1、第六章 藥品生產管理韓昆主要內容藥品生產、藥品生產企業藥品生產企業的自身管理藥品生產監督管理質量、質量管理、ISO9000藥品生產質量管理規范（GMP）藥品生產企業GMP認證新版GMP主要內容介紹基本要求了解：ISO9000質量和質量管理的術語質量管理的發展歷程熟悉：藥品生產、藥品生產企業的概念藥品生產企業管理藥品生產許可證管理、委托生產管理GMP與ISO9000的比較掌握：藥品生產企業的開辦條件、申請與審批程序GMP概述和特點中國GMP主要內容GMP認證管理藥品生產 （二）藥品生產特點產品標準化、管理規范化品種規格多、更新換代快藥品生產的復雜性和綜合性原輔料投入多，三廢產出多機械化、自動化程

2、度要求高，儀器設備材質、精度要求高環境衛生、工藝衛生、人員衛生要求嚴格按照階段性生產方式組織生產藥品生產企業 概念：生產藥品的專營企業或者兼營企業。一般稱“藥廠”、“制藥公司”。藥品生產企業的分類工業企業、技術密集型企業、法人企業國有、集體、私營、股份制、合資、外商獨資；特大、大、中、小；單廠、多廠、聯合化學藥品、中藥飲片、中藥制劑、生化制藥、生物制品、醫用衛生材料處方藥、非處方藥仿制藥、專利藥藥品生產企業的特征知識密集型資本密集型流程型制造行業企業兼并重組趨勢明顯社會和經濟效益協調性機會與風險并存質量管理與環保相結合多品種分批生產訂單生產和以銷定產管理13.1生產37.7研究15.4營業34

3、.5日本制藥工業從業人員三、藥品生產監督管理相關的法律、法規和藥品標準法律：藥品管理法價格法廣告法專利法。藥事管理行政法規：藥品管理法實施條例麻醉藥品和精神藥品管理條例、醫療用毒性藥品管理辦法放射性藥品管理辦法中藥品種保護條例藥事管理部門規章：GLP、GCP、藥品注冊管理辦法藥品特別審批程序藥品生產監督管理辦法GMP、GAP、直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法藥品說明書和標簽管理規定藥用輔料生產質量管理規范藥品流通監督管理辦法GSP藥品廣告審查辦法互聯網藥品信息服務管理辦法處方管理辦法藥品不良反應報告和監測管理辦法藥品召回管理辦法中華人民共和國藥典、局（部）頒標準、注冊標準藥品生產企業開辦程

4、序申辦人提出籌建申請所在地省級藥監部門按規定審查（30日）1.填寫申請表；2.提交相關資料。省級藥監部門按規定組織驗收（30日）發藥品生產許可證工商部門登記注冊籌建藥品生產企業申辦人提出驗收申請抄報CFDA（30日）藥品生產許可證管理基本作用載明內容變更與換發（1）藥品生產許可證基本作用藥品生產許可證是獲得藥品生產資格的法定憑證，是向工商行政管理部門登記注冊營業執照的法定憑證，無藥品生產許可證不得生產藥品。藥品生產許可證分正本和副本，正本、副本具有同等法律效力（2）藥品生產許可證載明內容編號、企業名稱、法定代表人、企業負責人、企業類型、注冊地址、生產地址、生產范圍、發證機關、發證日期、有效期限

5、等項目，其中許可事項：企業負責人、生產范圍、生產地址登記事項：企業名稱、法定代表人、注冊地址、企業類型等項目，應當與營業執照中載明的相關內容一致生產地址按照藥品實際生產地址填寫許可證編號和生產范圍按照CFDA規定的方法和類別填寫藥品生產許可證編號方法省漢字簡稱+大寫字母+小寫字母+年號+ 4位數字順序號大寫字母為生產企業類別代碼，按H、Z、S、T、Y、Q、F、J、C、X順序填寫；小寫字母為原料藥、制劑代碼，按a、b順序填寫。 對每個生產企業，填寫一個類別代碼及相應原料藥或制劑代碼后，再填寫另一個類別代碼及相應原料藥或制劑代碼。 藥品生產許可證編碼代碼釋義 大寫字母代碼 H：化學藥、Z：中成藥、

6、S：生物制品、T: 體外診斷試劑、Y：中藥飲片、Q：醫用氧等、F: 藥用輔料、J: 空心膠囊、C: 特殊藥品、X: 其他（如中藥提取物，中藥配方顆粒等小寫字母代碼 a: 原料藥、b：制劑舉例：遼HabZab20050001（3）變更與換發省局負責，國家局備案變更分為許可事項變更和登記事項變更許可事項變更是指企業負責人、生產范圍、生產地址的變更；應當在原許可事項發生變更30日前，向原發證機關提出變更申請。未經批準，不得擅自變更許可事項。登記事項變更是指企業名稱、法定代表人、注冊地址、企業類型等；應在工商行政管理部門核準變更后再申請許可證變更。有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續生產藥品的，持證企業

