1、2022葡萄胎的規范化處理(全文)葡萄胎(hydatidiform mole , HM )由妊娠后胎盤絨毛滋養細胞增生， 間質水腫而生成，也稱水泡狀胎塊，是一種良性滋養細胞疾病。有國外專 家將HM列為妊娠滋養細胞腫瘤gestational trophoblastic neoplasia , GTN )的癌前病變。HM是最常見的妊娠滋養細胞疾病(gestational trophoblastic disease , GTD ),占 GTD 的 80%o 在興旺國家，HM 的 發病率為1/1000 3/1000 ,我國流行病學調查說明，HM妊娠發生率為 0.81/1000。根據遺傳、組織病理學特征

2、及臨床表現,可將HM妊娠分為 完全性 HM( complete HM ,CHM )及局部性 HM( partial HM ,PHM ) 2種類型。根據發病次數和有無家族史以及胚胎數目，還有3種特殊的類 型，即：重復性HM、家族性HM和雙胎妊娠其一為HM。1病因CHM CHM是父源性的二倍體。一種原因是卵母細胞為空卵 或在精子穿透后失去其細胞核，隨后父系染色體復制形成單精純合二倍體, 這種情況約占CHM的80%o另一種原因是2個精子同時受精，卵母細胞 為空卵或可能存在一定程度的不成熟，這可能導致卵母細胞分裂延遲，因 此，在受精卵的第一次細胞分裂期間，這種不同步會促進母體染色體的破 壞，形成雙精雜

3、合二倍體，這種約占CHM的20%。另外一種非常罕見的CHM ,受精發生在健康精子和攜帶NLRP7或KHDC3L基因突變的卵子 之間，這種HM存在雙親染色體，約占CHM的1%。PHM PHM受精卵絕大多數是三倍體，其一是由正常的卵母細 胞和2個精子受精形成雜合雙雄單雌三倍體這種情況占PHM的90% ; 另一原因是正常卵子與二倍體精子受精，形成純合雙雄單雌三倍體，這種 情況非常少見約占PHM的10%。PHM也被報道有其他罕見的核型如二 倍體或四倍體。2臨床診斷根據病史、體格檢查、影像學檢查（超聲、胸部X線片，必要時CT和 MRII血清人絨毛膜促性腺激素（hCG ）測定、病理及分子遺傳學進行診 斷。

4、臨床表現 患者有停經史，最常見的病癥是在早孕期出現不規那么 陰道流血，可以在妊娠616周時出現。由于在孕早期超聲檢查已被廣泛 應用，hCG檢測可以精確定量，HM往往在孕早期就得以診斷，以往經典 的HM伴隨病癥如妊娠劇烈嘔吐、子癇前期、子宮明顯大于停經月份、貧 血、甲亢等已很少見。陰道排出物中可見葡萄樣水泡組織，診斷基本成立； 早期HM可以沒有肉眼可見的典型水泡改變，僅表現為流產病癥，臨床易 誤診、漏診。輔助檢查超聲影像學診斷 （1）典型的CHM超聲影像為宮腔內彌漫狀 囊性回聲，呈雪花狀；孕囊橫徑增大，無胚胎及胎兒結構；可伴有一 側或雙側卵巢黃素化囊腫。早期HM可不出現上述典型圖像，當出現未見

5、胎兒成分、妊娠囊變形、胎盤絨毛囊性變時要考慮HM的可能。（2 ） PHM 的超聲影像為不規那么囊性改變，系局灶性水泡狀胎塊，蛻膜、胎盤或肌層 回聲增強；形狀不規那么的畸形胎兒結構，罕見胎心。hCG測定 常為0亞單位測定。一般hCG較高，當hCG高于 8x104 U/L而超聲未見胎心搏動有助于診斷HMO約45%的CHM患者 血清hCG在1x105 U/L以上。23組織學診斷組織學診斷目前是HM診斷的金標準,HM清宮刮出組織必須送病理檢查。CHM的病理特征包括：胎兒組織缺失、絨毛 廣泛水腫和滋養細胞過度增殖。PHM的病理特征包括：胎兒組織存在、 絨毛局灶水腫和局部滋養細胞過度增殖。因為沒有單一或組

