1、最新：口服降糖藥物在妊娠期糖尿病中的應用(全文)妊娠期糖尿病(gestationaldiabetes mellitus , GDM )是指妊娠期 首次發生和發現的不同程度的糖代謝異常，包括妊娠前已經存在但漏診的 孕前糖尿病患者以及孕期伴隨出現的糖耐量異常者。隨著生活水平的提高, GDM的發病率逐漸上升，在所有妊娠并發癥的發生中占有相當的比例。- 項大樣本的多中心流行病學研究顯示，GDM會給孕婦、胎兒和新生兒帶 來多種危害，包括妊娠期高血壓疾病、剖宮產、巨大兒、大于胎齡兒、圍 生期死亡、胎兒產傷、肩難產、新生兒低血糖和新生兒高胰島素血癥等， 且危險發生沒有閾值。有GDM病史的孕婦發生糖尿病或糖尿

2、病前期的風 險也大幅增加。因此，需要早期診斷與干預。2012年美國糖尿病協會(AmericanDiabetes Association ,ADA )糖尿病指南提出，應于 2428 孕周對妊娠婦女采用75 g葡萄糖負荷進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT ), OGTT診斷臨界值為空腹、1 h、2 h血糖值分別為5.1.10.0.8.5 mmol/L , 任何一項血糖值到達或超過上述臨界值那么診斷為GDMO現階段,GDM的 治療手段首選為飲食控制和運動治療，對于通過飲食控制與運動治療后血 糖仍控制不佳的孕婦，選用胰島素治療。而在糖尿病治療中被廣泛應用的 口服降糖藥，因為其可能通過胎盤而具有潛在的胎兒

3、和新生兒發生低血糖 的風險，且有一些個案報道和小樣本研究指出口服降糖藥可能導致胎兒畸 形，而未被廣泛使用。但越來越多的研究說明，局部口服降糖藥用于飲食 控制和運動治療療效不佳的GDM患者，其有效性和平安性與胰島素無明 顯差異。目前國內并未見相關的試驗性研究，國外那么有一些文獻報道，并 且現階段國外關于口服降糖藥用于治療GDM的研究主要涉及格列本版和 二甲雙服，下面就國外這些研究結果進行評價。1格列本版格列本版是一種促胰島素分泌劑，可刺激胰島B細胞釋放胰島素；增 加胰島素與靶組織及受體的結合能力；通過激活糖原合成酶和3-磷酸甘油 脂肪酰轉移酶，促進葡萄糖的利用以及糖原和脂肪的合成；增加胰島細胞

4、對葡萄糖的敏感性”艮制肝糖的生成，降低胰島素在肝臟的代謝。在關于 格列本版的試驗中，格列本服起始用量為5mg/d，最大用量為20mg/do 對于格列本版和胰島素，Langer等的隨機對照研究納入了 404例GDM 患者，試驗中格列本服組有8例在接受最大劑量治療后仍血糖控制不佳， 即治療失敗。共有45例(胰島素組有41例)出現血糖低于2.2mmol/L , 但沒有患者出現嚴重的病癥。結果顯示血糖控制水平、子癇前期發生率 (6%vs.6% )和剖宮產率(23%vs.24% )兩組間差異無統計學意義。在 新生兒圍生期結局(出生體重、呼吸系統疾病、臍帶血胰島素和血糖水平、 高膽紅素血癥)方面，兩組間也

5、無明顯差異。其中，血糖水平較高孕婦的 胎兒相比于血糖水平較低孕婦的胎兒，大于胎齡兒和巨大兒所占比例較高； 畸形發生率兩組間無明顯差異且與無GDM孕婦的胎兒畸形發生率相近。 另外，在格列本版組胎兒的臍帶血中未查到格列本服。可推測格列本版在 治療劑量下并不會通過胎盤作用于胎兒；母體血糖水平對巨大兒和大于胎 齡兒發生的影響可能大于治療藥物所造成的影響；且格列本版的使用并未 增加畸形和低血糖等并發癥的發生率。Lain等的隨機試驗納入了 99例GDM孕婦，試驗中格列本服組有3例需要附加胰島素治療。對82例孕 婦的后代評價結果顯示，新生兒身體發育指標、早產率兩組間無明顯差異； 新生兒代謝控制水平、臍帶內代

