1、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinases，MAPKs）是細胞內的一類絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。研究證實，MAPKs 信號轉導通路存在于大多數細胞內，在將細胞外刺激信號轉導至細胞及其核內，并引起細胞生物學反應（如細胞增殖、分化、轉化及凋亡等）的過程中具有的作用。研究表明，MAPKs 信號轉導通路在細胞內具有生物進化的高度保守性，在原核細胞和高等哺乳類細胞內，目前均已發現存在著多條并行的 MAPKs 信號通路，不同的細胞外刺激可使用不同的 MAPKs 信號通路，通過其相控而介導不同的細胞生物學反應。本文重點近年來對并行 MAPKs 信號通路的生物學特點及其調控

2、的研究進展。1并行 MAPKs 信號通路的組成及其活化特點在哺乳類細胞目前已發現存在著下述三條并行的 MAPKs 信號通路1。11ERK（extracellularsignal-regulatedkinase）信號通路1986 年由 Sturgill 等人首先的 MAPK。最初其名稱十分，曾根據底物蛋白稱之為 MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK 等。此后，由于發現其具有共同的結構和生化特征，而被命名為 MAPK。近年來，隨著不同 MAPK成員的發現，又重新改稱為 ERK。在哺乳類動物細胞中，與 ERK 相關的細胞內信號轉導途徑被認為是經典 MAPK 信號轉導途徑，目前對其激活過程

3、及生物學意義已有了較深入的認識。研究證實，受體酪氨酸激酶、G 蛋白偶聯的受體和部分細胞因子受體均可激活 ERK 信號轉導途徑。如：生長因子與細胞膜上的特異受體結合，可使受體形成二聚體，二聚化的受體使其自身酪氨酸激酶被激活；受體上磷酸化的酪氨酸又與位于胞膜上的生長因子受體結合蛋白 2（Grb2）的 SH2 結構域相結合，而 Grb2 的SH3 結構域則同時與鳥苷酸交換因子 SOS（ofSevenless）結合，后者使小分子鳥苷酸結合蛋白 Ras 的 GDP 解離而結合 GTP，從而激活 Ras；激活的 Ras 進一步與絲蘇氨酸蛋白激酶 Raf-1 的氨基端結合，通過未知機制激活 Raf-1；Ra

4、f-1 可磷酸化 MEK1MEK2（MAPkinaseERKkinase）上的二個調節性絲氨酸，從而激活 MEKs；MEKs 為雙特異性激酶，可以使絲蘇氨酸和酪氨酸發生磷酸化，最終高度選擇性地激活 ERK1 和 ERK2（即 p44MAPK 和 p42MAPK）。ERKs 為脯氨酸導向的絲蘇氨酸激酶，可以磷酸化與脯氨酸相鄰的絲蘇氨酸。在絲裂原刺激后，ERKs 接受上游的級聯反應信號，可以轉位進入細胞核。因此，ERKs 不僅可以磷酸化胞漿蛋白，而且可以磷酸化一些核內的轉錄因子如 c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc 和 ATF2等，從而參與細胞增殖與分化的調控。另外，ERK 還可以磷酸

5、化 ERKs通路的上游蛋白如 NGF 受體、SOS、Raf-1、MEK 等，進而對該通路進行自身的負反饋調節。還有研究發現，ERKs 可磷酸化胞漿內的細胞骨架成份，如微管相關蛋白 MAP-1、MAP-2 和 MAP-4，參與細胞形態的調節及細胞骨架的重分布。最近，國外學者又新克隆出 ERK5 及其上游激酶 MEK5，這條MAPKs 信號通路可被 H2O2 及高滲刺激活2，其底物為 c-Myc。通過分子生物學技術發現還有ERK3 KinaseERK3 及ERK4 兩條通路存在，但目前對其激活信號、底物及生物學意義還不清楚。12JNKSAPK 通路c-Jun 氨基末端激酶（c-JunN-termi