7、應當在許可證有效期屆滿前個月，按照規定申請換發藥品生產許可證。藥品生產許可相關法律責任未取得藥品生產許可證而生產藥品的偽造、變造、買賣、出租、出借藥品生產許可證提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得藥品生產許可證變更藥品生產許可事項，應當辦理變更登記手續而未辦理的（2）偽造、變造、買賣、出租、出借藥品生產許可證第八十二條偽造、變造、買賣、出租、出借許可證或者藥品批準證明文件的，沒收違法所得，并處違法所得一倍以上三倍以下的罰款；沒有違法所得的，處二萬元以上十萬元以下的罰款；情節嚴重的，并吊銷賣方、出租方、出借方的藥品生產許可證、藥品經營許可證、醫療機構制劑許可證或者撤銷藥品批準證明

8、文件；構成犯罪的，依法追究刑事責任。（3）提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得藥品生產許可證第八十三條違反本法規定，提供虛假的證明、文件資料樣品或者采取其他欺騙手段取得藥品生產許可證、藥品經營許可證、醫療機構制劑許可證或者藥品批準證明文件的，吊銷藥品生產許可證、藥品經營許可證、醫療機構制劑許可證或者撤銷藥品批準證明文件，五年內不受理其申請，并處一萬元以上三萬元以下的罰款。委托生產有批準文號的企業委托其他藥品生產企業生產該藥品品種的行為。血液制品、疫苗制品等不得委托生產。委托方應當是取得該藥品批準文號的藥品生產企業受托方應當是持有與生產該藥品的生產條件相適應的藥品生產質量管理規范

9、認證證書的藥品生產企業批準文號不變，質量和銷售由委托方負責。委托生產監管審批（一）審批部門國家局或省局受理審批注射劑、生物制品（不含疫苗、血液制品）和跨省委托生產由國家局受理審批其他報雙方省局審批，國家局備案（二）委托生產的申請和審批頒發藥品委托生產批件，有效期2年，且不超過注冊批件規定的有效期限；有效期滿前30日辦理延期手續；終止委托方應辦理注銷手續；接受跨國委托生產的應在簽署合同后30日內報省局備案，所加工藥品不得在境內銷售使用，省局報國家局備案。藥品生產企業的監督檢查機構國家局、省局、市局、縣局監管檔案：藥品生產許可、生產監督檢查、產品質量監督抽查、不良行為記錄、投訴舉報個人和組織舉報四

10、、質量、質量管理和ISO9000質量的定義：ISO9000：2000中 定義：一組固有特性滿足要求的程度。ISO8402中定義：反映實體滿足明確或隱含需要能力的特性總和。產品、過程或服務滿足規定要求（或需要）的特性和特性總和。需要：包括適用性、安全性、可用性、可靠性和經濟性等方面。產品質量、工作（服務）質量、工序質量質量管理（quality management）：是指確定質量方針、目標和職責，并通過質量體系中的質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進來使其實現的所有管理職能的全部活動質量策劃：致力于制定質量目標，并規定必要的運行過程和相關資源以實現質量目標，包括產品策劃、質量管理體系策劃、質量

11、改進策劃等。質量保證（QA）：為確保產品、過程或服務的質量所必須的全部有計劃、有組織的活動。也可以說是為了提供信任表明實體能夠滿足質量要求，而在質量體系中實施并根據需要進行證實的全部有計劃和有系統的活動。質量保證是質量管理體系的一部分，包含GMP以及GMP之外的其他因素。質量控制（QC）：為達到質量要求所采取的作業技術和活動稱為質量控制。是GMP的一部分，包括相應的組織機構、文件系統以及取樣、檢驗等，確保物料或產品在放行前完成必要的檢驗，確認其質量符合要求。質量管理相關術語31質量改進：質量管理的一部分，致力于增加滿足質量要求的能力。質量要求可以是多方面的，如有效性、效率、可追溯性。包括了對產

12、品本身質量的改進和對質量管理體系及各項質量活動的改進。質量管理體系（QMS）：ISO9001:2005標準定義為“在質量方面指揮和控制組織的管理體系”，通常包括制定質量方針、目標以及質量策劃、質量控制、質量保證和質量改進等活動。實現質量管理的方針目標，有效地開展各項質量管理活動，必須建立相應的管理體系，這個體系就叫質量管理體系。質量管理相關術語32質量檢驗時代20世紀初20世紀40年代100%非破壞性檢驗弱點：事后檢驗無法起到事先預防的作用；對于破壞性試驗或大批量生產是不可能的。統計質量控制（SQC）階段20世紀4060年代運用數理統計方法進行質量控制，包括頻率分布的應用、主要趨勢和離散的度量

