1、2013-10-2412013-10-2422013-10-243慢性腎衰竭及其治療聶小燕北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系233室82801701-233 2013-10-244內容提要臨床基礎病因和發病機制 Etiology and Pathogensis臨床表現 Clinical Features 治療 Treatments2013-10-245解剖Upper urinary tractLower urinary tract腎盂輸尿管膀胱尿道2013-10-246腎臟正常生理功能泌尿功能排泄代謝終末產物和毒素尿素，尿酸，肌酐，硫酸鹽等調節體內水、電、酸堿平衡鈉，鉀，氯，鈣，磷，H+，HC

2、O3-等 內分泌代謝作用合成：腎素、前列腺素、 1,25(OH)2D3 、促紅細胞生成素（erythropoietin)降解： PTH，胰島素維持水平衡調節酸堿、電解質清除代謝廢物EPO1-羥化酶腎素前列腺素2013-10-247定義 慢性腎臟病（Chronic kidney disease, CKD） 各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙（腎損傷病史3個月），包括GFR正常或者不正常的病理損傷、血液或者尿液成分異常，以及影像學檢查異常，或者不明原因的GFR下降。慢性腎衰竭（Chronic renal failure） 慢性腎臟病引起的腎小球率過濾（GFR）下降及與此相關的代謝紊亂和全身多系統

3、癥狀為特征的綜合征 。2013-10-248慢性腎臟病的分期分期描述GFR(ml/min/1.73M2 )血肌酐（Scr)（umol/L)1腎損害，GFR正常或升高902腎損害，伴GFR輕度降低6089133-1773GFR中度降低3059186-4424GFR重度降低1529451-7075腎衰竭尿毒癥15（或透析）707 腎損傷；腎臟病理學或血、尿、影像學異常。慢性腎臟病現狀三高：患病率高（810%） 合并心血管疾病率高(比普通人群高20倍 ) 死亡率高（0.96-1/萬人）三低：患病知曉率低（不足10%） 防治率低 合并心血管疾病認知率低 2013-10-2492013-10-2410發

4、病率 自然人群為1.01.5/10000/年西方發達國家為4/10000，美國日本可達到810/10000在人類死亡原因中的位置：第59位2013-10-2411病因 各種原發性和繼發性腎臟疾病、先天性和遺傳性腎臟疾患都可以導致慢性腎衰竭等。我國常見病因順序：腎小球腎炎、糖尿病腎病、高血壓腎病、多囊腎、梗阻性腎病。國外常見病因順序：糖尿病腎病、高血壓腎病、腎小球腎炎、多囊腎。2013-10-2412慢性腎衰進展的危險因素漸進性發展高血糖控制不滿意高血壓蛋白尿低蛋白血癥吸煙其他急性加重原發病復發或加重 血容量不足腎臟局部血供急劇減少嚴重高血壓未能控制腎毒性藥物泌尿道梗阻嚴重感染2013-10-2

5、413發病機制 腎功能進行性惡化機制腎小球高濾過學說 Hyperfiltration腎小管細胞高代謝學說高血壓、高血糖、高血脂等尿毒癥癥狀發生機制腎功能進行性惡化機制2013-10-2414腎單位破壞“健存”腎單位負荷代償增加腎小球毛細血管的高灌注、高壓力和高濾過上皮細胞足突融合系膜、基質增生腎小球肥大內皮細胞損傷血小板聚集微血栓形成腎小球通透性蛋白尿腎小管間質損傷病因腎臟硬化血管緊張素 細胞外基質細胞因子表達2013-10-2415尿毒癥癥狀的發生機制水、電解質和酸堿平衡失調代謝廢物(蛋白質和氨基酸代謝廢物)不能充分地排泄某些內分泌激素不能降解尿毒癥毒素積蓄尿毒癥癥狀腎的內分泌功能障礙，如不

