1、惡性腫瘤骨轉移治療研究新進展 惡性腫瘤骨轉移乳腺癌前列腺癌肺癌多發性骨髓瘤其他惡性腫瘤鼻咽癌、胃癌等占80% 骨成為轉移常見部位的原因紅骨髓的血供豐富腫瘤細胞產生黏附分子使其與骨小梁和骨髓基質細胞相結合腫瘤細胞進一步產生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代謝生長因子的儲庫：轉化生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生的生長因子等，“seed-soil hypothesis。骨轉移類型及發生率 類型 發生率多發性骨髓瘤溶骨性 80-100%乳腺癌混和性 60-80%前列腺癌成骨性 60-80%甲狀腺癌溶骨性 40-60%肺癌溶骨性 40-50%腎癌 溶骨性 20-30%腫瘤導致的溶骨性破壞腫瘤導致的

2、溶骨：骨小梁的破壞Figure from L Mosekilde惡性腫瘤骨轉移治療目標緩解臨床病癥：骨疼痛預防骨相關事件SRE改善患者行為能力、提高生活質量影響或抑制腫瘤的生長，延長生存時間骨相關事件的定義骨相關事件skeletal related event, SRE由于惡性腫瘤骨轉移而發生的一系列骨相關事件，包括：病理性骨折；椎體骨折或壓迫為減輕骨痛、預防病理性骨折和椎體壓迫而進行的放療；由于治療骨轉移而進行的骨手術高鈣血癥病 理 性 骨 折SREs的發生率骨轉移的主要治療手段傳統治療放療/放射性核素治療( 止痛及重要部位控制 )內分泌治療( 乳癌/前列腺癌主要治療方法之一 )化療( 主要

3、方法之一 )矯形手術( 治療重要病灶 )鎮痛藥物( 三階梯止痛，對癥 )單抗、生物治療雙膦酸鹽抗骨破壞治療 雙膦酸鹽Bisphosphonates,BPs是人工合成的焦磷酸鹽類似物,是近30余年開展起來的一類新藥，用于治療惡性腫瘤骨轉移的SREs、骨質疏松癥、骨更新代謝異常加快如Pagets病及異位鈣化等。 雙膦酸鹽雙膦酸鹽的開展史1875年工業用途為去污劑1968年第一次在醫學上報導1977年第一個問世的產品依替膦酸鈉Etidronate抗骨吸收能力最強，第一個批準在臨床應用于治療各種晚期惡性腫瘤骨轉移的藥物是唑來膦酸Zoledronate雙膦酸鹽國內上市時間目前代表抗骨吸收能力1第一代氯屈

4、膦酸鹽1988年固令1第二代帕米膦酸鈉1996年阿可達博寧10第三代伊班膦酸鹽2001年艾本1000唑來膦酸2004年2005年天晴依泰擇泰2000-雙膦酸鹽化學結構EtidronatTiludronatClodronatOOP-COP-(CH)2OHN2)43OOP-COP-(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP-COP-SClHOOOOOOOP-COOP-ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP-COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-Basic chemical structureORRCPOHO

5、HPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑來膦酸獨有的雙氮原子環狀結構使其具備極強的生物活性雙膦酸鹽作用機制抑制破骨細胞形成、移動和破骨活性，促進凋亡骨質外表釋放成骨細胞和破骨細胞活動時濃度增加調節成骨細胞和破骨細胞之間的信號BPs的體外和體內作用強度的相關性體外相對抑制強度，骨培養體內相對抑制強度， 高鈣血癥小鼠103102101100100 101 102 103 104 105 106唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽Neridronate帕米膦酸鹽氯屈膦酸鹽羥乙二膦酸鹽

6、Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 不同BPs的用法藥物 劑量/m 注射時間 Zoledronic 4mg IV 15min Ibandronate 4mg IV 24h Pamidronate 90mg IV 36hClodronate 300mg IV 2h不同BPs在FDA/EMEA批準的適應癥FDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA適應癥唑來膦酸帕米膦酸氯屈膦酸伊班膦酸乳腺癌 前列腺癌肺癌和其他實體瘤多發性骨髓瘤唑來膦酸是被美國和歐盟同時批準適應癥最多的