13、、控制圖、回歸分析、顯著性檢驗等。缺點：過分強調統計方法，忽視組織管理，主要依靠專家和技術人員，難以調動全員參與質量管理的積極性。質量管理發展歷程33全面質量管理（TQM）階段20世紀60年代至今“系統工程”，全員、全公司、全過程的管理其內涵是以質量為中心，以全員參與為基礎，目的在于通過讓顧客滿意和本組織所有者、員工、供方、合作伙伴和社會等相關方受益而使組織達到長期成功的一種管理途徑。ISO 9000、6、美國波多里奇獎、歐洲質量獎特點：為用戶服務全面管理以預防為主用數據說話缺點：宣傳、培訓、管理成本較高。質量管理發展歷程34ISO9001：2008質量管理體系 要求中提到的八項原則：（1）以

14、顧客為關注焦點；（2）領導作用；（3）全員參與；（4）過程方法；（5）管理的系統方法；（6）持續改進；（7）基于事實的決策方法；（8）與供方互利的關系。質量管理體系的基礎35制藥企業的質量管理體系核心是實施GMP不同的國家和地區實施不同的GMP，制藥企業的QMS必須持續地滿足不斷變化的法規環境和業務環境、顧客對質量的期望和要求的變化、技術和標準的發展，包括GMP本身的發展。構建制藥企業QMS時應考慮以下原則：綜合考慮和整合世界主要國家和地區的GMP最新要求和發展趨勢；覆蓋各個相關部門，實現對藥品生產全過程的控制；建立書面文件以規范藥品生產全過程的活動；有適當的培訓和記錄，確保員工理解所從事崗位

15、的要求；應包含對QMS的定期審核制度，以實現持續改進；建立糾偏和預防措施（CAPA）36制藥企業質量體系的組成37制藥企業質量管理體系要素年度產品質量回顧審計/自檢批號控制和批生產記錄校驗維護變更控制不良反應和投訴物料管理外包服務廠房、設施和設備管理偏差調查和處理實驗室管理生產及包裝操作包材管理質量管理政策和流程缺陷產品的處理產品放行產品召回返工流程退貨處理穩定性考察技術轉移人員及培訓驗證倉儲及運輸污染控制38五、藥品生產質量管理規范（GMP）Good Manufacturing Practice，GMP GMP是在藥品生產全過程實施質量管理，保證生產出優質藥品的一整套系統、科學的管理規范，是

16、藥品生產和質量管理的基本準則。GMP是國際貿易藥品質量簽證體制（Certification Scheme in the Quality of Pharmaceutical Moving in International Commerce）不可分割的一部分，是世界藥品市場的準入證GMP的產生與發展1962年之前，樣品檢驗結果是判定藥品質量的唯一法定依據，按要求檢驗合格即判合格，反之則判為不合格。但美國FDA發現，被抽檢樣品的結果不能真實的反映藥品實際質量狀況，不合格的藥品可能通過檢驗出廠，危機患者的健康而不受制裁。FDA官員發現，藥品質量保證的立足點不在檢驗上，而是在藥品生產的全過程。1962年

17、由FDA制定并由美國國會1963年發布世界第一部GMPGMP的產生與發展美 國1963年 美國FDA制定GMP1964年 開始實施1972年 美國規定，凡是向美國輸出藥品的制藥企業以及在美國境內生產藥品的外商都要向美國FDA登記、批準，要求制藥企業符合美國GMP1979年 頒布修正，1987年 又頒布了第三版1991年 發布原料藥GMP1996年 修訂2008年 修訂GMP的產生與發展世界衛生組織（WHO）1969年，WHO在第22屆世界衛生大會上通過“關于藥品生產質量管理規范”條文,并建議會員國采用1975年11月，正式頒布GMP1977年，將GMP確定為WHO法規現行WH0的GMP為199

18、2年修訂版。新版增加不少內容,它不僅適用于制藥廠,也適用于醫院制劑室。GMP的產生與發展歐洲共同體（EEC）1970年，為了解決歐洲自由貿易聯盟國家之間藥品貿易中的非關稅壁壘,促進會員國之間的藥品貿易,于1970年簽定了“互相承認質量檢查的協定”，成立了藥品檢查協定組織(簡稱PIC)。通過相互培訓藥品質量監督員,相互檢查制藥廠,導致相互信任,從而消除壁壘,促進貿易。1992年，公布了歐共體新版GMP（EU-GMP）1995年，成立了藥品檢查合作計劃（PIC/S）組織2003年10月，歐盟委員會頒布了歐盟GMP及19個附件，均強制執行；2008年2月，頒布修訂稿，增加質量風險管理要求GMP的產生