6、能產生 EPO、骨化三醇等2013-10-2416代謝產物和毒素潴留尿毒癥時血液中200多種物質高于正常，其中20多種具有明確的毒性大分子：10000D多肽和某些小分子量蛋白質如生長激素、胰升糖素、2微球蛋白、溶菌酶等小分子：500D胍類、胺類、吲哚類尿素、尿酸、有機酸中分子：激素(如甲狀旁腺素等)正常代謝時產生的中分子產物細胞代謝紊亂產生的多肽等2013-10-2417內分泌異常EPO貧血 1.25（OH)2 D3 ，PTH腎性骨病 腎素、血管緊張素 高血壓 胰島素抵抗糖耐量異常2013-10-2418慢性腎衰竭的臨床表現慢性腎衰竭早期 僅有原發病的癥狀和體征，肌酐清除率降低，血肌酐和尿素氮

7、正常或升高。 慢性腎衰竭晚期 原發病癥狀和體征可不明顯，肌酐清除率明顯降低，血肌酐和尿素氮顯著升高，全身癥狀出現，尤其是貧血、高血壓、消化道、心血管、神經系統癥狀。2013-10-2419尿毒癥水電解質失衡水平衡失調：調節能力下降，通常水潴留，也可失水鈉平衡失調：調節能力下降，可以鈉潴留，也可失鈉鉀平衡失調：調節能力下降，可以高血鉀，也可低血鉀晚期(GFR70 pg/mlK5.5 mmol/L代酸：CO2CP 24 mmol/l, 血PH2013-10-2430重在預防慢性腎功能衰竭不可治愈，只能影響其進展速度慢性腎衰竭防治原則早期治療可延緩病程，改善預后2013-10-24312013-10

8、-2432尿毒癥治療原則延緩慢性腎衰發展對癥支持治療非透析療法透析療法血液透析(heodialysis)腹膜透析(peritoneal dialysis)腎移植延緩慢性腎衰發展治療基礎疾病，糾正可逆因素狼瘡腎炎飲食治療其他治療2013-10-2433延緩慢性腎衰發展2013-10-2434飲食治療降壓治療維持水電酸堿平衡腎性貧血治療腎性骨病治療清除毒素（吸附治療）其他治療2013-10-2435飲食治療保證足量熱量攝入：30-35kcal/kg.d低蛋白飲食(LPD)CKD 3期開始 0.6g/kg.d極低蛋白飲食0.4g/kg.d酮酸 使血尿素氮水平下降 尿毒癥癥狀減輕 降低血磷 減輕酸中毒

9、酮酸酮本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮轉化為氨基酸酮酸的本身不含氮，不會引起代謝廢物增多不引起殘存腎單位的高濾過，并可改善腎性高磷血癥和繼發性甲狀旁腺功能亢進，改善腎性骨營養不良。配合低蛋白飲食，可減少氮的攝入，同時可避免因蛋白攝入不足及營養不良引起的不良后果。酮酸與氨結合成相應的EAA：2013-10-2436CO+NH2CNH22013-10-2437營養治療方案分期12 34 5 ESRD( Stage 3 = 47,000 /百萬人口 蛋白(g/kgBw/d) 酮酸(g/kgBw/d) 0.8/0.60.120.6/0.40.12/0.215-2930-5960-8990GFR限

10、蛋白飲食低蛋白飲食+酮酸透析前CKD(非糖尿病)1.2/1.30.075/0.12開放飲食+酮酸 2005修訂版合并營養不良的HD,CAPD2013-10-2438維持水電酸堿平衡 水、鈉高血壓、水腫、少尿者限制水鈉攝入利尿補液：前一日尿量加400700ml鉀高鉀：限制K鹽攝入、葡萄糖酸鈣20ml或 NaHCO3100ml靜推、RI靜點、透析。低鉀：口服K鹽或含K食物。鈣、磷口服活性維生素D3、碳酸鈣或葡萄糖酸鈣代謝性酸中毒口服或靜注NaHCO3糾正酸中毒口服碳酸氫鈉12g，每日3次 HCO3-低于13.5mmolL，尤其伴有昏迷或深大呼吸時，應靜脈補堿，一般先將HCO3-提高到17.1mmo

