1、 藥品GMP驗(yàn)證管理 李 亞 武 2012.91內(nèi)容提要新修訂藥品GMP關(guān)于驗(yàn)證管理的主要變化驗(yàn)證管理理念及實(shí)例說明2新修訂藥品GMP關(guān)于驗(yàn)證管理的主要變化（一）提出確認(rèn)與驗(yàn)證的概念；提出確認(rèn)與驗(yàn)證的目的：以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，即生產(chǎn)的適用性；明確確認(rèn)與驗(yàn)證范圍和程度的確定原則：應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定；提出驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)的理念：通過產(chǎn)品/系統(tǒng)系統(tǒng)回顧、生產(chǎn)過程控制、變更控制、在驗(yàn)證管理等方式界定工藝和設(shè)備，保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)；提出應(yīng)建立和維護(hù)驗(yàn)證主計(jì)劃，明確驗(yàn)證職責(zé)，確定技術(shù)要求，以保證驗(yàn)證方法的一致性和合理性；3 新修訂藥品GMP關(guān)于驗(yàn)證管理主要變化（二）引入了驗(yàn)證生命周期

2、概念：規(guī)定驗(yàn)證的內(nèi)容包括設(shè)計(jì)確認(rèn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)、工藝驗(yàn)證等五個(gè)階段；對(duì)驗(yàn)證的時(shí)機(jī)進(jìn)行了原則性的規(guī)定：采用新處方或工藝的處室驗(yàn)證、變更后的再確認(rèn)與驗(yàn)證、定期校驗(yàn)等。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的控制進(jìn)行了規(guī)定：應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)的工藝要求、復(fù)雜性、技術(shù)實(shí)現(xiàn)性等因素選擇系統(tǒng)、合理的確認(rèn)和驗(yàn)證方法對(duì)設(shè)施、設(shè)備、工藝、清潔方法、檢驗(yàn)方法、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)與驗(yàn)證實(shí)施，并保持驗(yàn)證相關(guān)文件；對(duì)清潔程序提出明確的驗(yàn)證要求：詳細(xì)規(guī)定了清潔驗(yàn)證的要點(diǎn)和技術(shù)要求。45確認(rèn)與驗(yàn)證的區(qū)別確認(rèn)：證明廠房、設(shè)施、設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)。驗(yàn)證： 證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列

3、活動(dòng)。名稱英文名稱語(yǔ)義適用范圍確認(rèn)Qualification 鑒定、屬性認(rèn)定 具體、針對(duì)的對(duì)象：如果廠房設(shè)施、設(shè)備、分析方法；驗(yàn)證Validation 證實(shí)、確認(rèn)或驗(yàn)證 廣義的系統(tǒng)：如工藝、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、清潔方法、分析方法5 驗(yàn)證與確認(rèn)的聯(lián)系 驗(yàn)證 （Validation ） 確認(rèn)（Qualification） *本質(zhì)上是同一概念 *確認(rèn)=設(shè)備/設(shè)施/系統(tǒng) 驗(yàn)證=工藝 *確認(rèn)是驗(yàn)證的一部分6不同的檢驗(yàn)項(xiàng)目在進(jìn)行分析方法驗(yàn)證或分析方法確認(rèn)時(shí)須進(jìn)行的驗(yàn)證或確認(rèn)內(nèi)容參考下表： 7驗(yàn)證策略及時(shí)機(jī)驗(yàn)證策略前驗(yàn)證同步驗(yàn)證 回顧性驗(yàn)證再驗(yàn)證（強(qiáng)制性、變更后、定期性）開發(fā)性驗(yàn)證驗(yàn)證時(shí)機(jī)初次驗(yàn)證（采用新的產(chǎn)品處方

4、、新生產(chǎn)工藝）89驗(yàn)證策略的選擇驗(yàn)證的類型驗(yàn)證的策略產(chǎn)品轉(zhuǎn)移現(xiàn)有產(chǎn)品變更（輕微）變更（重要）前驗(yàn)證最佳最佳不適用過于嚴(yán)厲的最佳選擇最佳同步驗(yàn)證推薦適用在一定條件可接受如果變更很小，且不影響關(guān)鍵素性，可以使用極力推薦回顧性驗(yàn)證不適用不適用不強(qiáng)烈推薦否否910質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具在驗(yàn)證系統(tǒng)的應(yīng)用應(yīng)用領(lǐng)域風(fēng)險(xiǎn)管理目標(biāo)推薦工具驗(yàn)證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。驗(yàn)證過程中應(yīng)注意這些“關(guān)鍵的”步驟或操作。且通過進(jìn)一步分析識(shí)別關(guān)鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗(yàn)證評(píng)估可以啟動(dòng)變更控制需求，以確保考慮、評(píng)估，降低和記錄風(fēng)險(xiǎn)失效模式和影響分析、工藝流程圖、關(guān)鍵性分析設(shè)施