19、與發展英國的GMP:因書面為橙色,逐漸被稱為橙色指南1971年發行第一版,1977年發行第二版,1983年發行第三版1992年歐共體GMP取代了英國的GMP 英國GMP具有以下特點: 影響面大; 為GMP書寫提供了新模式; 內容全面。東南亞國家聯盟（ASEAN） 1989年 ASEAN出版GMP指南GMP的產生與發展日本1973年日本制藥工業協會提出行業GMP1974年9月厚生省頒布了GMP，進行指導推行1979年藥事法修訂后，GMP已作為一個法規執行1980年開始實施1988年制定了原料藥GMP，1990年正式實施GMP內容包括硬件和軟件2部分：關于藥廠建筑物及設施條例、關于藥品生產及質量管

20、理條例厚生省藥務局每年都出版GMP解說,進行具體指導由生產許可認證體制改為上市批準體制中國GMP發展19981992198819841982中國醫藥工業公司制定了我國第一部行業性GMP國家醫藥管理局制定了我國第一部由政府部門頒布的GMP衛生部頒布了我國第一部法定的GMP衛生部修訂了GMP國家藥品監督管理局再次修訂了GMP2010年修訂版，2011年3月開始實施GMP分類及特點（一）從適用范圍角度分類GMP分類國際性質的GMP國家權力機構頒布的GMP工業組織制定的GMPGMP分類與特點（二）按性質分類GMP分類具有法律效應不具有法律效應美國、日本、中國、歐盟WHO 、制藥工業 GMP分類與特點

21、（三）GMP的特點 1.僅指明了要求的目標，而沒有列出如何達到這些目標的解決辦法 2.有時效性的,需定期或不定期修訂，新版GMP頒發后，前版GMP即廢止 3.藥品生產和質量管理的法律責任 4.生產過程的全面質量管理 5. 生產藥品符合法定標準，保證藥品質量均一 6.防止藥品生產中的混淆、差錯和交叉污染GMP與ISO9000的比較1、GMP與ISO9000的相同點 GMP與ISO9000的目的都是保證產品質量，確保產品質量達到一定要求； 通過對產品質量因素實施控制來達到確保產品質量的目的； 強調從事后把關變為預防為主，實施工序控制，變管結果為管因素； 對生產的質量管理的基本要求，而且標準是隨著科

22、學技術的生產的發展而不斷發展和完善的。GMP與ISO9000的比較2、GMP與ISO9000的不同點 （1）性質不同：絕大多數國家或地區的GMP具有法律效力，而ISO9000則是推薦性的技術標準。 （2）適用范圍不同：ISO9000標準適用于各行各業，而GMP只適用于藥品生產企業。六、藥品生產企業GMP認證質量認證是對產品質量、企業質量保證能力實施第三方評價的一種活動，可分為產品質量認證和質量體系認證兩類；GMP認證是國家依法監督檢查的一種制度，是國際貿易藥品質量認證體制的重要內容，是確保藥品安全、有效、質量均一的管理手段GMP認證管理的主要內容1認證的種類和標準 認證對象是藥品生產企業（車間

23、）、藥品。 認證標準的依據是GMP、中國藥典和局頒藥品標準。GMP認證管理的主要內容2.認證機構CFDA負責全國藥品GMP認證工作；負責對藥品GMP檢查員的培訓、考核和聘任；負責國際藥品貿易中藥品GMP認證工作。CFDA審核查驗中心：承辦藥品GMP認證的具體工作。省、自治區、直轄市藥品監督管理部門：負責本轄區（注、放、生）藥品生產企業GMP認證的資料初審，其他制劑藥品GMP認證及日常監督管理、跟蹤檢查工作。1、申請認證 申請認證企業向所在地省級藥品監督管理部門提出認證申請，填寫藥品GMP認證申請書，并按規定項目提交資料。2、資料審查 初審、形式審查和技術審查GMP認證的申請與審查GMP認證的申

24、請與審查3、現場檢查CFDA審核查驗中心（注、放、生）和省級藥品監督管理部門按藥品GMP認證權限范圍，分別制定現場檢查方案，隨機選派藥品GMP認證檢查員，組織實施現場檢查。現場檢查實行組長負責制，一般3-5天4、審批發證 檢查組將現場檢查報告、不合格項目、檢查員記錄、有異議問題的意見及相關證據材料報藥監局審批，對認證合格的企業,頒發藥品GMP證書，并予公告。 對不符合標準的, 責令企業限期改正。限期改正時限為6個月。GMP認證的申請與審查 5、證書藥品GMP證書有效期5年，期滿前6個月，按規定重新申請藥品GMP認證。新開辦企業（車間）的證書有效期為1年，期滿復查合格后發有效期5年的證書。GMP