7、雙膦酸鹽 手術 化療 內分泌治療化療、放療 放療 雙膦酸鹽是骨轉移治療的根本藥物死亡確診為惡性腫瘤出現骨轉移出現骨痛化療 骨痛緩解內分泌治療 內分泌治療 骨痛再次出現雙膦酸鹽-長期持續使用骨痛緩解早期治療止痛治療 放療維持治療唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移SREs的臨床研究結果回憶乳腺癌骨轉移多發性骨髓瘤 Guideline on Bisphosphonates in Breast Cancer對有骨組織破壞的乳腺癌推薦給予雙膦酸鹽 沒有骨轉移不推薦使用雙膦酸鹽有或沒有骨疼痛不作為開始使用雙膦酸鹽的依據雙膦酸鹽可持續用至病人一般狀況惡化臨床判斷應考慮病人的一般狀況和預計生存預防骨轉移輔助治療目前推

8、薦臨床研究大多數乳腺癌病人由于年齡或治療，增加骨質疏松的危險，應定時判斷乳腺癌病人骨質疏松的危險，提供維持骨健康的治療肺癌和其它實體瘤骨轉移Zoledronate對肺癌及其它實體瘤骨轉移011隨機臨床研究 (n=773) Zoledronate 撫慰劑 4mg 8mg/4mg1個SRE發生率 38% 35% 44% P出現第1次SRE中位時間 230天 163天 P出現SRE PAm J Clin Oncol 21:3150-3157,2003 Zol治療其它實體瘤骨轉移的療效 產生SRE的 產生SRE的 平均SRE 多事件分析 患者比例(%) 中位時間(天) 年發生率(%) 危險比(n=25

9、7)撫慰劑 46 155 2.71 -(n=250)P值 .127 0.009 .012 .003*惡性腫瘤所致的高鈣血癥也被作為骨骼相關事件之一.前列腺癌骨轉移中位時間：唑來膦酸4mg488天撫慰劑321天小結：骨轉移的雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽是臨床預防和治療腫瘤骨轉移的根本用藥，可以緩解病癥并提高患者生存質量雙膦酸鹽使患者獲益主要表達在預防、延緩和減少SRE的發生唑來膦酸是目前唯一有臨床證據說明對所有實體瘤骨轉移SRE有效的雙膦酸鹽唑來膦酸最新研究進展最新公布：延長骨轉移患者的生存期研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義 Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:

10、4925-4935. 研究2：唑來膦酸延長骨轉移患者生存期 Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)前瞻性的研究簡介研究3：預防腫瘤骨轉移研究4：抗腫瘤作用正在進行中的臨床前研究簡介研究1：骨生化標記物NTX的臨床意義來自尿樣的標記物（用肌苷校正）來自血清的標記物骨重吸收骨重吸收骨形成鈣 (Ca/Cr)羥脯氨酸氨基末端肽(NTX/Cr)羧基末端肽(Ctx/Cr)吡啶啉(PYD/Cr)脫氧吡啶啉(DPD/Cr)氨基末端肽(S-NTX)羧基末端肽(S-Ctx)RANKL/OPG骨堿性磷酸酶(BALP)骨鈣素C-端1型前膠原(PICP)N-端1型前

11、膠原(PINP)其他潛在的標記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 組織蛋白L等。生化標記物能夠反映骨溶解和骨生成的過程用骨標記物水平判斷骨轉移患者的預后對來自三個隨機臨床試驗，接受唑來膦酸治療的患者N=1462)測定骨標記物水平根據基線和當前骨標記物水平對患者進行分組NTX：低水平組： 50 nmol/mmol creatinine中等水平組： 50-99 nmol/mmol creatinine高水平組： 100 nmol/mmol creatinineColeman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.多數

12、腫瘤骨轉移病人基線NTX 升高NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 100.NSCLC = Non-small cell lung cancer.Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.NTX水平升高意味著患者死亡風險升高Horizontal lines represent 95% confidence interval. NTX levels (nmol/mmol creatinine): Low 50, Moderate 50-99, High 1