6、合的形態學指 標能作為確診HM的特異指標，所以單純依賴形態學指標的誤診率也很高, CHM為50% , PHM為74%O因此，目前HM確實診還需要病理形態結 合免疫組化和分子遺傳學。細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p57免疫組化 染色可能有助于鑒別PHM和CHMO p57由父系印跡和母系表達的基因 編碼，因此在沒有母系基因組的CHM的絨毛細胞滋養層和基質細胞中不 存在。相比之下，具有母系基因組的PHM和非HM正常妊娠具有強烈的 核p57染色，可用于排除CHM0然而,p57不能區分PHM和非HM妊娠。2.4分子遺傳學診斷染色體核型分析包括傳統的核型分析、流式細胞術和熒光原 位雜交技術（FISH ）幾種

7、方法。染色體核型分析僅能區分三倍體和二倍體， 對于CHM確實診無幫助。分子基因分型短串聯重復系列（STR ）片段分析 其特 點：（1）由27個核甘酸長度的DNA重復序列組成,具有高度遺傳穩 定性和高度多態性。（2）是重要的遺傳標志物，廣泛應用于個體識別和親 子鑒定中。（3用用熒光標記多重PCR技術擴增多個常染色體STR位點, 計算各個位點峰面積比值判斷染色體倍體是否正常。（4）結合父母血或母 體蛻膜組織對照，可明確DNA來源及受精類型，對HM進行精確分型。3治療HM一經臨床診斷，應盡早處理。術前完善血細胞分析、肝腎功能、甲狀 腺功能、血型及陰道分泌物培養等檢查。并行血hCG及胸部X線片或胸 部

8、CT檢查如發現肺部有轉移灶那么進一步行腹部/盆腔CT及腦部MRI。 對于Rh陰性的患者給予抗D免疫球蛋白，因為RhD基因由滋養層細胞 表達。清宮術術前應備血及開放靜脈通道。術中依次充分擴張子宮頸至8號以上，負壓吸宮術盡量選擇大號吸管吸引待HM組織大局部吸出、 子宮明顯縮小后，改用刮匙輕柔搔刮宮壁，推薦在超聲引導下爭取一次吸 宮干凈，且減少子宮穿孔的風險。在不具備負壓吸引器的情況下，也可采 用手動真空抽吸術(manual vacuum aspiration , MAV )代替。術中出血多時可在充分擴張子宮頸且吸宮之后使用縮宮素靜脈點滴，并可以持續 至術后幾小時，但要防止宮口未開時使用宮縮劑，以免

9、子宮收縮將HM組 織擠入血管。清宮吸出組織應仔細檢查，包括吸出物體積、葡萄粒的大小、出血量等； 并要仔細觀察術后陰道流血情況。將宮腔內吸出物與宮壁刮出物分別送病 理檢查。術后如無出血及復查超聲宮腔無殘留，無需二次清宮；假設第一次 清宮后持續出血或第一次清宮刮凈有困難，超聲提示有殘留時，可于1周 后行第二次刮宮。子宮穿孔的處理：如吸宮開始不久即發現穿孔，應立即停止陰道操作，行 開腹探查，并根據患者的年齡及對生育的要求，決定剖宮取HM組織、子 宮修補或切除子宮。如在HM組織已基本吸凈后發現穿孔，那么應停止操作, 嚴密觀察。如無活動性子宮出血，也無腹腔內出血征象,可等待12周 后再決定是否再次刮宮；

10、如疑有內出血那么應進行選擇性子宮動脈栓塞術或及早開腹探查。子宮切除術對于年齡大于40歲，沒有生育要求、子宮小于妊 娠14周的HM患者可行子宮和雙側輸卵管切除術，這是清宮術之外的一 種初始治療選擇,不作為首先推薦。有研究說明，對于預防HM后GTN 的發生，全子宮切除術較清宮術有明顯的優勢。Zhao等對6項研究的數 據進行薈萃分析發現，接受預防性子宮切除術的患者發生HM后GTN的 發生率顯著低于接受清宮術的患者（OR 0.19 , P lxl05 U/L、子宮異常增大、卵巢黃素化囊腫直徑 6cm。對于這些具有高危因素的HM患者實施預防性化療可降低HM后GTN的發生率3%8% ,特別是 降低具有高危