11、lL 緊急透析2013-10-24392013-10-2440降血壓治療 降血壓標準尿蛋白1.0g/d，BP125/75mmHg首選血管緊張素抑制藥，包括ACEI和ARB 能直接地降低腎小球內高壓力 減少蛋白尿 抑制腎組織細胞炎癥反應過程 血肌酐350mol/L者，有爭論加利尿劑加長效CCB加阻滯劑/、阻滯劑2013-10-2441腎性貧血的治療糾正缺鐵，確保： 血清鐵蛋白水平100ng/ml 轉鐵蛋白飽和度20%皮下注射紅細胞生成素 EPO 3000u iH 23次/w補充葉酸和Vit B12、 Vit C等目標：Hb大于11 g/dl2013-10-2442腎性骨營養不良癥糾正鈣磷平衡失1

12、,25(OH)2D3 手術嚴重繼發性甲狀旁腺功能亢進保守治療無效甲狀旁腺切除腎性骨病治療2013-10-2443腸道吸附治療包醛氧化淀粉藥用炭（愛西特）中藥尿毒清等，主要含有大黃等成分腸道透析包醛氧化淀粉氧化淀粉經過覆醛處理后，其表面的醛基和覆醛基以共價鍵結合，在氧化淀粉外表面形成一層只可透過尿素，氨等低分子物質的分子膜，當與尿素、氨等溶液接觸時，就存在膜滲透現象。分子結構中的活性基團醛基（-CHO）與含氮廢物結合成席夫堿絡合物，從糞便中排出選擇性吸附尿素氮，氨基氮和胺等毒、廢物質，還可以吸附血磷，中分子物質、降低血脂不吸附人體必需的營養物質 2013-10-2444包醛氧化淀粉的安全性口感好

13、，患者易于服用 新的微囊技術使析清分子的醛基不直接與胃腸道粘膜接觸，消除了醛基對胃腸道粘膜的刺激作用，安全性高。不吸收入血，只發揮消化道吸附作用，并不增加肝、腎功能的工作負擔服用時要適當控制蛋白攝入量，如能配合低蛋白飲食，將有助于提高療效。2013-10-2445藥用炭具有巨大的比表面積，能有效的從胃腸道中吸附肌酐、尿酸等有毒物質，從腸道中排出體外，使體內肌酐、尿酸積存量降低胃腸道不吸收，全由腸道排出有止瀉作用2013-10-2446藥用炭的安全性影響小兒營養，禁止長期用于3歲以下小兒不宜與維生素、抗菌藥、洋地黃、生物堿類、乳酶生及其他消化酶等類藥物合用，以免被吸附而影響療效與其他藥物同時使用

14、可能會發生藥物相互作用2013-10-2447其他治療高脂血癥高尿酸血癥中醫中藥治療2013-10-24482013-10-2449腎臟替代治療血液透析(hemodialysis)腹膜透析(peritoneal dialysis)腎移植(renal transplantation)2013-10-24502013-10-2451移植免疫與腎移植藥物治療2013-10-2452移植 將一個個體（供者）健康的細胞、組織、器官置換另一個個體（受者）喪失功能的細胞、組織、器官,已成為現代醫學治療的重要手段2013-10-2453器官移植的分類根據供受體之間的差異：同系移植 isograft trans

15、plantation 自體移植同種異體移植 allograft transplantation異種移植 xenograft transplantation 根據移植位置：原位移植 Orthotopic transplantation異位移植 Heterotopic transplantation 2013-10-2454器官移植的分類根據供體來源不同：尸體供體移植 cadaveric donor transplantation 活體供體移植 living donor transplantation 親屬間活體供體移植 非親屬活體供體移植根據移植器官數量不同：單器官移植 多器官聯合移植 comb

16、ined transplantation multiple organ transplantation 2013-10-2455移植物種類支架組織移植：角膜、骨骼、軟骨 筋膜及血管等生命器官移植：皮膚、腎、心、肝胰、腸、骨髓、內分泌腺等；細胞移植：胰島細胞移植、骨髓細胞移植。2013-10-2456腎移植器官移植中療效最穩定、最顯著2013-10-2457腎移植的適應癥任何腎臟疾病引起的不可逆的腎臟功能衰竭 腎臟替代療法：-血液透析-腹膜透析-腎移植血肌酐大于707 mol/L或者肌酐清除率小于5-10 ml/min。目前認為血肌酐大于530 mol/L，無心包積液和胸水，如有合適腎源，可以不