6、nalkinase，JNK）又被稱為應激活化蛋白激酶（stresivatedproteinkinase，SAPK），是哺乳類細胞中 MAPK 的另一亞類。目前，從成熟人腦細胞中已克隆了 10 個 JNK 異構體，它們分別由 JNK1、JNK2 和JNK3編碼3，分子量 46000 的 JNK1 和分子量 55000的 JNK2 在各種組織細胞中廣泛表達，而 JNK3 選擇性在腦細胞中表達。JNKSAPK 信號通路可被應激刺激（如紫外線、熱休克、高滲刺激及蛋白抑制劑等）、細胞因子（TNF，IL-1）、生長因子（EGF）及某些 G 蛋白偶聯的受體激活。外界刺激可通過 Ras 依賴或非 Ras依賴的

7、兩條途徑激活JNK，小分子 G 蛋白Ras 超的成員之一 Rho可能也是 JNK 激活的上游信號4，Rho 蛋白 Rac 及 cdc42 的作用可能是與 p21 激活的絲蘇氨酸激酶 PAK 結合，使其自身磷酸化而被激活，而活化的 PAK 進一步使 JNK 激活。已有研究證實，雙特異性激酶 JNKKinase（JNKK）是 JNKSAPK 的上游激活物，包括MKK4（JNKK1）、MKK7（JNKK2），其中 MKK7JNKK2 可特異性地激活JNK5，而 MKK4 則可同時激活 JNK1 和 p38。JNKK 的上游激活物為 MEKK，MEKK1 在體外過表達時可激活 MEK，但 MEKK1在

8、體內高度選擇性地磷酸化 MKK4，從而激活 JNK6。MEKK2 也可通過 MKK4 激活JNK 和 p38。JNKSAPK 接受上游信號被激活后，可以進一步使核內的轉錄因子c-Jun 氨基末端 63 及 73 位的絲氨酸殘基磷酸化，進而激活 c-Jun 而增強其轉錄活性7。c-Jun 氨基末端的磷酸化還可以促進 c-Junc-Fos 異二聚體及 c-Jun 同二聚體的形成，這些轉錄因子可以結合到許多啟動子區 AP-1 位點，增加特定的轉錄活性。此外，JNKSAPK 激活后還可以使轉錄因子 Elk-1和 ATF2 發生磷酸化，并使其轉錄活性增強。13p38MAPK 通路p38MAPK 是 19

9、93 年由 Brewster 等人在研究高滲環境對真菌的影響時發現的8。以后又發現它也存在于哺乳動物的細胞內，也是 MAPKs 的亞類之一，其性質與 JNK 相似，同屬應激激活的蛋白激酶。目前已發現 p38MAPK 有 5 個異構體，分別為 p38（p38）、p381、p382、p38、p38。其分布具有組織特異性：p38、p381、p382 在各種組織細胞中廣泛存在，p38僅在骨骼肌細胞中存在，而 p38主要存在于腺體組織。研究證實，p38MAPK 通路的激活劑與 JNK 通路相似。一些能夠激活 JNK 的促炎因子（TNF、IL-1）、應激刺激（UV、H2O2、熱休克、高滲與蛋白抑制劑）也可

10、激活 p38，此外，p38 還可被脂多糖及 G細菌細胞壁成分所激活。p38 信號通路也由三級激酶鏈組成，其上游激活物為 MKK3、MKK4 及 MKK6，與 MKK4 不同，MKK3、MKK6 僅特異性激活 p389。體外細胞轉染實驗表明，MEKK2。MEKK3 可通過激活 MKK4 同時激活 JNK 和 p38，而 MEKK3 通過激活 MKK3 特異性激活 p38。不同的 p38 異構體對同一刺激可有不同的反應，IL-1 對 p38 的激活明顯強于 p38，TNF1-使 p38 活性達到的時間明顯短于使 p38達到的時間10。不同的異構體對底物的作用也具有選擇性，p38 2 對ATF2 的

11、磷酸化作用明顯強于 p38，p38可以磷酸化 ATF2，但卻不能激活 MAPKAP-K2 和MAPKAP-K311；不同的異構體與不同的上游激酶偶聯，MKK6 可以激活 p38、p382、p38，而 MKK3 僅能激活 p38、p38。2并行的MAPKs 信號通路在細胞信號轉導中的協調作用在真菌中，并行的 MAPKs 信號通路在細胞信號轉導中并無相互作用，其每一條 MAPKs 通路都是相對獨立的，通常不與其它通路發生交聯。能夠維持這種相對獨立的機制是由于存在著支架蛋白（如STE5），它可將外界信號激活的細胞信號通路中的各個信號分子結合到一起，形成復合物，起到生理性隔室化的效應，從而防止這條通路