6、謝相關生物標記和產科相關結局兩組相似。 研究中無新生兒死亡、神經損害、骨折或出血發生。可見格列本版的使用 對胎兒發育和圍生期結局的影響與胰島素相似，且在新生兒階段并未造成 代謝系統方面的危害。Holt等的非隨機試驗納入了 144例孕婦，結果顯 示出生體重、巨大兒發生率、頭圍、新生兒低血糖發生率兩組間差異無統 計學意義，1 min Apgar評分格列本服組較低，5 min Apger評分兩組間 無差異；黃疸發生率格列本版組高于胰島素組。相比于胰島素，更多亞洲 孕婦選擇格列本服。可見格列本服相比于胰島素并未增加除黃疸外的新生 兒的圍生期風險。Cheng等的回顧性隊列研究納入10682例孕婦，結果

7、顯示：格列本版組剖宮產的優勢比更低，但是出生體重更大，巨大兒發生 率和新生兒重癥監護室住院率更高，且在局部高危人群亞組中，其早產率 和宮內死胎發生率更高。綜上所述，在血糖控制水平和剖宮產率方面，格 列本版和胰島素間無顯著差異；由于對孕婦結局的評估指標各試驗不同， 無法得出統一的結論；在新生兒結局方面，局部指標兩組間差異無統計學 意義，對后期生長發育等方面的影響，還需要相關研究來證實；兩組均發 生了個別的致畸或胎兒死亡事件。Holt和Cheng的試驗中，格列本服的 使用與孕婦的經濟水平、受教育水平和種族有一定關系。2二甲雙胭二甲雙服作為胰島素增敏劑，可減少肝臟糖異生及肝臟葡萄糖的輸出， 促進脂肪

8、組織攝取葡萄糖，促進無氧糖酵解，增加骨骼肌等組織攝取和利用葡萄糖，抑制或延緩胃腸道葡萄糖吸收，減少胰高血糖素釋放，改善糖 耐量。可以提高機體對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗（IR ）。因其能 改善IR ,而被廣泛應用于多囊卵巢綜合征（PCOS ）的治療。在關于二甲 雙服用于治療PCOS的研究中，使用二甲雙服的PCOS孕婦開展成為 GDM的風險減小，且新生兒相關風險并未增加，致畸的比例并未增加。 在關于二甲雙服研究中其起始用量為500mg/d，最大用量為2500mg/do二甲雙胭和胰島素Rowan等的隨機對照試驗納入了 751例孕婦，納入評價為733例， 結果顯示二甲雙肌組接受度為76.6%胰島

9、素組為27.2% ;168M 46.3% ） 二甲雙服組的孕婦需要胰島素支持治療。剖宮產率、孕婦高血壓發生率兩 組間差異無統計學意義；新生兒人體測量評估指標、臍帶血胰島素濃度兩 組間差異無統計學意義；新生兒圍生期結局兩組間沒有顯著差異，其中二 甲雙肌組嚴重低血糖發生較少。兩組早產率相似，但二甲雙肌組更傾向于 自發性流產。孕婦餐后2h血糖水平二甲雙肌組較低，但分娩前兩周該指 標差異無統計學意義。從納入試驗到分娩后二甲雙胭組體重減輕更多，從 納入試驗到36孕周胰島素組體重增加更多；嚴重不良事件發生率兩組差 異無統計學意義，且均與治療無關；單用二甲雙服組和二甲雙服聯用胰島 素組相比，新生兒圍生期結局

10、無差異。可見，二甲雙服相比于胰島素，發 生低血糖的風險較低，血糖控制能力無明顯缺乏，且并不增加孕婦和新生 兒圍生期不良結局。對于孕婦體重的控制，二甲雙服更有優勢。而二甲雙 服組早產的發生更傾向于偶然或未被認識到的二甲雙服對妊娠的影響。在 后續研究中，隨訪納入了前試驗中的323例孕婦的子女進行比擬，其中318名兒童進行了體格生長指標評估，隨訪組兒童相比于總體坐高較低， 三頭肌和肩胛下皮膚皺褶厚度較薄，其他基線值差異無統計學意義。二甲 雙麻組相比于胰島素組，上臂圍較大，二頭肌和肩胛下皮膚皺褶厚度較厚。 總體或平均脂肪量兩組間差異無統計學意義。從結果中可以發現二甲雙服 組的兒童皮下脂肪沉積較多，相對