5、、設(shè)備和公用系統(tǒng)的確認(rèn)有助于基于設(shè)施、設(shè)備使用的關(guān)鍵性，確定確認(rèn)的時(shí)機(jī)、范圍與程度。危害性分析、決策樹、失效模式和影響分析工藝驗(yàn)證通過工藝關(guān)鍵性分析，識(shí)別驗(yàn)證過程中需注意的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。這些高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域應(yīng)該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的。過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關(guān)鍵性分析清潔驗(yàn)證通過清洗流程的風(fēng)險(xiǎn)分析，識(shí)別出難以清洗的設(shè)備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。驗(yàn)證時(shí)要重點(diǎn)關(guān)注高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域。清潔驗(yàn)證的范圍會(huì)選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風(fēng)險(xiǎn)的限度安全性因素。關(guān)鍵性分析、失效模式和影響分析、工藝流程圖10驗(yàn)證狀態(tài)維護(hù)主要手段預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)再校驗(yàn)變更控制工藝監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量定期回顧（如產(chǎn)品質(zhì)量年度

6、回顧，也是工藝再驗(yàn)證的發(fā)起時(shí)機(jī)）再確認(rèn)/再驗(yàn)證（按要求或有需要時(shí)，如對(duì)于產(chǎn)品有風(fēng)險(xiǎn)的無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備、工藝）1112再驗(yàn)證的類型與方法再驗(yàn)證發(fā)起的理由：強(qiáng)制性再驗(yàn)證(無(wú)菌操作培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)、計(jì)量器具強(qiáng)制檢定)變更性再驗(yàn)證（物料、設(shè)備、系統(tǒng)、工藝及生產(chǎn)質(zhì)量控制SOP變更）定期再驗(yàn)證（無(wú)菌生產(chǎn)滅菌設(shè)備、關(guān)鍵區(qū)域HAVC等等）系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)惡化趨勢(shì)時(shí)驗(yàn)證評(píng)審（法規(guī)變化、行業(yè)技術(shù)發(fā)展、企業(yè)自身發(fā)展)再驗(yàn)證的方法重新實(shí)施驗(yàn)證（全部或補(bǔ)充）回顧性驗(yàn)證 1213制作、制造工廠測(cè)試 FAT 安裝確認(rèn) IQ運(yùn)行確認(rèn) OQ SAT設(shè)計(jì)驗(yàn)證 DQ性能確認(rèn) PQ維修、維護(hù)報(bào)廢系統(tǒng)啟用工藝驗(yàn)證 PV技術(shù)設(shè)計(jì)開發(fā)系統(tǒng)要求質(zhì)量

7、風(fēng)險(xiǎn)分析用戶需求GXP法規(guī)驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證發(fā)起變更控制設(shè)備驗(yàn)證生命周期13工藝驗(yàn)證生命周期工藝驗(yàn)證被定義為從工藝設(shè)計(jì)階段到商業(yè)生產(chǎn)的整個(gè)過程中，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集和評(píng)價(jià)，建立能夠使工藝能夠始終如一地傳遞到優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品中的科學(xué)證據(jù)。工藝確認(rèn)被定義為對(duì)工藝設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)估，以確認(rèn)按照設(shè)計(jì)的生產(chǎn)能夠可重現(xiàn)商品化制造。 - FDA 工藝驗(yàn)證：一般原則與規(guī)范（ 2011.1 ） 14工藝驗(yàn)證生命周期 工藝驗(yàn)證涉及整個(gè)產(chǎn)品生命周期和生產(chǎn)中發(fā)生的一系列活動(dòng)。包括：產(chǎn)品和工藝的開發(fā)過程（即第一階段工藝設(shè)計(jì)）；商業(yè)生產(chǎn)工藝的確認(rèn)過程（即第二階段工藝確認(rèn)：廠房設(shè)計(jì)及公用系統(tǒng)的確認(rèn)、產(chǎn)品商業(yè)流通前完成的工藝性能確認(rèn)），常規(guī)商業(yè)生產(chǎn)

8、過程中持續(xù)的對(duì)工藝進(jìn)行維護(hù)使之處于受控狀態(tài)（即第三階段持續(xù)工藝核實(shí)：建立用于識(shí)別非預(yù)期工藝波動(dòng)系統(tǒng)并定期評(píng)估）。15核實(shí)核實(shí)（Verification） 除監(jiān)控外，采用方法、規(guī)程、測(cè)試和其他評(píng)估以確定符合GMP原則。設(shè)備、儀器和其他裝置有一段時(shí)間不用時(shí)，再次使用前應(yīng)核實(shí)其功能和校驗(yàn)狀態(tài)，且結(jié)果滿意后方可使用。16工藝驗(yàn)證生命周期工藝驗(yàn)證不再是僅僅三個(gè)商業(yè)批次的生產(chǎn)和檢測(cè)活動(dòng)，而是涵蓋了工藝生命周期的全過程。介紹了對(duì)于工藝性能確認(rèn)批次的同步放行，而未出現(xiàn)前驗(yàn)證、同步驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證概念。這將影響及對(duì)工藝驗(yàn)證管理理念的更新。17驗(yàn)證總計(jì)劃驗(yàn)證總計(jì)劃：（Validation Master Plan，