17、透析直接行腎移植術。2013-10-2458腎移植同種異體腎移植的成功不僅限于外科手術移植排斥反應是器官移植功能障礙最重要的原因之一 移植免疫學2013-10-2459移植免疫學Transplantation immunology 研究移植物與受者（又稱宿主）相互作用引起免疫應答的理論和實踐的一門科學。 它是免疫學的分支學科之一，與實驗生物學、遺傳學、外科和整形外科學關系密切。2013-10-2460移植免疫 由于供、受者間存在免疫差異，排斥反應亦始終存在，移植免疫學研究排斥反應的機理，以便防止、控制排斥反應，致使移植物長期存活。2013-10-2461相關概念移植抗原MHC: major p

18、atibility complex 主要組織相容性復合物HLA: human leukocyte antigen 人類白細胞抗原系統2013-10-2462移植抗原 免疫系統的激活需要受者的B細胞或T細胞識別移植抗原，已被鑒別出來的移植抗原有：MHC抗原次要組織相容性抗原：mH抗原血型抗原組織特異性抗原2013-10-2463MHC、HLA基本概念 MHC是位于哺乳動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群人類的MHC稱為HLA，位于第6對染色體短臂，它們編碼的抗原決定著人體的組織相容性，其產物參與免疫反應的抗原遞呈和T 細胞激活,啟動免疫應答，并在免疫調節中起著重要的作用。2013-10-246

19、42013-10-2465HLA系統 HLA系統：主要組織相容性復合體 HLA-類抗原：HLA-A、B、C系列抗原 HLA-類抗原：HLA-DR、DQ、DP系列抗原 HLA-類分子：補體成分 2013-10-2466 移植排斥反應主要由供受者間各自存在的組織相容性抗原差異所致移植前組織相容性檢查配型檢查2013-10-2467移植前檢查ABO血型群體反應性抗體(PRA)HLA配型和氨基酸殘基配型混合淋巴細胞培養(MLC)補體依賴淋巴細胞毒試驗(CDC)2013-10-2468 供、受者間的免疫差異始終存在排斥反應HLA的多態性比其他任何遺傳系統都高，無親屬關系的人群中很難找到1個HLA相同者（

20、同卵雙胞）2013-10-2469移植排斥反應實質上是一種免疫反應體液免疫細胞免疫是導致移植失敗的主要原因是器官移植藥物治療的核心2013-10-2470移植排斥反應類型移植物抗宿主反應Graft Versus Host Reaction(GVHR) 主要見于骨髓移植（多能干細胞）或其他免疫細胞移植2013-10-2471 移植物抗宿主反應（GVHD)發生條件：1、移植物中含足夠數量的能識別、攻擊宿主的免疫活性細胞2、宿主處于免疫無功能或免疫缺陷狀態無法清除植入的細胞3、宿主與移植物間的組織相容性不同移植物抗宿主病2013-10-2472移植排斥反應類型宿主抗移植物反應Host Versus

21、Graft Reaction（HVGR)1、超急性排斥（hyperacute rejection, HAR）2、加速性排斥（accelerated acute rejection）3、急性排斥(acute rejection, AR)4、慢性排斥(chronic rejection, CR)2013-10-2473超急性排斥反應（hyperacute rejection, HAR）不可逆性的體液性排斥反應常發生在移植腎血液循環恢復后幾分鐘或幾小時也可在術后2448小時內發生2013-10-2474超急性排斥反應（hyperacute rejection, HAR）發病機制：預存抗體天然抗體：血

22、型抗體、異種抗體非天然抗體：移植前致敏的原因有輸血、 妊娠和以往的移植 預存抗體與血管內皮抗原結合，激活補體，引起多形核和單核細胞趨化，導致內皮細胞損傷，啟動凝血反應2013-10-2475超急性排斥反應（hyperacute rejection, HAR）防治：移植前常規交叉配型可有效預防超急性排斥反應的發生超急性排斥反應無有效的治療方法，確診后應盡早切除移植腎2013-10-2476加速性排斥反應（accelerated acute rejection）以體液性免疫反應為主的排斥反應一般在術后35天內發生與超急性排斥反應作用方式相似速度遠比超急性排斥反應的結合慢現有治療方法僅能使不到一半的