11、因素的CHM進展為GTN的惡性轉化風險。預防性化療是 在HM清宮時或清宮后即刻開始，化療方案以甲氨蝶吟（MTX ）或放線菌 素D（ Act-D ）單藥為宜，用藥劑量和方法與正規化療相同。如1個療程 后hCG未恢復正常，應給予多療程化療，直至hCG正常為止。因為并非 完全預防，化療后仍需定期隨訪。4隨訪hCG監測 CHM發生子宮局部侵犯和（或）遠處轉移的概率為 15%和4% ,開展為絨癌（choriocarcinoma , CC ）的概率為2%3% , PHM發生子宮局部侵犯的概率為4% ,開展為CC的概率為0.5% , 一般 不發生遠處轉移。故清宮術或子宮切除術后監測hCG有重要意義。hCG

12、第一次測定在術后24h之內以后每周復查1次血hCG直至正常 血hCG 3次正常后每3個月1次，共6個月。術后1個月復診，病史采集和體格 檢查。隨訪期間假設出現hCG異?；蛴信R床病癥和體征時應行影像學檢查。 隨訪期間避孕措施建議首選口服避孕藥，也可采用工具避孕，不建議采用 宮內節育器避孕，主要是因為其容易造成穿孔和引起出血，從而混淆子宮 出血的原因。如HM清宮術后6個月以上，hCG已經下降至正常,隨訪 期間發生意外妊娠，那么無需終止妊娠，因為HM后滋養細胞腫瘤極少發生 在hCG下降正常以后。H M后血hCG下降趨勢及GTN診斷（1） hCG水平持續下降 至正常。（2 ） hCG水平至少3周連續4

13、次測定呈平臺（10%l（3）hCG 水平至少2周連續3次測定上升（210% I （ 4 ）如果hCG升高而影像學 未發現疾病證據，考慮可能存在黃體生成素（LH ）交叉反響、垂體分泌的 hCG或幻影hCG （指由于人體內存在能與動物抗體結合的嗜異性抗體， 從而造成的假性低水平升高的hCG 1此時需要與實驗室檢測人員溝通， 采用連續稀釋法或比擬血清和尿液hCG ,以鑒別幻影hCGo對于hCG水平至少3周連續4次測定呈平臺（10% ）和hCG水平至少 2周連續3次測定上升（“0% ）的患者考慮GTN ,須進一步檢查。5特殊類型的HM雙胎之一為HM 雙胎中一個是活胎，另一個為HM , CHM - 倍體

14、的核型為46XX,病因為受精后母體染色體在受精卵中快速消失。國外 學者提出，由2個精子受精的單倍體卵母細胞，在第1次分裂期間，三 倍體合子將分裂為具有2n條染色體的細胞克隆和具有In條父系染色 體的另一個細胞克隆。2n克隆將形成正常胎兒，In克隆將形成CHMO 對于活胎與HM并存的雙胎妊娠患者，應告知其圍產期相關疾病發生風險 可能會增加以及GTN的結局。假設不清楚妊娠為CHM與正常胎兒并存的 雙胎妊娠還是單胎PHM,那么應考慮行侵入性產前診斷檢查胎兒染色體核 型。假設胎盤異常（如懷疑胎盤間質異常增生），也應考慮行侵入性產前診 斷?；钐ズ虷M并存的雙胎妊娠患者早期流產（40% ）和早產（36%

15、）的 風險均增加。子癇前期的發病率不定，據報道可高達20%。但是，英國一 項大型系列研究發現，此類患者子癇前期的發病率僅為4%且沒有孕產婦 死亡；其發生GTN的風險沒有增加，化療后的預后也不受影響。英國另 一項納入153例此類病例的研究結果與前述一致，26周后分娩者，新生 兒存活率略高（51% ）,無產婦死亡,需化療患者的比例未增加（15% X對于雙胎妊娠，一胎為非HM妊娠另一胎為HM，如患者要求終止妊娠, 或者共存的胎兒死亡，這種情況下胎兒局部的大小決定了是行吸刮術還是 行藥物清宮。重復性HM 有2次及以上HM病史患者，其也是HM惡變的 高危因素。NLRP7和KHDC3L基因突變在復發性HM妊娠患者中已有報 道