9、 簡(jiǎn)稱VMP），又稱驗(yàn)證主計(jì)劃或驗(yàn)證規(guī)劃或驗(yàn)證大綱。 是制藥企業(yè)依據(jù)GMP規(guī)范和企業(yè)產(chǎn)品工藝特殊要求，對(duì)某個(gè)工廠或項(xiàng)目驗(yàn)證工作的總體安排和部署，是指導(dǎo)驗(yàn)證工作的綱領(lǐng)性文件。WHO驗(yàn)證指南關(guān)于VMP定義 VMP 是為整個(gè)項(xiàng)目以及總結(jié)生產(chǎn)者的全部的觀點(diǎn)和方法而建立的保護(hù)性驗(yàn)證計(jì)劃，是一份具有較高水平的文件，用來(lái)保證驗(yàn)證執(zhí)行的充分性。它提供了有關(guān)生產(chǎn)者驗(yàn)證工作程序的信息，并說明了驗(yàn)證工作執(zhí)行的時(shí)間安排的細(xì)節(jié)，包括與計(jì)劃相關(guān)的責(zé)任的統(tǒng)計(jì)。1819驗(yàn)證計(jì)劃體系VMP一般要求應(yīng)對(duì)所有的廠房、設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)、與生產(chǎn)、測(cè)試或儲(chǔ)存相關(guān)的規(guī)程、方法是否需要確認(rèn)或驗(yàn)證進(jìn)行評(píng)估；確認(rèn)：廠房、設(shè)施、設(shè)備等；驗(yàn)

10、證：生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔程序或計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)等；應(yīng)能反映上述確認(rèn)和驗(yàn)證活動(dòng)的狀態(tài)；應(yīng)定期回顧；應(yīng)及時(shí)更新。工廠驗(yàn)證主計(jì)劃SVMPVMP1項(xiàng)目1VP項(xiàng)目2VP項(xiàng)目nVPVMPnVMP219驗(yàn)證總計(jì)劃要點(diǎn)批準(zhǔn)頁(yè)和目錄介紹和目的（目標(biāo)表）設(shè)施設(shè)備歷史和工藝描述術(shù)語(yǔ)表方案描述及列表（驗(yàn)證方案和報(bào)告、關(guān)鍵的可接受標(biāo)準(zhǔn)）驗(yàn)證委員會(huì)成員職責(zé) 培訓(xùn)及其要求，使各個(gè)項(xiàng)目的驗(yàn)證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗(yàn)證的方法和接受標(biāo)準(zhǔn)分析方法的驗(yàn)證/校驗(yàn)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證2010-042020驗(yàn)證總計(jì)劃要點(diǎn)下次驗(yàn)證的間隔周期下次驗(yàn)證的間隔時(shí)間新工藝的周期驗(yàn)證意外事件（不利因素），例如，動(dòng)力停止，計(jì)算機(jī)的損壞和修復(fù)，過濾器的完整性檢

11、驗(yàn)失敗；驗(yàn)證文件管理，例如：培訓(xùn)記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗(yàn)記錄，驗(yàn)證方案，驗(yàn)證報(bào)告等相關(guān)的SOPs列表計(jì)劃和日程（甘特圖）驗(yàn)證的場(chǎng)地2010-042121工藝驗(yàn)證方案要點(diǎn)將要使用的驗(yàn)證方法的描述（如：前驗(yàn)證、回顧性驗(yàn)證、同步性驗(yàn)證）并帶有對(duì)所選方法的理由說明；產(chǎn)品描述，包括產(chǎn)品名稱、劑型、適用劑量和待驗(yàn)證基準(zhǔn)批記錄的版本；過程流程圖表說明關(guān)鍵過程步驟以及監(jiān)控的關(guān)鍵過程參數(shù)；原料列表，包括參考標(biāo)準(zhǔn)和物料代碼（如物料清單）；參與驗(yàn)證的設(shè)備和設(shè)施列表；以及是否經(jīng)過確認(rèn)；所有用于驗(yàn)證的測(cè)試設(shè)備儀表都應(yīng)該在校驗(yàn)有效期內(nèi)；產(chǎn)品的定義：終產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)；中間過程控制標(biāo)準(zhǔn)；已有藥品的相等性；22工藝驗(yàn)證方案要點(diǎn)