23、加速性排斥反應逆轉2013-10-2477加速性排斥反應（accelerated acute rejection）發病機制：低濃度預存抗體相同抗原再次刺激引起的再次免疫應答（回憶應答）新抗原誘導抗體迅速產生2013-10-2478急性排斥反應(acute rejection, AR)是各類排斥反應中最常見的一種是細胞免疫和體液免疫共同介導的排斥反應常發生在移植后1周至3個月內發生率25%50%90%以上可被逆轉2013-10-2479急性排斥反應(acute rejection, AR)分型 急性體液排斥反應：約5%10%acute humoral rejection, AHR 針對血管內皮細

24、胞抗原（HLA抗原）的IgG抗體激活補體引起，可能也有淋巴細胞參與 急性細胞排斥反應：約90%acute cellular rejection, ACR T細胞介導的免疫反應是ACR的基礎2013-10-2480慢性排斥(chronic rejection, CR)免疫因素介導的移植腎功能緩慢減退手術36月之后腎功能進行性下降慢性移植腎腎病 (Chronic Allograft Nephropathy, CAN)一般 認為慢性排斥反應是急性排斥細胞壞死的延續和結果2013-10-2481排斥反應的防治措施正確合理配型，選擇理想供者合理使用免疫抑制劑誘導同種免疫的低應答性2013-10-2482

25、藥物治療核心預防治療免疫抑制排斥反應2013-10-2483常用免疫抑制劑2013-10-2484免疫抑制藥物治療糖皮質激素抗代謝類藥物鈣調磷酸酶抑制劑哺乳類雷帕霉素靶分子抑制劑抗淋巴細胞抗體制劑其它2013-10-2485糖皮質激素糖皮質激素具有廣泛的、非特異性免疫抑制作用可從多方面抑制免疫反應抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理溶解淋巴細胞，導致T淋巴細胞和B淋巴細胞及它們產生的淋巴因子減少，其中輔助性T細胞的減少更為顯著還可阻礙一種或多種補體成分附著于細胞表面2013-10-2486糖皮質激素的用法一線免疫抑制藥物大劑量沖擊治療 35天，靜注或口服 甲潑尼龍 靜注1000mg，QD周期性治療

26、長期口服， 潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍 30mg 5mg, QD2013-10-24872013-10-2488糖皮質激素的不良反應庫欣樣面容和體態Cushings syndrome易于感染骨損害：骨質疏松，骨骼無菌性壞死其他 目前所應用的糖皮質激素方案可將副作用大限度降低，但是不能完全避免2013-10-2489抗代謝類藥物一線免疫抑制藥物抑制核苷酸的生物合成而使T細胞和B細胞增殖受到抑制主要藥物： 硫唑嘌呤 嗎替麥考酚酯 咪唑立賓 2013-10-2490依木蘭硫唑嘌呤azathioprine, Aza6-巰基嘌呤的甲硝咪唑取代物廣譜的骨髓細胞抑制劑，抑制骨髓干細胞的增殖，是強有力的早期免

27、疫反應抑制劑2013-10-2491硫唑嘌呤azathioprine, Aza預防移植排斥反應初始劑量5mg/kg 分兩次口服 維持劑量2.0-2.5mg/kg 分兩次口服血管炎、系統性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、重癥肌無力、急性白血病細胞毒的維持治療2013-10-2492硫唑嘌呤 的不良反應骨髓抑制：5%的病人由于骨髓抑制需要減少劑量或撤藥肝臟毒性：轉氨酶升高或膽汁淤積性黃疸消化系統癥狀：惡心、嘔吐過敏現象：發熱、僵直、皮疹和間質性的腎炎較常見（2%病人）長期治療增加了腫瘤的危險性（特別是淋巴瘤）2013-10-2493硫唑嘌呤的安全性不要求進行血藥濃度監測，根據耐受性調整劑量減量或停藥：