13、00. SRE = Skeletal-related event; ZOL = Zoledronic acid. Coleman et al. J Clin Oncol. 2005;23:4925-4935.P .001 for all analyses shownAll SREsTime to 1st SREProgression in boneDeathRelative risk ratio中高水平NTX 50-100 vs 低水平NTX 100 vs 低水平NTX 3000 例前列腺癌 (撫慰劑對照)肺癌/其它實體瘤 (撫慰劑對照)乳腺癌 (帕米膦酸對照)常規檢測骨生化標記物NTX0,

14、1, 3, 6, 9, 12 月NTX和臨床預后關系的獨立分析Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)試驗設計觀察骨轉移病人接受唑來膦酸治療每3-4周1次，共24個月后NTX水平和臨床終點的相關性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌 (HRPC)非小細胞肺癌和其它實體腫瘤 (NSCLC/OST)只有在基線和3個月均進行了NTX 的病人被納入了分析病人根據基線 NTX 水平進行了分層正常 ( 64 nmol/mmol creatinine)升高 ( 64 nmol/mmol creatinine)Lipton A, et al. ( ASCO 2007;

15、Abstract # 9013)試驗設計3-monthNTXEEEN升高正常組基線 NTX分層ZOL 4 mg / 3 - 4 weeksE Group( 64 nmol/mmol creatinine)N Group( 64 nmol/mmol creatinine)升高正常Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)唑來膦酸治療3個月內可將大多數病人的NTX 水平降至正常BCNSCLC and OSTsHRPC8090706050403020100Normalized 3-month NTX (EN Group)Elevated 3-mont

16、h NTX (EE Group)Patients, %HRPC = Hormone-refractory prostate cancer; NSCLC = Non-small cell lung cancer; OST = Other solid tumors.Lipton A, et al. ( ASCO 2007; Abstract # 9013)唑來膦酸顯著降低實體瘤患者的死亡風險First SREBreast cancerHRPCDeathDeathFirst SRENSCLC/OSTDeathFirst SRE04938.002048.0017.041159 10 個月HRPC 10

17、 個月NSCLC 5 個月討論：前瞻性、隨機臨床試驗以進一步證實上述回憶性研究結果幾個前瞻性的研究簡介研究3：預防腫瘤骨轉移的作用Cancer typeStudyTreatmentEnrollmentenrolled/planned乳腺癌AZURE標準治療 唑來膦酸3,360Intergroup S0307唑來膦酸 vs.氯膦酸鹽 vs.伊班膦酸鹽6,000 planned前列腺癌ZEUS唑來膦酸 vs. 陰性對照1,239 / 1,300肺癌2419唑來膦酸 vs. 陰性對照190 / 446幾個前瞻性的研究簡介研究4：抗腫瘤作用唑來膦酸可能的抗腫瘤機理抑制腫瘤細胞對骨基質的侵犯和粘附誘導腫

18、瘤細胞系凋亡 (乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)抑制腫瘤細胞分泌能夠刺激破骨細胞生長的生長因子抑制骨源性生長因子對腫瘤細胞的作用zoledronic acidZoledronic acidvehicleB02 Zoledronic acid inhibits tumour-induced osteolysis in nude mice bearing B02 breast cancer cellsD0D18 D30Peyruchaud et al, JBMR, 2001Zoledronic acid inhibits osteolysis in SCID mice bearing lytic and

19、 blastic prostate cancer cellsPC-3 (lytic)LuCaP 23.1 (blastic)Zoledronic acid dose: 200 g/kg twice a weekvehicletreatmentvehicletreatmentCorey et al, Clin Cancer Res, 2003Zoledronic acid decreases skeletal tumor burden in mice bearing LuCaP 23.1 prostate cancer cellsSerum PSA (ng/ml)Zol.: 250 g/kg,

20、2x/w Serum PSA (ng/ml)Zol.: 250 g/kg , 2x/w Days after tumor cell inoculationDays after tumor cell inoculationCorey et al, Clin Cancer Res, 2003Anti-invasive effect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro (breast, prostate)MDA-MB-231Denoyelle et al., Br. J. Cancer, 2003Anti-adhesive effect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro (breast, prostate)DU145DU145 + Zoled. (10-6 M)Coxon et al., BJU Int., 2004Zoledronic Acid enhances the cytostatic effect of docetaxel on PC-3 p