1、惡性腫瘤與血栓哈爾濱血液病腫瘤研究所 馬軍 靜脈血栓與惡性腫瘤 1865年Trousseau即報道靜脈血栓出現于惡性腫瘤無癥狀時。 1965年MD Anderson首先發現子宮頸癌術后發生PE。 1982年MD Anderson開始應用肝素預防惡性腫瘤術后及化療后DVT和PE。 惡性腫瘤1030%在疾病過程中發生各種類型血栓，腫瘤死因血栓占第二位。JAMA 2005 血栓是惡性腫瘤患者的常見并發癥，以靜脈血栓為主，VTE發生率為2.74%12.10%，死亡率增加2-8倍。Martino MA,Gynecol Oncol 2005,98 PE和DVT發生率逐年上升，美國2007年統計上升了3倍,

2、日本2008年統計上升了3.5倍。惡性腫瘤患者的PE和DVT比非腫瘤人群高出6倍。 日本婦產科學會統計1991 2007年十五年中子宮切除患者PE增加了6.5倍，DVT增加了3.5倍。而惡性腫瘤患者的PE發生率為7倍，高出良性疾病16倍。惡性腫瘤相關血栓栓塞類型血栓類型 比率%DVTPE 游離血栓V炎 4% 非細菌性血栓性心內膜炎 2% 門V血栓（PVT) 3% DIC 常見占90%抗癌藥物 鉑類、烷化劑、蒽環 類、紫杉類等細胞因子 GM-CSF，G-CSF，M-CSF，EPO, TPO 中心靜脈導管 由于金黃葡萄菌感染也易發生血栓。 病例，男，46歲，主要為低熱、咳血兩周。經CT及支氣管鏡診

3、斷為非小細胞肺癌（NSCLC)。 給予健澤及順泊化療（GC方案）共進行二個療程。停療后四天突然發生胸痛、呼吸困難。經上呼吸機治療無效死亡。 進行局部解剖 死因：肺靜脈栓塞。 腫瘤細胞表達組織因子促進血栓形成。 腺癌細胞的顆粒凝血活酶部分產生促進X因子活化而易產生血栓。 癌癥對凝血的影響組織因子的表達凝血機制通路激活凝血因子上調（因子、纖維蛋白原）血小板增多纖維蛋白溶解減弱增加內皮的致血栓性減少生理抑制物下調凝血酶調節蛋白“高危”的定義VTE 危險評分4 Points: 癌癥 3 (ICD codes) 曾患 VTE 3 (ICD codes) 易栓癥 3 (FV Leiden; ACLA) 大

4、手術 2 (60 minutes) 臥床 1 (bed rest order) 高齡 4 (70 years) 肥胖 1 (BMI29Kg/m2) HRT/OC 1 (order entry)Kuche N, et al. N Engl J Med,2005;352癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成癌細胞 炎癥性細胞因子(TNF-,IL-1)血小板激活凝集TF-Fa-FXa活化血管內皮細胞活化TNF-,IL-1白細胞堆積PARPAR纖維蛋白網凝血酶P-selectinIL-8vWF釋放PAR凝血酶和PAR活化癌細胞和炎癥細胞的相互作用和血栓形成補體，PAF，LT，IL-8白細胞活化堆積補體活

5、化凝血酶白三烯癌 CD11/CD18，VLA-4，SLX，L-selectinP-selectin，ICAM-1，ELAM-1，VCAM-1癌炎癥性細胞因子IL-1，TNF，IFN補體、活性酸素和微循環障礙游走血管內皮細胞活化活化活性酶iNOS破壞血栓紅細胞破壞血紅素活性酸素血管新生增殖因子血小板活化血管新生抑制因子血液凝固系統和血管增生F2F1+2aa ATAT凝血酶凝血酶原 VEGF receptor 表達 血管生成素產生（內皮細胞） VEGF游離 （血小板） 內皮細胞的通透性增強 血管平滑肌的PDGF，TGFb產生FibrinogenbFGF游離（內皮細胞） PA，PAI游離（內皮細胞）

6、 ProMMP2 活化 內皮細胞的增殖 基質、基底膜的分解Fibrin F1+2:prothrombin fragment 1+2，F2:prothrombin fragment 2，AT:antithrombin，aaAT:antianglogenic antithrombin(Thrombosis and Circulation Vol 13，p23，2005）凝血酶血液血管新生 Vol.18,No.10,2008Cancer cellMonocyte/MFibrin ClotDICDVTDIC/MOFMicrothrombi FormationMicrocirculationAT(Liv

7、er)T cellFibrin ClotECs damageFaFIL-6PAI-FXFXaFVFFaoxgen free radicalelastaseTMTFTFTFTMTFFXFaFFXaFVTFTFTFIL-1,TNFTFCancer cellTF TFTFTumor antigenImmunecomplexG-CSF,TNFTFTFECsPMN日本惡性腫瘤婦產外科手術和術后發生肺栓塞（PE)的頻率（日本20002004.4） 病例數 （N） 發生病例數 (N) 頻度 （%） 子宮體癌胰腺癌食道癌肺癌直腸癌胃癌大腸癌 1,421 78 745 102 305 1,251 1,243 6