28、 明顯的血小板減少或白細胞減少時 明顯的肝功能障礙時避免使用： 曾患有肝臟疾病的患者 原來有慢性肝病的患者，及時停藥，損害仍可呈進行性發展趨勢2013-10-2494硫唑嘌呤的安全性硫唑嘌呤黃嘌呤氧化酶尿酸別嘌醇巰基嘌呤甲基轉移酶TPMT巰基鳥嘌呤磷酸鹽TGNs基因多態性2013-10-2495硫唑嘌呤的安全性避免與別嘌醇合用 非用不可時，硫唑嘌呤減量，并增加血常規監測次數少數病人為硫唑嘌呤純合子慢代謝者（通過硫嘌呤甲基轉移酶），骨髓抑制的危險性特別大常規監測全血計數2013-10-2496嗎替麥考酚酯Mycophenolate Mofetil, MMF 霉酚酸酯，驍悉(Cellcept)一線

29、免疫抑制劑體內迅速水解成麥考酚酸(MPA)發揮作用2013-10-2497嗎替麥考酚酯高度選擇性抑制淋巴細胞的生成及增殖抑制B淋巴細胞形成抗體高效降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌細胞增殖可預防及治療血管性排斥反應和減少慢性排斥反應的發生 2013-10-2498嗎替麥考酚酯經典合成途徑經典合成途徑淋巴細胞中性粒細胞補救途徑MPA能可逆性地、非競爭性地抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH),從而抑制T和B淋巴細胞中嘌呤的經典合成途徑2013-10-2499嗎替麥考酚酯預防和治療移植排斥反應進食可使Cmax降低近40%，空腹服藥常與糖皮質激素類藥及鈣調磷酸酶抑制劑合用腎移植患者：每日2次，每次

30、1g2013-10-24100嗎替麥考酚酯的不良反應副作用遠比硫唑嘌呤小胃腸道系統的癥狀：腹瀉和嘔吐血液系統的癥狀：白細胞減少巨細胞病毒(CMV)感染的膿毒血癥機會增加2013-10-24101咪唑立賓 mizoribin, MZR土壤真菌中分離出來阻斷嘌呤合成經典途徑對淋巴細胞產生選擇性抗增殖作用預防移植排斥反應治療類風濕性關節炎布累迪寧，布雷青霉素2013-10-24102咪唑立賓的不良反應骨髓抑制等不良反應較硫唑嘌呤小無明顯肝毒性胃腸道反應2013-10-24103鈣調磷酸酶抑制劑Calcineurin inhibitor, CNIs一線免疫抑制藥物抑制鈣調神經蛋白(CN)信號通路，作用

31、于T細胞活化早期階段，阻斷T細胞的活化、增殖過程主要藥物： 環孢素 他克莫司2013-10-24104CD3CD3ER鈣調神經蛋白 PIP2vTCRIL-2受體IP3親環素或FKBP環孢素或他克莫司NFATcNFATcNFATcCa2+ 增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白CD3CD3ER鈣調神經蛋白 PIP2vIP3NFATcCa2+ 增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白IL-2或其他細胞因子的啟動子PO4-CD3CD3ER鈣調神經蛋白vIP3NFATcCa2+ 增高IL-2 mRNAIL-2 蛋白2013-10-24105環孢素Cyclosporine A/Ciclosporine A，

32、CsA山地明注射液、新山地明軟膠囊、田可、新賽斯平廣泛地應用于器官移植，治療和預防移植物抗宿主反應（GVHD)；自身免疫疾病、重癥肌無力2013-10-241062013-10-24107Cyclosporine A土壤多孢子木霉菌中提取在Ca2+協同下與胞漿環啡林(Cyclophilin,CyP)結合主要作用于T輔助細胞和細胞毒性T細胞，對抑制性T細胞 無影響2013-10-24108Cyclosporine A11個氨基酸構成的環狀多肽口服后由上段小腸吸收吸收緩慢、變異大受膽汁、進食及脂類食物影響4-8mg/kg， 分兩次，空腹微乳化制劑藥代動力學特征改善,但個體差異大2013-10-24