12、關(guān)鍵過程參數(shù)和操作范圍，包括對(duì)其范圍的理由說明或包含理由說明的其他參考文件；可接受標(biāo)準(zhǔn)；取樣計(jì)劃，包括形式、量和樣品數(shù)，附隨特殊取樣及操作要求；穩(wěn)定性測(cè)試要求；若無(wú)要求，方案須包含對(duì)這一決定的評(píng)估理由；記錄和評(píng)估結(jié)果的方法（如：統(tǒng)計(jì)分析）；對(duì)均勻性研究的要求或現(xiàn)行研究的參考；驗(yàn)證方案須清楚定義試驗(yàn)條件并且說明在驗(yàn)證中如何達(dá)到這些條件。23回顧性驗(yàn)證要點(diǎn) 工藝過程在滿足以下條件時(shí)可以通過對(duì)歷史數(shù)據(jù)回顧的方式進(jìn)行回顧性驗(yàn)證： 一直按照市售產(chǎn)品批量規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)，能夠很好的理解生產(chǎn)中的工藝過程都并記錄下來(lái)；有通過藥典規(guī)定或經(jīng)過驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行檢測(cè)所得到的充足可靠的驗(yàn)證數(shù)據(jù)；對(duì)關(guān)鍵程序參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特性

13、做了規(guī)定并進(jìn)行了控制；建立了工藝過程的中間控制和可接受標(biāo)準(zhǔn)；沒有由于操作失誤和設(shè)備故障之外而引起的任何工藝過程或產(chǎn)品失敗；在產(chǎn)品生產(chǎn)中應(yīng)用的藥物活性成分的雜質(zhì)譜已經(jīng)建立；同時(shí)還應(yīng)具備：工藝過程沒有重大的歷史改變；所有關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵質(zhì)量特征得可以作為有代表性的歷史數(shù)據(jù)；執(zhí)行回顧性驗(yàn)證的決定應(yīng)得到質(zhì)量部門批準(zhǔn)。 即：回顧性驗(yàn)證活動(dòng)只對(duì)于成熟的已進(jìn)行常規(guī)生產(chǎn)的工藝適用，當(dāng)發(fā)生產(chǎn)品組分變更、操作規(guī)程、方法或設(shè)備變更時(shí)不允許使用回顧性驗(yàn)證。24回顧性驗(yàn)證要點(diǎn) 回顧性驗(yàn)證基于歷史數(shù)據(jù)，所涉及的過程包括準(zhǔn)備驗(yàn)證方案、報(bào)告數(shù)據(jù)回顧的結(jié)果、作出相應(yīng)的結(jié)論和建議。回顧性驗(yàn)證的數(shù)據(jù)來(lái)源包括以下內(nèi)容：批生產(chǎn)過程記

14、錄和包裝過程記錄；過程控制圖表；以往數(shù)據(jù)資料；變更控制記錄（如工藝過程儀器、設(shè)備和設(shè)施）；工藝過程的性能表現(xiàn)（如工藝能力分析）；已完成產(chǎn)品的數(shù)據(jù)，包括趨勢(shì)和穩(wěn)定性結(jié)果。回顧性驗(yàn)證中所選的批次應(yīng)能代表回顧周期內(nèi)生產(chǎn)的所有批次（包括不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次），并且批數(shù)應(yīng)足夠多。 通常回顧性驗(yàn)證需通過1030 個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查，但如果有合理的理由，批數(shù)可以減少。為了獲得足夠數(shù)量或種類的數(shù)據(jù)，回顧性驗(yàn)證可能需要對(duì)留樣進(jìn)行額外測(cè)試。25工藝驗(yàn)證報(bào)告要點(diǎn)題目、批準(zhǔn)日期和文件編號(hào)；驗(yàn)證目標(biāo)和范圍；實(shí)驗(yàn)實(shí)施的描述；結(jié)果總結(jié)；結(jié)果分析；結(jié)論；偏差和解決方法；附件（包括原始數(shù)據(jù)）；參考資料（包括驗(yàn)證方案號(hào)和版

15、本號(hào)）；對(duì)需要糾正缺陷的建議。26確認(rèn)要點(diǎn)（一）、設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：設(shè)計(jì)確認(rèn)是有文件記錄的對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備等的設(shè)計(jì)所進(jìn)行的審核活動(dòng)。用戶需求說明文件（URS）：從用戶角度對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備等所提出的要求。 -法規(guī)方面的要求（GMP 要求、環(huán)保要求等)； -安裝方面的要求和限制（尺寸、材質(zhì)、動(dòng)力類型、潔凈級(jí)別等); -功能方面的要求; -文件方面的要求（供應(yīng)商應(yīng)提供的的文件及格式要求，如圖紙、維護(hù)計(jì)劃、使用說明、備件清單等）。技術(shù)規(guī)格說明文件（TS）：從設(shè)計(jì)者角度對(duì)廠房、設(shè)施、設(shè)備等怎樣滿足用戶需求所進(jìn)行的說明。 -根據(jù)URS中的條款準(zhǔn)備，其中應(yīng)包括必要的技術(shù)圖紙等。對(duì)比戶需求說明和技術(shù)規(guī)格說