12、與其它通路發生交聯12。對真菌說來，不同的 MAPKs 通路調節不同的生理過程；對于同樣的刺激，幾條并行的通路并不同時被激活；其中一條通路若出現突變，也不影響其它通路的信號傳遞。研究表明，哺乳類細胞也可通過多種機制維持其每一條 MAPKs信號通路信號轉導的特異性。一條通路中的各信號分子可以直接形成復合物，如 MEK1 與Ras、Raf-113可形成復合物，每一信號分子的空間構象通常是其相互識別的基礎，如 Raf-1、MEK 僅識別它們的天然底物 MEK 及ERK，而變性的 ERK 則不能被識別。晚近，Schaeffer和 Whitmarsh 等人在哺乳類細胞中也存在著類似于真菌的支架蛋白，如

13、MP1（MEKPartner1）可以特異性與 MEK1 和 ERK1 形成復合物并促進其活化14，而 JIP-1（JNKeractingprotein-1）可以特異性與 MKK7 和 JNK 形成復合物并促進其活化15。但是，在哺乳類細胞中并行的 MAPKs 信號通路對細胞信號轉導具有更為復雜的協調作用。同一刺激，可同時激活幾條 MAPKs 通路，如應激刺激可同時激活 ERK、JNK 和 p38MAPK 三條通路，而 EGF 可同時激活 JNK 及 ERK 二條通路，并行的 MAPKs 通路之間通過復雜的機制既可相互區別、又能相節。有研究證實，在成細胞中，激活 SAPK 的刺激可以誘導 MKP

14、-1的表達，但激活 ERK 的刺激并無此作用，由于 MKP-1 可使 ERK 去磷酸化活性降低，提示這二條通路之間具有相控，這一調節機制的存在可使細胞特異地對激活SAPK 通路的刺激發生反應16。此外還有學者，JNK 及 ERK均可磷酸化轉錄因子 Elk-1，促進 TCF（ternarycomplexfactor）的形成、增加 SRE（serumresponseelement）的轉錄活性，提示SRE 是這二條通路的匯合點，表明細胞可對不同的細胞外刺激信號進行整合，最終產生協調的生物學反應17。由此可見，在哺乳類動物細胞中，并行的 MAPKs 通路相互區別、相互聯系，確保了細胞反應的精確性和準確

15、性。3MAPKs 的滅活研究體外培養的 PC12 細胞發現，ERK 被細胞外刺激激活后，其活性增高持續時間的長短決定著細胞對刺激的反應形式：ERK 的短暫激活可使細胞增殖，而 ERK 的持續激活可使細胞分化18。因此，MAPKs 的滅活與其被激活同樣重要，而且也是受到嚴格調控的。MAPKs 調節位點的蘇氨酸及酪氨酸殘基被其雙特異性激酶磷酸化激活，一組雙特異性蛋白磷酸酶可使同樣位點的蘇氨酸及酪氨酸殘基去磷酸化，從而滅活 MAPKs。目前已知的雙特異性磷酸酶有：MKP-1（CL100）、MKP-2、hvH3、hvH5、PAC-1、MKP-3、Pst-1、Pst-2。在 COS 細胞或大鼠胚胎成細胞

16、中表達的MKP-1 不僅可阻斷或 TPA 對 ERK 的激活，而且可以阻斷激活的 Ras 及 Raf 對 ERK 的激活，在平滑肌細胞，MKP-1 的反義寡核苷酸可以延長 ERK 的激活，但對激活的 MEK1 無影響，COS 細胞及 T 淋巴細胞中，PAC-1的表達可阻斷 EGF、TPA 及 T 細胞激活劑引起的 ERK 的激活。當MKP-1，MKP-2 及 PAC-1 分別在 COS 細胞、NIH3T3 細胞及 Hela 細胞中表達后，MKP-1 可滅活 JNK、ERK 及 p38，MKP-2 可滅活 ERK及JNK，PAC-1 可滅活 ERK 及 p38，當這些蛋白質過度表達時，其對底物的