33、109Cyclosporine A不良反應腎臟毒性： 與阻斷CN有關，與排斥反應難鑒別常見：肝臟毒性，劑量正相關 神經毒性：不自主震顫，過量的表現 高血壓、血脂代謝異常、高尿酸血癥 電解質紊亂（高鉀血癥） 牙齦增生、多毛 2013-10-241102013-10-24111Cyclosporine A安全性治療藥物監測（Therapeutic Drug Monitoring, TDM)參考濃度：C0Early: 300 ng/mL3-6 M: 250 ng/mL6-12 M: 12 4 - 52013-10-24118Tacrolimus不良反應 高血糖（影響胰島細胞，糖耐量降低 腎臟毒性神經

34、毒性（震顫、頭痛、 運動障礙和癲癇發作） 高血壓 高血脂2013-10-24119Tacrolimus安全性經CYP3A微粒體酶系代謝，不少于15種代謝產物口服避孕藥酮康唑、伊曲康唑,西咪替丁鈣通道拮抗劑皮質醇激素苯巴比妥苯妥英鈉利福平卡馬西平肝藥酶抑制劑肝藥酶誘導劑2013-10-24120哺乳類雷帕霉素靶分子(mTOR)抑制劑西羅莫司sirolimus,SRL又稱雷帕霉素，Rapamycin,RAPA,RPM2013-10-24121sirolimus吸水鏈霉菌培養液中分離得到與PKBP結合，作用于mTOR作用機制獨特，阻斷后期淋巴因子受體信息途徑,不干擾細胞因子轉錄合成2013-10-2

35、4122sirolimus TCRIL-2受體西羅莫司FKBP -mTOR-x Cdk2增殖阻斷后期淋巴因子信息途徑vIL-2 mRNAIL-2 蛋白CD3CD32013-10-24123ER鈣調神經蛋白 PIP2vTCRIP3PO4-NFATcNFATcNFATcCa2+ 增高親環素或FKBP環孢素或他克莫司IL-2 mRNAIL-2 蛋白IL-2或其他細胞因子的啟動子IL-2受體 -mTOR-x Cdk2增殖鈣調神經蛋白 PIP2vNFATcFKBP西羅莫司CD3CD32013-10-24124sirolimus三烯大環內酯類高脂飲食影響吸收半衰期57-63hr1天1次給藥 首劑負荷量6m

36、g 維持劑量2mg2013-10-24125sirolimus與環孢素和皮質激素聯合使用，預防實體器官排斥反應的發生 對于已發生或很可能與鈣調磷酸酶抑制劑相關的腎毒性患者，常用RPM與MMF或Pred聯合應用避免永久性的腎損害2013-10-24126sirolimus口服液： 60ml:60mg稀釋于清水或橙汁（orange juice）中，充分攪拌后立即飲用 保存于28度開封后一個月內用完2013-10-24127sirolimus的不良反應及安全性劑量依賴性的高膽固醇和高血脂腎毒性數據不充足貧血、白細胞減少、血小板減少發熱和胃腸道癥狀電解質紊亂應預防卡氏肺囊蟲肺炎和巨細胞病毒感染經CYP

37、3A4酶系代謝，警惕藥物相互作用2013-10-24128抗淋巴細胞抗體制劑多克隆抗體 單克隆抗體抗淋巴細胞血清(Antilymphocyte serum, ALS)抗淋巴細胞球蛋白(Antilymphocyte globulin, ALG)抗胸腺細胞球蛋白(Antithymocyte globulin, ATG)抗T細胞單克隆抗體：OKT3抗IL-2受體抗克隆抗體：達利株單抗（賽尼派） 巴利西單抗（舒萊）2013-10-24129多克隆抗體制劑阻斷抗原與淋巴細胞的結合、殺滅和清除淋巴細胞，實現免疫抑制-清除性抗體對淋巴細胞無關的抗原（血小板、紅細胞）可發生交叉反應而導致全血象降低動物源性，易