16、明： -需求條款與設(shè)計(jì)條款進(jìn)行逐條的比對(duì)； -每一條需求和技術(shù)規(guī)格單獨(dú)編號(hào)；風(fēng)險(xiǎn)分析：確定后續(xù)確認(rèn)工作的范圍和程度，并制定降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。27確認(rèn)要點(diǎn)(二)、安裝確認(rèn) （IQ）： 1、設(shè)備、設(shè)施、管路的安裝以及所涉及的儀表應(yīng)對(duì)照工程技術(shù)圖紙及設(shè)計(jì)確認(rèn)文件進(jìn)行檢查； 2、供應(yīng)商提供的操作指導(dǎo)、維護(hù)和清潔的要求等文件應(yīng)在安裝確認(rèn)過程中收集并歸檔； 3、新設(shè)備的校準(zhǔn)需求和預(yù)防性維護(hù)的需求應(yīng)在這一階段定義。 安裝確認(rèn)應(yīng)包括以下的檢查項(xiàng)目但不局限于：到貨的完整性 -將到貨的實(shí)物與訂單、發(fā)貨單、DQ 文件等進(jìn)行對(duì)比 -檢查設(shè)計(jì)確認(rèn)文件中所規(guī)定的文件（如操作說明、備件清單、圖紙等）是否齊全 -材質(zhì)和表面：

17、-檢查直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備材質(zhì)類型和表面的光滑程度 -檢查可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的其它物質(zhì)（如潤(rùn)滑劑、冷卻劑等）28確認(rèn)要點(diǎn)安裝和連接情況 -對(duì)照?qǐng)D紙檢查安裝情況（機(jī)械安裝、電器安裝、控制回路等） -加工情況（如焊接、排空能力、管路斜度、盲管等） -設(shè)備等的標(biāo)識(shí)（內(nèi)部設(shè)備編號(hào)的標(biāo)識(shí)、管路標(biāo)識(shí)等） -檢查設(shè)備設(shè)施等與動(dòng)力系統(tǒng)（如供電）的連接情況 -檢查設(shè)備設(shè)施等與公用設(shè)施（如壓縮空氣系統(tǒng)、冷水系統(tǒng)等）的連接情況初始清潔校準(zhǔn) -應(yīng)對(duì)廠房、設(shè)備、設(shè)施等的控制或測(cè)量用的儀表等進(jìn)行校準(zhǔn)需求的評(píng)估 -對(duì)需校準(zhǔn)的儀表等建立校準(zhǔn)方法 -完成初始校準(zhǔn)文件 -收集及整理（歸檔）由供應(yīng)商提供的操作指導(dǎo)、維護(hù)方面的要求

18、 -建立設(shè)備設(shè)施等的工作日志（logbook） - 技術(shù)圖紙等的審核（確認(rèn)為最新狀態(tài)）29確認(rèn)要點(diǎn)（三）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ） 1、測(cè)試項(xiàng)目應(yīng)根據(jù)對(duì)于工藝、系統(tǒng)和設(shè)備的相關(guān)知識(shí)而制定； 2、測(cè)試應(yīng)包括所謂的“最差條件”即操作參數(shù)的上下限度 3、測(cè)試應(yīng)重復(fù)足夠的次數(shù)以確保結(jié)果可靠并且有意義。 運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)包括以下內(nèi)容但不局限于：功能測(cè)試 - 設(shè)備的基本功能 -系統(tǒng)控制方面的功能（如報(bào)警、自動(dòng)控制等） -安全方面的功能（如設(shè)備的急停開關(guān)功能，安全聯(lián)鎖功能等）培訓(xùn)：在運(yùn)行確認(rèn)結(jié)束之前，應(yīng)確認(rèn)相關(guān)人員的培訓(xùn)已經(jīng)完成，其中應(yīng)至少包括設(shè)備操作、維護(hù)、以及安全指導(dǎo)方面的內(nèi)容。檢查OQ 中所使用到的測(cè)量用儀器：必須

19、確保運(yùn)行確認(rèn)中所使用的測(cè)量用儀器儀表等都經(jīng)過校準(zhǔn)。30確認(rèn)要點(diǎn)檢查相關(guān)文件的準(zhǔn)備情況（以下文件都應(yīng)在運(yùn)行確認(rèn)結(jié)束前完成） -操作規(guī)程：與設(shè)備設(shè)施操作、清潔相關(guān)的操作規(guī)程應(yīng)在運(yùn)行確認(rèn)過程中進(jìn)行完善和修改并在運(yùn)行確認(rèn)結(jié)束之前完成 ； -預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃：新設(shè)備已加入企業(yè)預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃中； -校準(zhǔn)計(jì)劃； -監(jiān)測(cè)計(jì)劃。（四）性能確認(rèn)（PQ） 1、是通過文件證明當(dāng)設(shè)備、設(shè)施等與其它系統(tǒng)完成連接后能夠有效的可重復(fù)的發(fā)揮作用， 2、在有些情況下也可以將性能確認(rèn)與運(yùn)行結(jié)合在一起進(jìn)行。 性能確認(rèn)中：可以使用與實(shí)際生產(chǎn)相同的物料，也可以使用有代表性的替代物料（如空白劑）；測(cè)試應(yīng)包含“最差條件”，例如在設(shè)備最高速度運(yùn)