8、8 3 24 3 5 16 6 4.79 3.85 3.22 2.94 1.64 1.28 0.48 最高 高 高 高 中 中 中 劉XX，女，43歲，卵巢癌，做卵巢及部分宮體切除，掃蕩盆腔淋巴結手術，術前血液學、凝血項及纖溶檢查正常。未進行血栓預防治療。 術中順利，輸血400ml，血漿400ml，術后六小時清醒，在術后監護室監護，血壓、呼吸、心率、血氣、血離子均正常，PT正常，APTT較對照縮短10”（12”），FDP724，蛋白C下降。 術后八小時病人突然出現煩躁不安，口渴，血壓40mmHg，心率160次/分，咳血,呼吸急促，血氧下降，立即給予上呼吸機、升壓藥、膠體，立即排胸片、CT、凝血

9、項，PT、APTT縮短。 診斷：肺栓塞？ 立即給予若寶思泰，肝素抗凝治療，病人未見好轉，大約搶救30分鐘后死亡。病理：局部肺解剖診斷：肺栓塞所致心肺衰竭消化系統癌癥患者發生頻率（未預防治療） 文獻循證（%） 循證（%） 子宮體癌 食道癌 胃癌 4.62 3.22 1.11 6.2 0.16 胰腺癌 結腸癌 直腸癌 肝囊癌 肝臟癌 3.85 0.57 1.55 5.8 1.63 2.78 2.5 0.91 合計 1.50 1.53消化系統癌VTE主要病因血流滯留 長期臥床（術后、再發時） 腹水所致血管壓迫血管內皮細胞障礙 抗癌劑治療、放射線治療 血管新生抑制劑 手術、廓清操作 癌細胞所致血管內皮

10、細胞的抗血栓性能低下凝血系統亢進 術后的高凝狀態 癌細胞使血小板的激活 Tumor procoagulant (tissue factor 等） 細胞因子（-1，TNF，VEGF）各種惡性腫瘤患者VTE比例 患者特點 危險評分子宮體癌 卵巢癌 胃癌 胰腺癌 2肺淋巴瘤 1睪丸癌 1血小板計數350109/L 1血紅蛋白11109/L 1體重指數 35Kg/m2 1Adapted from Khorana, et al. Blood 2008,111:4902-4907急性靜脈血栓栓塞（VTE） 深靜脈血栓(DVT) 肺 栓 塞 (PE)確診血栓形成的治療 腫瘤患者一旦發生血栓，其治療上與普通的

11、血栓治療相比存在以下特殊性： （1）惡性腫瘤并發血栓形成如果應用溶栓治療，可能增加腫瘤細胞發生侵襲和轉移的風險，需十分慎重； （2）惡性腫瘤病灶處易發生出血，如進行抗凝治療，發生出血的可能性將增大，因此抗凝治療需加強實驗室監測；（3）化療藥物對內皮細胞造成損害，可能進一步加劇血栓形成，因而腫瘤患者在治療原發病的同時也應兼顧血栓的治療；（4）腫瘤患者呈持續性高凝狀態，血栓易復發，其抗凝治療需長期維持。（1）上肢DVT：沒有抗凝治療禁忌證者，首先考慮抗凝治療，巨大DVT可考慮導管內溶栓，如有抗凝治療禁忌證者，則應解除禁忌證后或出現DVT進展時進行溶栓治療，并應重新評估抗凝治療的風險和利益。（2）小

12、腿DVT:無抗凝治療禁忌證者，抗凝治療；有抗凝治療禁忌證者，根據DVT發生1周內的進展情況，無進展者，可繼續觀察，有進展者如不存在抗凝治療禁忌證，應進行抗凝治療，有進展者而又存在抗凝治療禁忌證的，則要考慮放置下腔靜脈濾器（C）。（3）上腔靜脈和（或）盆腔、髂、下腔靜脈和（或）腘、股靜脈：無抗凝治療禁忌證者，進行抗凝治療，巨大DVT可應用導管內溶栓治療；有抗凝治療禁忌證者，應積極放置下腔靜脈濾器（C），而后，如抗凝治療禁忌證消除，應進行抗凝治療，如抗凝治療禁忌證持續存在，再根據臨床狀況判斷進一步治療。VTE治療指南 （AHS 2008年12月） 起始治療 皮下注射肝素 逐與VK拮抗劑重疊 再過渡