38、誘發“細胞因子釋放綜合征”，出現寒顫、發熱、惡心、嘔吐、腹瀉等 首劑反應強烈的免疫抑制，易造成過度免疫狀態2013-10-24130多克隆抗體制劑應用治療、預防急性排斥反應治療耐激素性排斥反應，即激素沖擊未逆轉的排斥反應血管性排斥反應Scr迅速升高或出現無尿2013-10-24131抗CD3單克隆抗體-OKT3破壞、清除體內特異性淋巴細胞亞群-清除性抗體治療難治性急性排斥反應術后早期腎功能不良，發生急性腎小管壞死2013-10-24132抗細胞因子受體單克隆抗體 抗IL-2R(抗-CD25)抗體T細胞表面IL-2R的a 亞單位結合，阻斷T細胞增值和分化抑制性抗體預防急性期排斥反應達利珠單抗(D

39、aclizumab)：重組人源化 賽尼哌1mg/kg，術前24hr給一次，術后每2周給一次，共5次巴利昔單抗(Basiliximab)：人-鼠嵌合型 舒萊，每次20mg，術前2hr及術后4d各一次2013-10-241332013-10-241342013-10-24135腎移植免疫抑制藥物治療2013-10-24136免疫抑制治療的目標主要目標： 預防同種異源移植物由于排斥而丟失新的目標： 防止所有急性排斥事件急性排斥事件影響長期存活率治療急性排斥花費較高急性排斥反應與死亡相關2013-10-24137免疫抑制治療免疫抑制不足免疫抑制過度排斥、移植腎失功感染、腫瘤選擇合適的免疫抑制方案，進行

40、科學地、個體化用藥2013-10-24138免疫抑制藥物治療誘導治療維持治療治療排斥反應預防2013-10-24139誘導治療腎移植術前或者術后2周內使用清除性或抑制性抗體對受者進行的免疫抑制治療迅速抑制患者的淋巴系統，阻斷排異反應的發生2013-10-24140誘導治療優點：推遲首次排斥時間、降低發生率 推遲具有腎毒性的CNI使用時間、減少用量缺點：花費較大 容易發生首劑反應（抑制性抗體較少） 過度免疫抑制，感染和腫瘤誘導治療適合于致敏患者使用抗體誘導治療有逐漸增多的趨勢2013-10-24141誘導治療-抗體的選擇高度致敏和排斥危險性高的病人多克隆抗體OKT3排斥危險性低的病人賽尼派、舒萊

41、2013-10-24142抗體誘導治療舒萊： 每次20mg，術前2hr及術后4d各一次 價格：9960元/支，20mg/支，2賽尼派： 賽尼哌1mg/kg，術前24hr給一次，術后每2周給一次，共5次（國內一般用2次） 5050元/支，25mg/支，42013-10-24143維持治療2013-10-24144維持治療終生用藥個體化治療盡量使免疫抑制達到最佳平衡狀態-既可以防止排斥反應，又避免過度免疫抑制引起感染和腫瘤聯合用藥降低單一藥物的毒性相加和協同作用2013-10-24145維持治療常用免疫抑制劑鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）環孢素(CsA)他克莫司(TAC,FK506)抗代謝藥嗎替麥考酚

42、酯（驍悉，MMF）硫唑嘌呤(AZA)皮質類固醇(ST)mTOR抑制劑西羅莫司(SRL)2013-10-24146常用免疫抑制方案CsA+MMF+STCsA+Aza+STTAC+MMF+ST TAC+Aza+STCsA+SRL+STTAC+SRL+ST2013-10-24147免疫抑制方案術后時間環孢素驍悉潑尼松(龍)（天）(mg/kg)(g) (mg)00.75 100015-81.5 100025-81.5 100035-81.5 5004-305-81.5 30-2031-181逐漸減量1.5逐漸減量 1824-51.5 5-1036541.5 5-102013-10-24148腎移植患者日常花費新山地明25mg/#=12.08元, 1盒50#=604元田可 25mg/#=6.98元 1盒50#=349元6mg/kg.d50kg/25mg12.08元=144.96元/d, 4348.8元/m驍悉 250mg/#=19.25 1盒40#=770元