1、科技進步獎公示項目名稱抗消化性潰瘍藥物系列品種的產業化及關鍵技術提名者沈陽藥科大學提名意見我單位認真審閱了該項目提名書及附件材料，確認全部材料真實有 效，相關內容符合遼寧省科學技術獎的提名要求，并對照遼寧省科 技進步獎授獎條件，提名項目為遼寧省科技進步獎一等獎。項目簡介消化性潰瘍是與胃酸和胃蛋白酶等有關的胃腸消化道壁（包括 粘膜）組織損傷的一種常見病多發病，且易復發，可導致胃出血和 胃穿孔，還有癌變的可能性。我國消化性潰瘍患者超過1億，該類藥后巨大的市場。抗消化性潰瘍藥物主要是 H-受體拮抗劑和 H ,K -ATP酶抑制劑 等，項目組自1984年立項以來，先后完成了H2-受體拮抗劑的研究包括法

2、莫替丁和羅沙替丁； H,K+-ATP酶抑制劑的研究包括奧美拉陛、 奧美拉嚏鈉、二索拉口坐、泮托拉口坐鈉、左旋泮托拉口坐鈉、泰托拉口坐、 雷貝拉陛、艾普拉陛和可逆性 H,K-ATP酶抑制劑SK&F96067等項目。經過30多年的努力工作，完成了一系列原料藥合成和制劑技術 革新，在制備泮托拉哇和蘭索拉哇方面，確定了具有自主知識產權 的合成路線；泮托拉陛和蘭索拉陛的質量高于歐美藥典標準；首次 發現法莫替丁的兩種不同晶型，掌握了產品質量的控制方法，填補 了國內空白，達到國際先進水平；降低了法莫替丁的制備成本；泮 托拉陛的制備中，取得了環保方面的突破，/、產生國外原1產生的 有毒硫化氫氣體，并獲 200

3、3年中國專利優秀獎。對硫醍氧化制備亞 碉的工2進行深入研究，用價格低的廉過硼酸鈉或次氯酸鈉代替價 格較高的間氯過氧苯甲酸，降低了成本，產品總雜質V0.5%、單雜0.1%,質量高于歐美藥典標準。共計完成國家級新藥 4個項目（法莫替丁、奧美拉陛、泮托拉 陛、奧美拉陛鈉），獲新藥證書8個，完成6個新藥的合成工放大 和產業化。其中法莫替丁、奧美拉陛和泮托拉哇3個二類新藥品種的開發屬于國內首創，分別于1990年、1992年和1998年在青島制藥廠、錦州制藥一廠、沈陽東宇藥業有限公司（現名為：遼寧諾維 諾制藥有限公司）和二九醫藥股份有限公司投產上市，產品的質量 達到國際同類產品的水平，生產技術達到國內領先

4、和國際先進水平。6個新藥投入生產，取得了良好的經濟效益和社會效益，所申報的4家合作企業累計銷售額 93.2億元，近三年銷售總額 39.7億元，實 現利稅15.9億元。此外，項目組還完成了手性質子泵抑制劑的研究，新的合成工 2已獲國家專利授權，開展了新苯并咪陛類新化合物的研究，部分 化合物表現較好的抗潰瘍活性，已有兩項專利獲得授權，推動了由 仿制新藥向創制新藥的轉變，采用計算機輔助藥物設計方法，研究 Rk+-atp酶的三維空間結構，為全新藥物的設計奠定了重要基礎， 相關研究內容發表論文 19篇，其中SCI收載論文5篇。客觀評價h+,k+-atp酶抑制劑的合成工藝國外米用的是多步反應，一般有 十幾

5、步，其中關鍵中間體硫醛米用 2疏基苯并咪口衍生物與 2氯 甲基毗咤衍生物縮合而得，再經氧化而得目標物。奧美拉陛產業化 技術達到國際先進水平，羥甲基化反應收率高于文獻報道；在蘭索 拉陛和泮托拉陛合成工Z中，我們申請了專利(ZL 94110342.0 ),該方法關鍵中間體硫醛采用鄰苯二胺衍生物與2 -硫甲基口比咤竣酸衍生物縮合而得，減少了有害氣體的排放，屬國內首創，具有國際 先進水平，收率高且排污少更環保，2003年獲中國專利優秀獎。對泮托拉陛的有美物質的研究較深入，制定的標準較高，直接獲得準 字號生產批文免試產期。對硫醛氧化進行深入研究，用價格低廉的 過硼酸鈉或次氯酸鈉代替價格較高的間氯過氧苯甲