25、認證的申請與審查GMP認證后的跟蹤檢查飛行檢查有因檢查隨機檢查七、2011版GMP主要內容介紹2010版GMP修訂的目的：98版GMP自1999年頒布實施已經整整12年。發展至今逐漸暴露出一些不足，如：強調藥企的硬件建設，對軟件管理特別是人員的要求涉及很少；處罰力度較輕，難以起到真正的規范制約作用等；此外，缺乏完整的質量管理體系要求，對質量風險管理、變更控制、偏差處理、糾正和預防措施、超標結果調查都缺乏明確的要求。修訂的指導原則是：滿足監管的現實需要，提升藥品生產企業的國際競爭力，與WHO等國際藥品生產質量管理規范接軌，以推動我國藥品今后走向國際市場。修訂的重點在于：細化軟件要求，使我國的GM

26、P 更為系統、科學和全面，并對98 版GMP 中的一些原則性要求予以細化，使其更具有可操作性，并盡可能避免歧義。98版GMP框架GMP通則GMP通則附錄總則附錄總則非無菌藥品非無菌藥品無菌藥品無菌藥品原料藥原料藥生物制品生物制品中藥制劑中藥制劑中藥飲片中藥飲片放射性藥品放射性藥品醫用氣體醫用氣體636398版GMP與國外GMP的差距中外GMP篇幅比較通 則中文字數無菌藥品小計WHO GMP2.6 萬 1.3 萬3.9萬EU GMP1.77萬 1.3 萬3.1萬FDA CGMP1.99萬 7 萬9 萬 中國GMP0.74萬 0.15萬1 萬上述表中數據足以說明，我國GMP在管理各個方面的要求闡述

27、不夠詳細，軟件不足，顯而易見646498版GMP與國外GMP的差距與藥品注冊和上市后監管聯系不緊密過于原則缺乏系統性要求對于如何確保藥品生產持續穩定考慮不足對于國際GMP的理解不夠無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低98版GMP不足之處656598版GMP與國外GMP的差距無菌藥品生產廠房的潔凈度要求偏低我國與WHO或歐美存在級別上的差異國際上要求動態標準，而我國實施靜態標準歐美新標準要求對層流操作臺的微粒進行連續監控；灌裝間采用全層流或隔離操作箱我國用B級作為單向流/層流的標準98GMP還不如WHO 92標準6666新版GMP的框架GMP基本要求無菌藥品生物制品血液制品原料藥中藥制劑中藥飲片放射

28、性藥品醫用氣體計算機系統原輔料和包裝材料的取樣確認與驗證參數放行藥用輔料67672010版GMP修訂的主要內容GMP基本要求五個附錄無菌藥品生物制品 中藥制劑 原料藥血液制品（新增）修訂重點GMP基本要求、無菌藥品附錄 三個附錄不修訂中藥飲片 放射性藥品 醫用氣體68682010版GMP修訂的主要內容與98版GMP相比，2010版GMP要求企業建立全面的質量保證系統和質量風險管理體系；對委托生產和委托檢驗也提出了明確要求；新增加了質量授權人、質量風險管理、產品質量回顧分析、持續穩定性考察計劃、供應商的審計和批準等內容，要求每一個企業都有一個質量授權人，對企業最終產品放行負責。另外還增加了變更控

29、制、偏差處理、超標調查、糾正和預防措施等內容。新版本在技術要求水準上基本相當于WH0和歐盟GMP標準，但在具體條款上也結合我國國情作了相應的調整。GMP 基本要求、無菌藥品附錄是新版GMP的重中之重，血液制品附錄是新版GMP新增加的附錄。2010版GMP的實施自2011年3月1日起，凡新建藥品生產企業、藥品生產企業新建（改、擴建）車間均應符合2010年版GMP的要求。現有藥品生產企業血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產，應在2013年12月31日前達到2010年版GMP的要求。其他類別藥品的生產均應在2015年12月31日前達到2010年版GMP的要求。未達到藥品生產質量管理規范（2010年