13、到二級預防治療 通常需治療3-12個月。 低分子量肝素未級分肝素磺達肝癸鈉（安卓）NCCN2008年指南推薦的腫瘤并發血栓的藥物及治療方法用法 安法明(dalteparin) 依諾肝素（enoxaparine) 亭扎肝素（tinzaparin) 普通肝素 （unfractionated heparin) 戊聚糖鈉（foudaparinux)每12h1次，100U/kg，皮下注射每12h1次，1mg/kg，皮下注射175U/(kgh)，皮下注射首劑量80U/kg，以后為18U/(kgh)，皮下注射5mg/d(100kg體重），皮下注射VTE抗凝治療的監測 （1）應用普通肝素時：血小板計數5010

14、9/L時需停用肝素或輸注血小板；抗凝血酶活性（AT:A)測定維持AT:A在80%以上。（2）應用LMWHs時：APTT、PT、抗凝血酶復合物（TAT）等試驗與LMWH的劑量、臨床療效和血栓形成之間均無明顯相關性，一般無需進行監測；可監測hep test、抗因子Xa活性。（3）華法林治療監測方案：維持NR在2.03.0，第13天應每日監測至NR達治療范圍，應用第1周時每周應監測3次，第2周時每周監測2次；至華法林治療第3周后，應每周監測1次，共4周；以后再改為每2周1次，共2個月，最后維持每個月監測1次即可。新的抗凝血藥的藥代動力學特性 藥 物 代 謝 半衰期 劑 量 監 測 阿加曲班 100%

15、 肝 45min 0.75g/kg/min 1.5-3 .baselinePTT 比伐盧定 75% 蛋白 25min 0.125mg/kg bolus 1.5-2.5 .baselinePTT 25% 腎水解 0.125mg/kg/hr磺達肝癸鈉 100% 腎 18hrs 0.1mg/kg once daily 0.5-1mg/L 4hours post-dose 不同腫瘤或不同治療方式的血栓發生率血栓發生率（%）惡性腦膜瘤（n=75） 24.0宮頸癌（n=75） （DDP+EPO+放療） 22.6前列腺癌（n=30） 17.0宮頸癌（n=53） （DDP+EPO+放療） 13.0卵巢癌（n=

16、47） 10.6生殖細胞腫瘤（n=179） 8.4非霍奇金淋巴瘤（n=93） 6.6霍奇金病（n=177) 6.0肺癌（n=537） 4.4宮頸癌（n=72） （DDP+放療） 2.7 注：上述腫瘤患者皆為接受化療者最常見的血栓及其診斷的實驗室研究 血 栓 實 驗一線檢查 因子Leiden 突變 PCR或凝血試驗篩查 凝血酶原突變20210 PCR 抗凝血酶缺乏癥 顯色或凝血試驗 蛋白C缺乏 顯色或凝血試驗 蛋白S缺乏 凝血試驗或游離和總蛋白 S抗原的免疫吸附試驗 高同型半胱氨酸血癥 空腹同型半胱氨酸 高脂蛋白（a） 酶聯免疫吸附試驗 抗磷脂抗體 磷脂為基礎的凝血試驗，（PTT、DRVVT 或

17、者Staclot LA） 使用外源性磷脂驗證試驗的抗體酶聯免疫 吸附試驗法檢測針對心臟和2糖蛋白的IgG 及IgM 因子增高 一步凝血試驗，顯色法二線檢查* 纖維蛋白原異常血癥 凝血試驗（Clauss法），免疫監測，凝血酶時間 因子、增高 一步凝血試驗*如果高度懷疑易栓癥且一線檢查正常 癌癥手術患者治療計劃 高齡女性患者進行骨盆內手術后易發生血栓。肝素在癌癥術后預防血栓治療發生PE減少。低分子肝素和肝素預防同樣有預防血栓的作用。 子宮體癌及卵巢癌患者術前及術后可應用肝素一日三次或一日二次，兩者無差別。 一般癌癥外科手術可給予低分子肝素5000單位，一日一次即可以。2500單位也有效。婦科領域靜

18、脈血栓癥預防指南 婦產科領域 預防法低危險度30分以內的小手術早期離床、積極活動中危險度激素療法中患者良性疾患手術（開腹，腹腔鏡）彈力襪（ES)間歇性空氣壓迫法 （IPC）高危險度骨盆內惡性腫瘤根治術靜脈血栓塞栓癥或者既往有血栓性因素的良性疾患手術肝素或低分子肝素 （LDH)最高危險度靜脈血栓栓塞癥血栓性因素的惡性腫瘤手術IPC+LDH或ES+LDH關于日本癥狀性肺塞栓癥致死性肺塞栓癥的頻度（未預防治療）癥狀性肺塞栓癥 （%） 致死性肺塞栓癥 （%）婦產科領域胸部外科領域腹部外科領域胸腹部外科領域 3.72 1.15 0.32 0.18 1.1 0.34 0.03 0.07惡性腫瘤化療后預防VTE指南腦、脊髓手術和出血有活動性出血血小板減少（50109/L）血小板功能低下近期大手術（有出血可能）凝血障礙硬膜外麻醉N