11、的異位沉積脂肪較少。而皮下脂肪是生 理條件下重要的儲存額外營養的地方，有自限性和自我調控性，可反應調 節食物的攝入，屬于胰島素敏感性肥胖，故可以推測該組的兒童對于胰島 素相對敏感。二甲雙胭和空白對照Gandhi等的回顧性研究納入了 592例孕婦，共265例（90% ）在孕 期持續使用二甲雙服治療,結果顯示：二甲雙肌組有63例（21% ）需要 加用胰島素支持治療，對照組有111例（37% ）需要胰島素治療,差異有 統計學意義。在孕婦結局方面，包括剖宮產率、分娩率、34度會陰裂傷 的發生率、產后出血發生率、子癇前期和妊娠期高血壓疾病發生率，兩組 間差異無統計學意義。二甲雙肌組巨大兒和大于胎齡兒比例

12、明顯低于對照 組；分娩時孕周二甲雙肌組高于對照組，但無統計學意義。在新生兒結局 方面，包括早產率、肩難產發生率、死產率、小于胎齡兒比例、5min Apgar 評分W7分和需要小兒重癥監護室住院治療例數，兩組間差異也無統計學 意義。使用二甲雙服的孕婦沒有發生嚴重的孕婦和新生兒不良事件。可見, 二甲雙服的使用并沒有增加孕婦和新生兒圍生期并發癥的風險，且在飲食 控制治療基礎上二甲雙服的使用可以顯著減少巨大兒和大于胎齡兒的發 生率，減少需要胰島素支持治療的人數。綜上所述，在有效性和平安性兩 方面，二甲雙肌和胰島素治療效果差異無統計學意義，但是新生兒低血糖 的發生率胰島素組明顯高于二甲雙肌組；且相比于單

13、用飲食控制治療，附 加使用二甲雙服者可以得到更好的受益。3二甲雙胭和格列本崛Moore等的隨機試驗納入了 149例孕婦，結果顯示:血糖控制水平、 孕婦低血糖發生率、子癇前期發生率、巨大兒率、需要新生兒重癥監護室 住院治療率等兩組間差異無統計學意義。二甲雙BK組有26例（34.7% ） 治療失敗，明顯高于格列本服組12例（16.2% ）;二甲雙服組剖宮產例 數（11例）明顯高于格列本服組（2例）。平均出生體重二甲雙肌組明顯 低于格列本服組。Silva等的隨機試驗納入了 72例孕婦的數據進行分析， 結果顯示：二甲雙肌組孕期體重增加較低，其余孕婦相關變量、血糖控制 的有效性和失敗率二甲雙肌組8例25

14、.0% ）格列本眼組10例23.8% ）、 分娩方式，出生體重、大于胎齡兒數量、巨大兒數、新生兒低血糖發生率、 lmin及5minApgar評分47分、新生兒重癥監護室住院治療率、需要附 加胰島素治療的胰島素用量等兩組間差異無統計學意義。僅新生兒出生后 3h的血糖水平，格列本服組顯著低于二甲雙肌組。研究中未發生胎兒死 亡。格列本腺組孕婦低血糖多見。Silva等最新的隨機試驗說明，納入了 200例孕婦結果和前試驗相似新生兒體重和體重指數二甲雙肌組較低， 新生兒產后1、3h血糖水平格列本版組更低。可見在血糖控制方面，兩組 間并無顯著差異；而胎兒的出生體重二甲雙肌組明顯低于格列本眼組。且 孕期體重的

15、增長二甲雙肌組顯著低于格列本服組。其他圍生期結局兩組間 也無明顯差異。雖然Silva等提及格列本版組孕婦低血糖多見，但是并未 給出確切的數據，無法對兩種藥物對低血糖發生的作用做出評價。綜上所 述，鑒于GDM對孕婦及其后代有長遠的影響，且隨著其發生率的上升， 給社會帶來了潛在的負擔。因此，每位產科醫生應該重視對其進行有效的 干預。而現階段對于飲食控制和運動治療效果不佳的孕婦，國內外指南推 薦的標準治療方法仍為胰島素，但是其花費較高，操作不便，需要就如何 平安的使用胰島素對孕婦進行培訓，且會導致體重的增加，使得其依從性 和接受度較低，特別是在經濟開展較差和接受教育程度較低的國家和地區。 而口服降糖藥廉價、方便的特點使得其在接受度和依從性上占有優勢，且 現有的研究顯