30、修訂）要求的企業（車間），在上述規定期限后不得繼續生產藥品。中華人民共和國衛生部 令第 79 號藥品生產質量管理規范（2010年修訂）已于2010年10月19日經衛生部部務會議審議通過，現予以發布，自2011年3月1日起施行。 部長陳竺概況共十四章，三百一十三條第1章總則第2章質量管理第3章機構與人員第4章廠房與設施第5章設備第6章物料與產品第7章確認與驗證第8章文件管理第9章生產管理第10章質量控制與質量保證第11章委托生產與委托檢驗第12章產品發運與召回第13章自檢第14章附則總則第一條為規范藥品生產質量管理，根據中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實施條例，制定本規范。第二

31、條企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。第四條企業應當嚴格執行本規范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。 實施GMP的目的保證藥品質量防止生產中的污染、混淆、交叉污染和人為差錯的產生。污染、混淆和人為差錯74哪些方面的因素能夠造成污染和差錯？1、人員GMP在第2章的標準要求：第二十九條所有人員都應當接受衛生要求的培訓

32、，企業應當建立人員衛生操作規程，最大限度地降低人員對藥品生產造成污染的風險。第三十條人員衛生操作規程應當包括與健康、衛生習慣及人員著裝相關的內容。生產區和質量控制區的人員應當正確理解相關的人員衛生操作規程。企業應當采取措施確保人員衛生操作規程的執行。第三十一條企業應當對人員健康進行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產人員上崗前應當接受健康檢查，以后每年至少進行一次健康檢查。第三十二條企業應當采取適當措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產。第三十三條參觀人員和未經培訓的人員不得進入生產區和質量控制區，特殊情況確需進入的，應當事先對個人衛生、更衣等事

33、項進行指導。第三十四條任何進入生產區的人員均應當按照規定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。第三十五條進入潔凈生產區的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產區、倉儲區應當禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個人用藥品等非生產用物品。第三十七條操作人員應當避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。 防止人員對藥品生產造成污染的GMP基本要求歸納為：接受培訓建立衛生管理制度每年進行健康檢查、建立健康檔案規范員工在生產區的行為要求等2、機器GMP在第5章的標準要求：原則第七十一條設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合預定用途，應當

34、盡可能降低產生污染、交叉污染、混淆和差錯的風險，便于操作、清潔、維護，以及必要時進行的消毒或滅菌。第七十二條應當建立設備使用、清潔、維護和維修的操作規程，并保存相應的操作記錄。第七十三條應當建立并保存設備采購、安裝、確認的文件和記錄。對設備衛生要求：第七十四條生產設備不得對藥品質量產生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產設備表面應當平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發生化學反應、吸附藥品或向藥品中釋放物質。 第七十六條應當選擇適當的清洗、清潔設備，并防止這類設備成為污染源。第七十七條設備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染，應當盡可能使用食用級或級別相當的潤滑。第八十四條應當

35、按照詳細規定的操作規程清潔生產設備。生產設備清潔的操作規程應當規定具體而完整的清潔方法、清潔用設備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標識的方法、保護已清潔設備在使用前免受污染的方法、已清潔設備最長的保存時限、使用前檢查設備清潔狀況的方法，使操作者能以可重現的、有效的方式對各類設備進行清潔。防止機器對藥品生產造成污染的GMP基本要求歸納為：設備的設計、選型、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規范設備的清潔消毒方法3、料分類：藥品生產的 原料 輔料 包裝材料 介質（如水、空氣）防止物料對藥品生產造成污染的GMP基本要求歸納為：設備的設計、選型、

36、安裝、改造和維護必須符合要求符合要求的清洗、清潔設備符合要求的潤滑劑、冷卻劑等規范設備的清潔消毒方法4、法（文件體系）GMP概念中的文件是指一切涉及生產質量管理全過程使用的書面標準、程序和實施過程中產生的結果的記錄；文件是一個產品每天的一部分“If not document, it could not be done!”“If it is not documented, it is not done!”是質量保證體系必不可少的基本部分是GMP的要求，是安全措施文件是為管理和操作提供詳細指導，明確管理職責和工作職責；保證活動的全過程按照書面規定進行；減少因口頭交流而產生差錯的風險；真實反映執行情

37、況，為監督檢查管理提供依據；接受現場檢查和審計的必要支持；對員工進行培訓的教材；便于追蹤調查；質量改進的原始依據。GMP文件的意義有章可循照章辦事有案可查利于追蹤85GMP文件體系架構86文件系統分類1、質量手冊：是對質量體系作概括表述、闡述及指導質量體系實踐的主要文件，是企業質量管理和質量保證活動應長期遵循的綱領性文件。2、技術性文件：工藝規程、質量標準、檢驗方法、驗證方案、中控標準、標準操作規程等。3、管理性文件：質量管理、生產管理、工程設備管理、物料管理、衛生管理、驗證管理、人員管理、銷售管理等。4、記錄性文件：各種帳、表、卡、單、證、牌和批生產記錄、批檢驗記錄等 制定嚴格的文件管理體系