20、行時(shí)測(cè)試。31非無(wú)菌產(chǎn)品工藝設(shè)備再確認(rèn)要點(diǎn) -定期回顧主要生產(chǎn)產(chǎn)品的概述與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的設(shè)備預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃表設(shè)備的變更情況（相同備件）設(shè)備的定期校驗(yàn)結(jié)果檢查設(shè)備書面的預(yù)防性維護(hù)(PM)計(jì)劃：設(shè)備名稱、編號(hào)、負(fù)責(zé)部門或人員、具體維護(hù)內(nèi)容、每一項(xiàng)維護(hù)項(xiàng)目的時(shí)間及期限、頻率（是否基于設(shè)備用途、經(jīng)驗(yàn)、風(fēng)險(xiǎn)分析及供應(yīng)商建議等制定）檢查PM計(jì)劃執(zhí)行情況及出現(xiàn)的偏差、變更，必要時(shí)采取的CAPA32非無(wú)菌產(chǎn)品工藝設(shè)備再確認(rèn)要點(diǎn) -定期回顧設(shè)備維護(hù)記錄：包括設(shè)備使用日志以及專門詳細(xì)記錄維修活動(dòng)的維修工單 使用日志：記錄所有的操作活動(dòng) 維修工單：實(shí)施維修活動(dòng)的過程文件設(shè)備維護(hù)與維修：發(fā)生原因及頻度,采取的措施，重

21、大維修歷史 設(shè)備定期更換備件 使用潤(rùn)滑油回顧報(bào)告：評(píng)估驗(yàn)證狀態(tài)的維持、建議及再確認(rèn)的需求33潔凈室及空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證（舉例）驗(yàn)證程序中實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估實(shí)例；建筑系統(tǒng)驗(yàn)證；空調(diào)凈化系統(tǒng)的控制與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證34驗(yàn)證程序中實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)是關(guān)鍵公用設(shè)備驗(yàn)證方法的一部分。可利用故障模式影響分析（FMEA）、危害分析關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）等風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行描述。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估原則： 什么可能出現(xiàn)錯(cuò)誤？ 事件對(duì)系統(tǒng)或工藝的嚴(yán)重性有多大？ 事件發(fā)生的可能性有多大？ 事件的可檢測(cè)性有多大？35 驗(yàn)證程序中實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 -在HAVC故障的情況下，系統(tǒng)所有部件各自對(duì)實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的特定性都有影響； -假設(shè)一空氣處理機(jī)組

22、由鼓風(fēng)機(jī)、預(yù)過濾器、加熱盤管、冷卻盤管、傳動(dòng)帶、電機(jī)、自動(dòng)阻尼器等部件組成。 部件 鼓風(fēng)機(jī)/風(fēng)扇 傳動(dòng)帶 電機(jī)什么可能出現(xiàn)錯(cuò)誤？控制柜損壞傳動(dòng)帶斷裂過載/停車及不能停車性能影響無(wú)空氣流無(wú)空氣流中斷關(guān)鍵區(qū)域氣流嚴(yán)重性嚴(yán)重（4）重大（3）重大（4）可能性低（2）中（3）低（2）可檢測(cè)性高（1）中（2）中（2）RPN8 (低)18（高）16（高）安裝確認(rèn)影響低（制造商報(bào)告及足夠的查證）高（施工材料的查證及皮帶輪安裝）高（負(fù)荷的查證/檢查鼓風(fēng)機(jī)性能曲線）36建筑系統(tǒng)驗(yàn)證-DQ范圍：證明已批準(zhǔn)的工藝性能需求已納入到設(shè)計(jì)規(guī)范、建筑部件的選擇中。目標(biāo)：證實(shí)所選的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)期的運(yùn)行以及性能標(biāo)準(zhǔn)一致。包括證實(shí)

23、施工與工藝技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)符合用戶最初指定的要求，對(duì)在驗(yàn)證總計(jì)劃中的URS或功能標(biāo)準(zhǔn)的所有變更已經(jīng)審核、證明或獲得批準(zhǔn)；系統(tǒng)描述：-環(huán)境分級(jí)；-描述或參考在這個(gè)環(huán)境下生產(chǎn)的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；-工藝所需要特定條件的房間設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)；-建筑部件與材料選擇的設(shè)計(jì)與指南；-參考可能應(yīng)用的建筑法規(guī)；-系統(tǒng)或部件的測(cè)試和確認(rèn)要求，包括現(xiàn)場(chǎng)或在制造商處；-進(jìn)行關(guān)鍵系統(tǒng)或裝置的建造、安裝、測(cè)試與驗(yàn)證的人員資質(zhì)要求。37建筑系統(tǒng)驗(yàn)證-IQ范圍：證實(shí)所有的建筑部件已經(jīng)安裝完畢 -設(shè)計(jì)和工程文件中規(guī)定的； -所需公共設(shè)施（電力、壓縮空氣系統(tǒng)等） -安裝在指定的位置； -特定的相同材料進(jìn)行施工； -安裝使用規(guī)定的工藝。 -證實(shí)正確反映系