6、酸，降低了成本，產品總雜質V 0.5%、單雜V 0.1%,質量高于歐美藥典標準。首次發 現石墨烯催化的硫醛不對稱氧化關鍵技術新方法，可以提高氧化反 應的選擇性。我們應用的法莫替丁合成工藝采用三步法生產，總收 率達40%,降低了成本，發現法莫替丁的兩種不同晶型，掌握了產 品質量的控制方法，填補了國內空白，達到國際先進水平；法莫替 丁、奧美拉陛和泮托拉陛3個二類新藥品種的開發屬于國內首創，填補了國內空白，推動了由仿制新藥向創制新藥的轉變，采用計算 機輔助藥物設計方法，研究Rk+-atp酶的三維空間結構，為全新藥物的設計奠定了重要基礎，相關研究內容發表論文19篇，其中SCI收載論文5篇。項目研究達到

7、國際先進國內領先水平。推廣應用情況經過30多年年的努力，共完成國家級新藥4個項目，獲新藥證書8個，完成6個新藥的合成工藝研究，獲中國專利 4項，于2003 年獲得中國專利優秀獎。共簽訂了 8個轉讓合同，累計合同額 700 方兀，累積到款額 571萬元，參與申報的 4家合作企業累計銷售額93.2億元，近三年銷售總額 39.7億元，實現利稅15.9億元。以上新藥的投產和上市，為我國超過一億的消化性潰瘍患者帶來了福音。本課題的研究為我國抗消化性潰瘍藥物品種的開發做出 了巨大貢獻，在臨床上得到廣泛使用，受到廣大醫患的好評，推動 了由仿制新藥向創制新藥的轉變，取得了良好的經濟效益和社會效 益。要知識產權

8、證明目錄（不超過10件）知識產權類別知識產權具體名稱國家（地區）授權號授權日期證書編號權利人發明人發明專利有效狀態發明口比咤衍生物 的制備方法中國ZL94110342.01999.10.2047416沈陽藥科大學；汕頭特區蛇濱制藥廠程卯生；王慶河；潘莉；沈建民；肖師輝有效發明手性亞碉類 化合物的制 備方法中國ZL 200710010273.42012.5.23948160沈陽藥科大學王慶河；程卯生有效發明苯并曝嚏類 化合物及其 用途中國ZL201310635126.12016.8.172167833沈陽藥科大學王慶河；程卯生；王秀軍有效發明新型苯并咪 座化合物中國ZL200710178785.

9、12013.06.191217648沈陽藥科大學程卯生；王慶河；楊彥輝；聶翰；李云巍有效完成人合作關系說明完成人與其他候選人合作關系為課題組科研助手或校企合作人。主要完成人:.姓名：程卯生排名：1行政職務：副校長技術職稱：教授工作單位：沈陽藥科大學8個,對本項目技術創造性貢獻：項目總負責人，負責本項目的總體規劃和設計，全面領 導項目的開發和實施工作。負責產品的合成工藝研究和新藥申報，其工作貫穿產品 從小試摸索到投產放大的全過程，指導了消化性潰瘍藥物研發的關鍵技術。投入本 項目技術研究工作量占本人工作量的50%。本項目研發過程中，獲新藥證書完成5個新藥的合成工藝研究，發明專利授權 10項。曾獲國

10、家科技獎勵情況：2015年獲國家科技進步二等獎.姓名：王慶河排名：2行政職務：無技術職稱：高級工程師工作單位：沈陽藥科大學對本項目技術創造性貢獻：負責實驗室工藝改造工作，負責實驗室小試到中試再到 工業化放大以及科研成果轉化。負責與投產企業的聯系，保證日常管理工作，以及 質量提升等相關技術工作。曾獲國家科技獎勵情況：2007年獲教育部科技進步二等獎.姓名：沈建民排名：3行政職務：無技術職稱：教授工作單位：沈陽藥科大學對本項目技術創造性貢獻：課題開創者，負責組織課題早期的研發工作，負責與投 產企業的聯系，實現成果轉化，并負責質量提升等相關技術工作。曾獲國家科技獎勵情況：2007年獲教育部科技進步二

