合，提出了 幾條關于肺癌化療藥物對骨髓的抑制防治的辦法。 1. 從給藥途徑減少藥物毒反作用；通過介入局部化療既 可以提高局部藥物濃度，又可減少腫瘤耐藥幾率。特 別是肺癌癌患者的介入化療，臨床取得了良好的療效。 如小細胞肺癌患者采納口服鬼臼乙叉甙，較靜脈注射 明顯提高患者生活質量，減少毒反作用。 2.設計最合 理的給藥計劃；間歇給藥（除少數如：6巰基嘌呤、 連黑霉素）年夜大都采納間歇給藥。因腫瘤中有年夜 量細胞處于 DNA 合成期，而正常骨髓中少量細胞處 于改期。聯合用藥物時盡量采取相互協同