24、統(tǒng)部件的竣工圖、操作手冊(cè)、目錄、材料以及相關(guān)文件。目標(biāo)：證實(shí)建筑部件是什么。通常已在DQ中已描述，或在批準(zhǔn)的變更后添加部分。制造商部件的證實(shí)：提供已經(jīng)安裝的部件目錄，與批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)相比較。提供的文件 -采購(gòu)訂單（部件標(biāo)準(zhǔn)目錄、證實(shí)設(shè)備已按照批準(zhǔn)的圖紙進(jìn)行了安裝等） -施工工藝查證 -查證建筑部件維護(hù)與清潔SOP草案與終稿（現(xiàn)行版） -查證公共設(shè)施的連接 -變更或更換部件 -查證運(yùn)行維修程序 -查證潤(rùn)滑劑導(dǎo)致的潛在環(huán)境風(fēng)險(xiǎn) -查證關(guān)鍵系統(tǒng)變更要求的程序 -竣工圖紙清單與查證38建筑系統(tǒng)驗(yàn)證-OQ范圍：證實(shí)所有的系統(tǒng)部件符合最終設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)，包括批準(zhǔn)的變更設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)，證明其可以滿足運(yùn)行要求目標(biāo)：證實(shí)特

25、定建筑部件按照特定關(guān)鍵系統(tǒng)的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行運(yùn)行。主要內(nèi)容： -測(cè)試系統(tǒng)的單個(gè)部件，比如燈具、連鎖裝置等 -查證建筑部件所有的SOP。沒有這些批準(zhǔn)的SOP，OQ是無(wú)效的（重現(xiàn)系統(tǒng)的工作條件） -OQ測(cè)試：比如風(fēng)管、過濾器泄露試驗(yàn)39建筑系統(tǒng)驗(yàn)證-PQ一般不需要特別的PQ方案，可將其作為HAVC系統(tǒng)方案的一部分來(lái)執(zhí)行。清潔與消毒驗(yàn)證。可作為HAVC系統(tǒng)PQ的一部分來(lái)驗(yàn)證，且在此之前，所使用的清潔與消毒劑應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)，證明在受控環(huán)境特定表面上的濃度是有效的。人員操作驗(yàn)證。分幾個(gè)階段進(jìn)行（從受控環(huán)境有關(guān)GMP概念、到更衣操作、接觸碟取樣評(píng)估等）；40HAVC的控制與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證- PQ目的：通過環(huán)境控制系

26、統(tǒng)和HAVC系統(tǒng)過程模擬或?qū)嶋H實(shí)施在靜態(tài)條件下收集（對(duì)確定基準(zhǔn)有利，因此不需提供系統(tǒng)的符合性證明）；在動(dòng)態(tài)情況下進(jìn)行測(cè)試（實(shí)際或模擬的條件盡可能接近真實(shí)過程）系列測(cè)試。如在PQ之前有變更，需重新驗(yàn)證。 -溫濕度控制測(cè)試 -空氣潔凈度測(cè)試（非活性粒子計(jì)數(shù)） -氣載生物負(fù)荷測(cè)試； -表面生物負(fù)荷測(cè)試。41氣載生物負(fù)荷測(cè)試取樣點(diǎn)選擇ISO14698潔凈室與相關(guān)受控環(huán)境-生物污染控制第一部分：一般原則和方法HACCP(八個(gè)基本原則) -定義過程風(fēng)險(xiǎn)并進(jìn)行分類（低、中、高）； -定義產(chǎn)品可能處于風(fēng)險(xiǎn)的過程階段或步驟； -識(shí)別關(guān)鍵控制點(diǎn)（人員操作附近區(qū)域、產(chǎn)品暴露處、關(guān)鍵環(huán)境與非關(guān)鍵環(huán)境的傳輸和連接區(qū)域）

27、； -定義在關(guān)鍵控制點(diǎn)消除或減少風(fēng)險(xiǎn)需要的環(huán)境水平或限度； -定義每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)的監(jiān)測(cè)方案； -定義在達(dá)到或超過特定限度時(shí)的糾正措施計(jì)劃； -建立適當(dāng)記錄保存系統(tǒng)來(lái)記錄結(jié)果； -建立數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)系統(tǒng)，以確定系統(tǒng)執(zhí)行狀態(tài)。 42HAVC的控制與監(jiān)測(cè)系統(tǒng)驗(yàn)證項(xiàng)目測(cè)試空氣系統(tǒng)平衡與壓差測(cè)試壓差負(fù)荷測(cè)試溫度與相對(duì)濕度檢測(cè)43空氣系統(tǒng)平衡與壓差測(cè)試測(cè)試目的 證明HAVC系統(tǒng)符合特定的有關(guān)空氣輸送到受控環(huán)境的量的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，并且是能夠保持與相鄰環(huán)境之間的壓差梯度； 空氣平衡的調(diào)整承建商實(shí)施； 用于推薦的程序和記錄來(lái)識(shí)別平衡時(shí)，所獲得的數(shù)據(jù)記錄到OQ中。44空氣系統(tǒng)平衡與壓差測(cè)試可接受標(biāo)準(zhǔn)送風(fēng)量與回風(fēng)量應(yīng)當(dāng)符