11、等獎。.姓名：杜桂潔排名：4行政職務：副總經理技術職稱：正高級工程師工作單位：錦州九泰藥業有限責任公司對本項目技術創造性貢獻：本項目是錦州九泰藥業有限責任公司與沈陽藥科大學在 1999年簽訂的合作開發項目，本人在該項目中前期主要負責實驗室工藝對接工作, 在產品上市后，主要負責產品日常管理工作，包括質量提升等相關技術工作。曾獲國家科技獎勵情況：2007年獲教育部科學技術進步獎二等獎.姓名：王瑞杰排名：5行政職務：總經理技術職稱：副高級工作單位：遼寧諾維諾制藥股份有限公司對本項目技術創造性貢獻：本項目是遼寧諾維諾制藥股份有限公司與沈陽藥科大學在1994年簽訂的合作開發項目， 本人在項目前期主要負責

12、工藝交接，產品申報并獲得生產批件，產品上市后，組織對該項目進行多次工藝改進和優化，使產品質量達 到歐美藥典標準。曾獲國家科技獎勵情況：2012年泮托拉哇鈉項目獲國家火炬計劃項目證書.姓名：趙冬梅排名：6行政職務：無技術職稱：教授工作單位：沈陽藥科大學對本項目技術創造性貢獻：負責實驗室工藝改造工作，負責實驗室小試到中試再到 工業化放大以及科研成果轉化。負責與投產企業的聯系，保證日常管理工作，以及 質量提升等相關技術工作。曾獲國家科技獎勵情況：2007年獲教育部科技進步二等獎.姓名：潘莉排名：7行政職務：無技術職稱：高級工程師工作單位：沈陽藥科大學對本項目技術創造性貢獻：負責實驗室工藝改造工作，負

13、責實驗室小試到中試再到 工業化放大以及科研成果轉化。曾獲國家科技獎勵情況：2007年獲教育部科技進步二等獎.姓名：余斌排名：8行政職務：董事長、總經理技術職稱：高級經濟師工作單位：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司對本項目技術創造性貢獻：負責全面指導協調奧美拉哇類抗消化性潰瘍藥物的研究 與開發項目工作，統籌協調安排項目設備集成，提出生產設備創新思路，協調技術 成果轉化，指導實現了奧美拉哇類抗消化性潰瘍藥物創新成果的實施應用，對奧美 拉哇類抗消化性潰瘍藥物項目的技術創新做出了主要貢獻。曾獲國家科技獎勵情況：2011年獲中國專利獎優秀獎，專利第一發明人.姓名：韓敏排名：9行政職務：主任技術職稱：高級工

14、程師工作單位：杭州中美華東制藥有限公司對本項目技術創造性貢獻：參與開發包衣共聚物內的增塑劑分子分散新技術，采用 乳化蒸發法制備含檸檬酸三乙酯的丙烯酸甲基丙烯酸共聚物分子分散型腸溶包衣乳 膠顆粒水分散體，應用于泮托拉吵鈉腸溶微丸膠囊劑，有效解決水分散體包衣的衣 膜致密性和耐酸性問題，為微丸腸溶遲釋提供技術支撐與保障，使生產效率及產品 質量顯著提升。發表兩篇論文：混合水分散體腸溶遲釋薄膜性能研究J.中國現代應用藥學.2014(12) ; Preparation and characterization of a novel aqueousdispersion for enteric coating

15、 of pantoprazole sodium pelletsJ. Acta Pharm. 68 (2018) 441 - 455.授權一項專利：一種水性腸溶包衣液及其制備方法，中國，201410040251.2P. 2014-05-14.曾獲國家科技獎勵情況：無.姓名：劉洋排名：10行政職務：無技術職稱：副教授工作單位：沈陽藥科大學對本項目技術創造性貢獻：負責實驗室工藝改造工作，負責實驗室小試到中試再到 工業化放大以及科研成果轉化。曾獲國家科技獎勵情況：無.姓名：王健排名：11行政職務：無技術職稱：副教授工作單位：沈陽藥科大學對本項目技術創造性貢獻：通過分子模擬方法，研究組胺H受體和質子泵的