17、選擇性喪失19。MKP-1、PAC-1 均存在于細胞核中，為早期即刻反應，可以被生長因子及細胞應激所誘導。Pst-1、Pst-2 是CL100 樣雙特異性磷酸酶，在人皮膚成細胞中為組成型表達，不為應激所誘導，在胞漿中高度選擇性滅活 ERK20MKP-3（hvH6）及M36 是新發現的 2 個雙特異性磷酸酶，MKP-3 在胞漿中選擇性滅活 ERK，而 M36 高度選擇性滅活 JNK 及 p38。有時，MAPKs 的滅活并不依賴于雙特異性磷酸酶。在 PC12 細胞，蛋白磷酸酶 2A（PP2A）是 ERK 滅活的限速酶，同時可下調 MEK 的活性21。由于 PP2A 主要位于胞漿中，因此，它主要滅活

18、胞漿中的 MAPKs。MAPKs 的滅活隨其在細胞中的位置不同，由不同的磷酸酶滅活。PP2A、Pst-1、Pst-2 可迅速滅活胞漿中的 MAPKs，持續的 MAPKs 的激活，常伴有 MAPKs 轉位到核，此時核中的 MAPKs 由位于細胞核中的雙特異性磷酸酶 MKP-1、PAC-1 等滅活。此外，不同的 MAPKs為不同的雙特異性磷酸酶選擇性滅活。4MAPK 信號通路激活的生物學意義ERK 信號通路在生長因子介導的細胞增殖過程中發揮重要作用已經為人們所公認。因為顯性失活（dominant-negative）Ras、Raf-1突變體可以抑制細胞增殖，而持續激活的 Raf-1 可介導細胞增殖；

19、同樣，顯性失活 MEK 突變體或持續激活的 MEK 分別抑制或促進NIH3T3 細胞的增殖；突變的 ERK 或其反義 cDNA 可抑制細胞增殖22。此外，ERK 通路也參予細胞分化。JNKSAPK 及 P38MAPK 多在應激條件下激活，二者激活后的生物學意義，尚未完全澄清，但研究表明，這兩條通路的激活可能與細胞凋亡及應激時的多種病理生理過程有關。細胞凋亡在多細胞生物體的發育、穩態的維持及嚴重受損細胞的清除中發揮著重要的作用。多項研究表明，JNK 的激活與多種細胞的細胞凋亡調控有關。神經生長因子（NGF）可使 PC12 細胞發生分化，當 NGF 從培養基中被去除后，JNK 被激活，出現細胞凋亡

20、；當 PC12細胞被轉染了 JNK 上游激酶 MEKK1 的顯性失活突變體后，NGF 撤除誘導的細胞凋亡可被阻斷23。Jurkat 細胞經射線處理后 JNK可被激活，出現細胞凋亡，而當細胞被轉染了顯性失活 JNK 突變體后，射線誘導的凋亡可以被阻斷，同樣，激活的 JNK 過度表達可誘導細胞凋亡24。以上研究均表明，JNK 的激活可誘導細胞發生凋亡。但是，有些細胞僅有 JNK 激活以引起細胞凋亡，IL-1 可強烈地激活 JNK，但在某些條件下也不引起凋亡，提示 JNK 激活作用可能具有細胞和刺激物的特異性。此外，JNK 激活方式的不同也可產生不同的生物學效應，射線照射 JurkatT 細胞后，J

21、NK 被持續激活，細胞發生凋亡；而 CD28單抗加 PMA 處理后，JNK 被迅速而短暫的激活，細胞并不出現凋亡，而是被活化和增殖25。在 PC12 細胞中，NGF 撤除誘導的凋亡不僅伴有 JNK 的激活、同時還伴有 ERK 活性的降低；ERK 的持續激活可以細胞凋亡的發生23。T 細胞的激活需要來自 TCR 及CD28的雙重刺激，TCR 與配體結合后可激活 ERK，而 CD28 與配體結合后可激活 JNK，僅有 ERK 的激活，T 細胞將成為無反應性 T 細胞，只有 ERK 及 JNK 兩條通路均被激活后，T 細胞才被激活，可發生增殖，產生 IL-226。CD40 為B 細胞表面的跨膜糖蛋白