38、，規范藥品生產所有活動的行為準則，保證藥品生產所有活動不對藥品生產造成污染和差錯。 其中衛生管理文件是防止污染的核心部分衛生管理文件包括：人員、設備設施、環境等衛生管理制度設備設施清潔消毒標準操作規程(SOP)生產場地清潔消毒SOP生產用空氣及公用介質清潔消毒SOP以及所有清潔衛生活動相關記錄措施等等。5、環（環境）GMP在第4章中防止污染和差錯的原則要求： 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。廠房所處的環境應當能夠最大限度地降低物料或產品遭受污染的風險。 應當有整潔的生產環境；廠區的地面、路面及

39、運輸等不應當對藥品的生產造成污染；生產、行政、生活和輔助區的總體布局應當合理，不得互相妨礙；廠區和廠房內的人、物流走向應當合理。應當對廠房進行適當維護，并確保維修活動不影響藥品的質量。應當按照詳細的書面操作規程對廠房進行清潔或必要的消毒。廠房、設施的設計和安裝應當能夠有效防止昆蟲或其它動物進入。應當采取必要的措施，避免所使用的滅鼠藥、殺蟲劑、煙熏劑等對設備、物料、產品造成污染。應當采取適當措施，防止未經批準人員的進入。生產、貯存和質量控制區不應當作為非本區工作人員的直接通道。生產區： 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計

40、、布局和使用。分為：一般生產區潔凈生產區：內表面（墻壁、地面、天棚）應當平整光滑、無裂縫、接口嚴密、無顆粒物脫落，避免積塵，便于有效清潔，必要時應當進行消毒。 倉儲區 ：應當有足夠的空間，確保有序存放待驗、合格、不合格、退貨或召回的原輔料、包裝材料、中間產品、待包裝產品和成品等各類物料和產品。 質量控制區 ：質量控制實驗室通常應當與生產區分開。生物檢定、微生物和放射性同位素的實驗室還應當彼此分開。 輔助區 ：輔助區（休息間、衛生間、維修間等 ）設置不應當對生產區、倉儲區和質量控制區造成不良影響。 藥品生產過程控制管理要點1、盡量將藥品在能防止污染和差錯的密閉系統中進行。避免在露出環境中進行。（

41、采取封閉管路、凈化生產區等）2、盡量把生產環境的衛生情況控制能最大限度地能保證衛生要求（使用凈化設施）3、盡量能把藥品生產的關鍵工藝點嚴格控制。4、盡量使用能控制質量的生產介質（如水、純化水、壓縮空氣等）6、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的質量管理體系質量風險管理持續穩定持續改進與無菌藥品相關的新要求實施GMP應基于科學和風險94946、新版GMP新理念介紹實施GMP的目的確保持續穩定地生產出合格的藥品適用于預定用途符合注冊批準要求和質量標準最大限度減少藥品生產過程中的風險 污染交叉污染混淆和差錯95956、新版GMP新理念介紹質量管理體系質量責任明確具體企業負責人生產管理負責人質量管理負

42、責人質量受權人質量管理的要求全面細與注冊要求、藥典、上市后監管要求的聯系緊密將安全性、有效性和質量可控的監管要求貫徹始終96966、新版GMP新理念介紹質量風險管理定義 在整個產品生命周期內，對藥品質量風險評估、控制、溝通和審核的系統過程質量風險管理的原則應根據科學知識對質量風險進行評估，評估應與最終保護患者的目標相關聯質量風險管理過程的深入程度、形式和文件，應與風險的級別相適應9797質量風險管理質量風險管理適用的范圍可應用于藥品質量的不同領域原料藥制劑生物制品生物技術產品涉及整個生命周期研發生產銷售現場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術產品的原料、溶劑、輔料、包裝和標簽

43、的使用）6、新版GMP新理念介紹9898可能性高中低風險嚴重性風險=可能性 x 嚴重性風險要素6、新版GMP新理念介紹9999風險及可檢測性的相關性風險= 可能性 X 嚴重性R=P X S低可檢測性高風險高可檢測性低風險6、新版GMP新理念介紹100100啟動質量風險管理程序 風險識別 風險分析 風險評估 風險減小 風險接受質量風險過程結果/輸出 審核事件風險溝通風險管理工具 風險評估 風險控制 風險審核 不可接受典型質量風險管理程序圖6、新版GMP新理念介紹101101 開發 生產 發運 患者好的風險管理能確保產品的高質量識別 并 控制 潛在的質量問題 風險評估風險控制通過:質量風險管理6、