16、空間結構，為設計新型抗胃潰瘍藥物提供計算化學支持。此外，通過計算化學方法，研究 化學反應的過渡態，推測有機反應機理，從而提高化合物制備中的轉化率，降低副 反應。曾獲國家科技獎勵情況：無主要完成單位及創新推廣貢獻：單位名稱：沈陽藥科大學單位貢獻：抗消化性潰瘍藥物的研究與開發項目組，自 1984年立項，經過多年努力工作，共完成國家級新藥 4個項目(法莫替丁、奧美拉哇、泮托拉哇、奧美拉哇鈉)，獲新藥證書8個，完成6個新藥的合成工藝研究，獲中國專利4項，于2003年獲得中國專利優秀獎。其中法莫替丁、奧美拉哇和泮托拉哇三個二類新藥品種的開發屬于國內首創，分別于1990年、1992年和1998年在青島制藥

17、廠、錦州制藥一廠和沈陽東宇藥業有限公司投產上市，產 品的質量達到國際同類產品的水平，生產技術達到國內領先和國際先進水平。改良法莫替丁合成工藝，降低了成本，分離出法莫替丁的兩種不同晶型，掌握了產品質量的控制方法。改 良奧美拉哇合成工藝同國外技術相比已達到國外文獻水平，羥甲基化反應收率高于文獻報道；蘭索拉哇和泮托拉哇合成工藝采用我們自己申請的專利(ZL 94 110342.0 )方法，該方法關鍵中間體硫醛采用鄰苯二胺衍生物與2-硫甲基口比咤竣酸衍生物縮合而得，減少了有害氣體的排放，具有國際先進水平。6個新藥投入生產，取得了良好的經濟效益和社會效益，共簽訂了 8個轉讓合同，累計合同額700萬元，累積

18、到款額571萬元，其中四家申報單位累計 實現利稅37.3億元。推動了由仿制新藥向創制新藥的轉變，采用計算機輔助藥物設計方法，研究H+,K+-ATP酶的三維空間結構，為全新藥物的設計奠定了重要基礎，相關研究內容發表 論文19篇，其中SCI收載5余篇。單位名稱：錦州九泰藥業有限責任公司單位貢獻：該項目是錦州九泰藥業有限責任公司(原錦州制藥一廠) 與沈陽藥科大學在1990年合作開發的國家二類新藥，經過前期近三年的藥學、臨床試驗等研究工作，于1992年8月獲得生產批件，同年將產品推向市場。 在國內臨床應用上部分替代了原研阿斯利康的洛賽 克，當時洛賽克價格 298元/14粒，而我公司的產品價格是 72元

19、/14粒，在保證療效的前提 下，大大地降低了臨床費用，節約了醫療成本，并因此多次獲得國家及省、市級獎勵。以奧 美拉哇原料藥和口服制劑為基礎，公司又陸續開發了奧美拉哇鈉原料藥和凍干注射劑，以及泮托拉哇鈉原料藥及系列制劑。多年來，公司不斷致力于提高產品質量，完善質量管理體系，使得產品的銷售量和市場占有率不斷提高，為公司帶來經濟效益的同時，也為國家降低醫療費用做出了應有的貢獻。單位名稱：遼寧諾維諾制藥股份有限公司單位貢獻：本項目是遼寧諾維諾制藥股份有限公司（原沈陽東宇藥業有限公司） 與沈陽藥科大學在1994年簽訂的合作開發項目，于1998年獲得生產批件并正式投產。泮托拉吵鈉原料藥及制劑產品是公司的首仿藥物，搶占了市場先機，一經推出就取得了良好的市場反響和極高的市場占有率。目前已經進入成熟階段，年產值超過億元。泮托拉哇鈉原料、片劑和凍干粉針劑是公司的主打產品， 經過了持續的工藝改進和創新，大幅提升了生產效率， 降低了雜質，使產品質量達到歐美藥典標準，曾多次獲得國家十二五、 國家火炬計劃及省科技項目支持。該項目執行期間獲得國家發明專利2項，實用新型專利14項。單位名稱：浙江金華康恩貝生物制藥有限公司單位貢獻：項目由本公司與沈陽藥科大學合作研發。多年來本公司對奧美拉睫類抗消化性潰瘍藥物產品的工藝與質量不斷進行改進與提升。其中，奧美拉哇腸溶膠囊是本公