22、，其交聯在 B細胞的激活、增殖、分化過程中發揮著重要的作用，研究表明 CD40的交聯選擇性激活 JNK，而不是 ERK。因此，B 細胞 JNK 的激活可促進其增殖、分化27，由此可見，JNK 通路也可以為細胞增殖提供信號，JNK 及 ERK 兩條信號通路信號的整合與協調決定著細胞的最終反應。除此之外，JNK 的激活還與病理條件下心肌細胞的代償性肥大28、細胞表型轉化29、肥大細胞脫顆粒、引起速發型反應有關。吡啶咪唑類衍生物（SB202190、SB203580）可特異性抑制 p38的激活，因此為研究 p38 在體內的作用提供了有力工具。p38 可通過激活一些轉錄因子和其它的蛋白酶而產生一定的生物

23、學效應。目前認為，p38MAPK 信號通路主要參與應激條件下細胞的免疫調節、炎癥反應和細胞凋亡過程。如：特異性阻斷 P38 MAPK 通路，可抑制脂多糖誘導的 IL-1 及 TNF 的產生30；SB203580 可以使 TNF 誘導的IL-6 表達減少，還可抑制 CD28 依賴性 T 細胞增殖和 IL-2 表達。還有學者，在 HIV的淋巴細胞中 p38 MAPK 活性增高，應用特異性抑制劑或 p38 MAPK 反義寡核苷酸可特異性抑制的復制31。在腎小球系膜細胞中，p38 MAPK 激活可能參與 IL-1 誘導的素和一氧化氮調控32。在 B 淋巴細胞和 PC12 細胞中，p38 MAPK 激活

24、參與細胞凋亡的調控，與 JNK 可能有協同作用33。研究還發現，谷氨酸與中樞神經系統的 NMDA 受體結合后可激活 p38 MAPK，導致腦顆粒細胞發生凋亡；高滲可激活腎髓質小管上皮MDCK 細胞的 p38 MAPK 通路，從而促進 betaine（維持細胞滲透壓的一種溶質）載體的轉錄，使細胞能在高滲環境中生存并發揮其功能34。此外，p38 MAPK 還可磷酸化 MAPKAP-K2 和MAPKAPK3，這二者被 p38 MAPK 磷酸化后激活，繼之可磷酸化HSP27，磷酸化的 HSP27 可以促進細胞應激時紊亂的肌動蛋白修復。因此，應激時 p38 MAPK 的激活可促進應激后損傷細胞的修復35

25、。由于 p38 MAPK 異構體存在和分布具有組織細胞特異性、其對底物的作用具有選擇性、加之不同的異構體與不同的上游激酶偶聯，因此，不同的 p38 MAPK 信號通路在不同細胞中介導不同的生物學效應。在 Jurkat 細胞和 Hela 細胞，p38的表達可減輕 Fas 抗體和紫外線引起的細胞凋亡，而 p38的表達則可加重相同刺激引起的細胞凋亡36。另外，p38 信號通路也可與其它 MAPKs 信號通路的信息整合，共同決定細胞的生物學效應。如單純 JNK 激活可使心肌細胞發生肥大，如果 JNK 和 p38 兩條通路同時激活，則可導致細胞病理反應28。在體外培養的 SH-SY5Y 細胞，高糖可同時

26、激活 JNK和 p38 兩條 MAPKs 通路，誘導細胞凋亡；給予神經細胞保護因子后，JNK 活性降低，而p38 活性進一步增加，則可保護細胞免于凋亡37。綜上所述，并行的 MAPKs 信號通路各有特點，在生物體可介導多種細胞生物學效應。但是，隨細胞類型不同、被激活的 MAPKs 亞類的不同、刺激不同及激活持續時間的不同，通過不同 MAPKs亞類間信號的整與協調可產生不同的、甚至完全相反的生物學效應。因此，深入探討并行的 MAPKs 信號通路相互協調、相控的機制，將為生理和病理狀態下細胞性狀、功能改變的調控機制提供新認識。參考文獻1 Cano E，Mahadevan LCParallel si

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