44、新版GMP新理念介紹102102質量風險管理風險管理的方法基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）失敗模式和影響分析（FMEA：Failure Mode Effects Analysis）失敗模式、影響及危害性分析（FMECA：Failure Mode, Effects and Criticality Analysis）故障樹形圖分析（FTA：Fault Tree Analysis）危害分析和關鍵控制點（HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points）危害的可操作性分析（HAZOP：Hazard Operability Analysis）基礎

45、危害分析（PHA：Preliminary Hazard Analysis）風險排序和過濾輔助統計工具6、新版GMP新理念介紹103103質量風險管理風險管理的方法基本的簡化風險管理法流程圖核查表繪制工藝圖因果分析圖（又稱魚骨圖）6、新版GMP新理念介紹104104質量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析評估工藝可能的失敗模式及其對結果和/或產品性能可能的影響總結主要的失敗模式導致這類失效的因素失敗可能的影響一旦確定了失敗的模式，就可以用降低風險來消除、降低或控制潛在的失敗FMEA模式依賴于對產品和工藝的理解6、新版GMP新理念介紹105105質量風險管理風險管理的方法失敗模式和影響分析可能

46、的應用領域可以用FMEA將風險按優先次序進行排序，并用它監督風險控制活動的有效性FMEA可用于設備和設施，也可用于分析生產操作及其對產品和工藝的影響 - 能識別系統中的薄弱環節/操作 - FMEA的輸出/結果可作一個基礎，指導設計、進一步分 析或資源的調配6、新版GMP新理念介紹106106持續穩定目的是確保產品質量持續穩定涉及的方面物料及其及生產商產品處方和工藝生產設備操作規程檢驗方法確定是否持續穩定的手段持續保持驗證狀態持續穩定性考察產品質量回顧分析趨勢分析對變更、偏差、超標結果的處理6、新版GMP新理念介紹1071076、新版GMP新理念介紹確保產品質量與一致性的控制總策略產品質量與一致

47、性質量標準研發過程中確定產品完整特性實施GMP（適合的廠房、經驗證的生產工藝和檢驗方法、原料檢驗、中控檢測、穩定性考察等）參考ICH Q6A108108偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標準操作規程工藝規程檢驗操作規程確認和驗證方案穩定性考察計劃等6、新版GMP新理念介紹109109偏差處理常見方法根據質量風險分類管理輕微偏差重大偏差進行必要的調查找到根本原因采取整改措施采取預防措施6、新版GMP新理念介紹110110偏差處理偏差處理的流程6、新版GMP新理念介紹111111超標結果處理調查儀器試液、對照品和標準品檢驗方法操作環境人員的操作取樣6、新版GMP新理念介紹112112

48、6、新版GMP新理念介紹持續改進自檢產品質量回顧分析糾正措施和預防措施企業應建立糾正措施和預防措施系統，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施調查的深度和形式應與風險的級別相適應糾正措施和預防措施系統應能增進對產品和工藝的理解，改進產品和工藝113113與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級別的標準無菌藥品的廠房、設備設計環境監測無菌操作更衣無菌生產操作培養基模擬灌裝滅菌方法6、新版GMP新理念介紹1141146、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關的新要求無菌藥品GMP管理的基本原則為降低微生物、微粒和熱原污染的風險，無

49、菌藥品的生產應有各種特殊要求這在很大程度上取決于生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度質量保證極為重要，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心制訂并經驗證的方法及規程進行產品的無菌或其它質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗115115WHOGMP美國209E美國習慣分類ISO/TC（209）EECGMP中國新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD潔凈度級別的標準6、新版GMP新理念介紹116116潔凈度級別的標準（新版GMP）A級區高風險操作區，如：灌裝區、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的

50、區域及無菌裝配或連接操作的區域。通常用單向流操作臺（罩）來維護該區的環境狀態。單向流系統在其工作區必須均勻送風，風速為0.36-0.54m/s（指導值）。應有數據證明單向流的狀態必須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內，可使用較低的風速。B級區指無菌配制和灌裝等高風險操作A級區所處的背景區域。C、D級區指生產無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區。6、新版GMP新理念介紹117117級別靜態動態空氣塵粒最大允許數/立方米 0.5m 5m 0.5m 5mA級352020352020B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規

51、定不作規定潔凈度級別的標準（新版GMP）各級別空氣懸浮粒子的標準6、新版GMP新理念介紹118118潔凈度級別的標準（新版GMP）級別浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025D級20010050潔凈區微生物監測的動態標準6、新版GMP新理念介紹1191196、新版GMP新理念介紹MERCK MAS-100Millipore 浮游菌采樣儀1201206、新版GMP新理念介紹與無菌藥品相關的新要求無菌藥品的廠房、設備設計最終目標是批次中的每個產品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預或中斷都可能增加污染的風險