28、合特定的范圍；應(yīng)能保持所規(guī)定的房間的壓差。45空氣系統(tǒng)平衡與壓差測(cè)試測(cè)試程序 數(shù)據(jù)應(yīng)由校驗(yàn)過得設(shè)備，如熱風(fēng)速計(jì)、電壓力計(jì)、風(fēng)量罩等測(cè)得。 測(cè)量氣流應(yīng)當(dāng)在全部HAVC運(yùn)行的條件下進(jìn)行。關(guān)注： -送風(fēng)與回風(fēng)側(cè)； -風(fēng)管一級(jí)與二級(jí)干線； -終端空氣過濾器或散流器； -房間排氣裝置與散流器；46空氣系統(tǒng)平衡與壓差測(cè)試 應(yīng)當(dāng)在系統(tǒng)運(yùn)行條件下測(cè)量壓差：通過運(yùn)行可能影響壓差梯度的排氣系統(tǒng)來(lái)對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行挑戰(zhàn)性測(cè)試。 記錄目標(biāo)值與最終值。 -相關(guān)聯(lián)不同潔凈級(jí)別的房間（環(huán)境）的壓差； -一旦獲得空氣平衡數(shù)據(jù)與壓差數(shù)據(jù)，應(yīng)與設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)比較；-一般記錄三次平衡數(shù)據(jù)與壓差實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。47壓差負(fù)荷測(cè)試目的：在一個(gè)交互系統(tǒng)中

29、，或者幾扇門可以同時(shí)打開的區(qū)域，必須確定在負(fù)荷條件系統(tǒng)是如何工作的。應(yīng)記錄同一區(qū)域幾扇門同時(shí)打開或HAVC發(fā)生故障時(shí)的基礎(chǔ)壓差。（靜態(tài)條件）可接受標(biāo)準(zhǔn)：確定系統(tǒng)不能滿足負(fù)荷的點(diǎn)。記錄不同壓差達(dá)到限度的時(shí)間點(diǎn)。測(cè)試程序： -開門和關(guān)門順序（矩陣表模擬）； -應(yīng)用組合模擬開門順序。逐個(gè)打開，直至系統(tǒng)壓力無(wú)法維持。 - 對(duì)進(jìn)入開啟門的氣流用視覺可觀察的煙霧來(lái)進(jìn)行錄像。48溫度與相對(duì)濕度檢測(cè)目的：確定潔凈室HAVC系統(tǒng)的容量，以維持空氣溫度、相對(duì)濕度在指定限度內(nèi)。檢測(cè)儀器：比如HANNA數(shù)字溫濕度儀檢測(cè)條件：靜態(tài)可接受標(biāo)準(zhǔn)：平均溫度：19-21 ；平均相對(duì)濕度45-65%檢測(cè)程序： -檢測(cè)進(jìn)行前完成全

30、部氣流平衡； -檢測(cè)前HAVC系統(tǒng)至少連續(xù)運(yùn)行24小時(shí)； -潔凈室劃分的檢測(cè)網(wǎng)格不大于40m2（注：氣流流速每個(gè)過濾器劃分成2個(gè)檢測(cè)網(wǎng)格）； -溫濕度計(jì)置于檢測(cè)網(wǎng)格中心，地面以上1m處； -各網(wǎng)格的讀值需要被記錄； -平均溫度、平均相對(duì)濕度根據(jù)檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算。49溶出度儀IQ要點(diǎn)第一部分 確認(rèn)收到的儀器為訂購(gòu)的儀器1.1 文件的確認(rèn)1.2各儀器部件的確認(rèn)第二部分 儀器的鑒定2.1溶出儀系統(tǒng)工作站的鑒定2.2 溶出儀各部件的鑒定第三部分 儀器的描述第四部分 閱讀溶出儀系統(tǒng)的操作手冊(cè)第五部分 閱讀標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程5.1 SOP：儀器的操作5.2 SOP：分析人員的培訓(xùn)5.3SOP：維護(hù)5.4SOP：校正5.5SOP：溶出的評(píng)定5.6SOP：變更的控制第六部分 閱讀安全注意事項(xiàng)9.10 溫度控制裝置第七部分 對(duì)安裝條件的確認(rèn)7.1 安裝位置的確認(rèn)7.2 實(shí)驗(yàn)室環(huán)境7.3 水源位置和廢棄物區(qū)域7.4 放置儀器所需的實(shí)驗(yàn)臺(tái)規(guī)格7.5 實(shí)驗(yàn)臺(tái)的承重能力和表面水平度7.6 可用的電源插座50溶出度儀IQ要點(diǎn)7.7 電路