1、PPI的合理應(yīng)用、機(jī)理和臨床中常見的問題前言 上世紀(jì) 80 年代質(zhì)子泵抑制劑（PPI) 的問世，為消化系統(tǒng)酸相關(guān)性疾病的治療帶來(lái)了里程碑式的進(jìn)步，是近十幾年來(lái)臨床應(yīng)用廣泛、療效最好的藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，PPI在醫(yī)院消化系統(tǒng)用藥約占 75%的份額，并有逐年擴(kuò)大的趨勢(shì)。然而，由于其過度使用而帶來(lái)的一系列不良反應(yīng)，日漸成為亟待解決的問題。主要內(nèi)容PPI適應(yīng)癥PPI作用機(jī)理研究PPI臨床應(yīng)用中的問題主要內(nèi)容PPI適應(yīng)癥PPI作用機(jī)理研究PPI臨床應(yīng)用中的問題適應(yīng)癥治療性用藥使用指征藥物相關(guān)性損害的預(yù)防應(yīng)激性潰瘍（SU）的預(yù)防適應(yīng)癥常見疾病治療性用藥指征胃食管反流病幽門螺旋桿菌感染消化性潰瘍非靜脈曲張性上消化

2、道出血急性胰腺炎適應(yīng)癥-藥物相關(guān)性損害預(yù)防抗血小板藥物非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素適應(yīng)癥-SU預(yù)防(美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì))具有下列一項(xiàng)高危因素：1.呼吸衰竭（機(jī)械通氣超過48小時(shí)）；2.凝血機(jī)制障礙；3.燒傷面積35%；4.器官移植或部分肝切除；5.多發(fā)傷；6.腎功能不全或肝功能衰竭；7.脊髓損傷 適應(yīng)癥-SU預(yù)防同時(shí)具有以下兩項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素：1.敗血癥；2.監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間1周；3.潛血持續(xù)天數(shù)6天；4.應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素（劑量相當(dāng)于250mg/d以上氫化可的松=潑尼甲潑50mg/d=地塞米松9.375mg/d)（美國(guó)醫(yī)院藥師協(xié)會(huì)）適應(yīng)癥-SU預(yù)防(中華醫(yī)學(xué)會(huì)）(1)高齡(年齡65歲);(2)嚴(yán)重創(chuàng)傷(

3、顱腦外傷、燒傷、胸、腹部復(fù)雜,困 難大手術(shù)等);(3)合并休克或持續(xù)低血壓;(4)嚴(yán)重全身感染;(5)并發(fā)MODS、機(jī)械通氣3 d;(6)重度黃疸;(7)合并凝血機(jī)制障礙;適應(yīng)癥-應(yīng)激性潰瘍預(yù)防(8)臟器移植術(shù)后;(9)長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑與胃腸道外營(yíng)養(yǎng);(10)1年內(nèi)有潰瘍病史;應(yīng)激性潰瘍防治建議中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì) 2002年圍手術(shù)期SU藥物預(yù)防術(shù)前預(yù)防時(shí)機(jī):對(duì)擬作重大手術(shù)的病人,估計(jì)術(shù)后有并發(fā)SU可能者,可在圍手術(shù)前一周內(nèi)應(yīng)用口服抑酸藥或抗酸藥,以提高胃內(nèi)pH值。療程：建議患者出血風(fēng)險(xiǎn)降低、術(shù)后可耐受腸道營(yíng)養(yǎng)、臨床癥狀開始好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)入普通病房為預(yù)防停藥時(shí)機(jī)。但對(duì)于存在高酸分泌情況（頭顱手術(shù)

4、、嚴(yán)重?zé)齻┑幕颊撸瑒t建議至能經(jīng)口進(jìn)食滿足所需營(yíng)養(yǎng)時(shí)停藥。適應(yīng)癥-化療止吐適應(yīng)癥-機(jī)械通氣主要內(nèi)容PPI的適應(yīng)癥PPI作用機(jī)理研究PPI臨床應(yīng)用中的問題泌酸機(jī)制興奮胃酸分泌包括神經(jīng)和激素兩種途徑，在胃粘膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺（H2）、乙酰膽堿（M）和胃泌素（G）受體PPI作用的靶位器官水平：胃細(xì)胞水平：壁細(xì)胞亞細(xì)胞水平：分泌小管分子水平：質(zhì)子泵 (H+K+-ATP酶）分子基團(tuán)：半胱氨酸殘基 (cys813,cys822)靜止期與分泌期壁細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期分泌期(1) 細(xì)胞內(nèi)分泌小管；(2) 小管泡系統(tǒng)；(3) 高爾基復(fù)合體；(4) 粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

5、；(5) 線粒體；(6) 微絨毛PPI的作用模式圖PPI作用機(jī)理研究活性泵有泌酸功能，位于分泌小管腔內(nèi)的壁細(xì)胞膜上靜息泵存在于胃壁細(xì)胞胞漿內(nèi)，無(wú)泌酸功能，處于儲(chǔ)備狀態(tài) 當(dāng)壁細(xì)胞處于活性狀態(tài)( 如進(jìn)食) 時(shí)，大部分靜息泵將轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮生理功能。PPI對(duì)活性泵有 作 用，對(duì) 于靜 息 泵 無(wú) 作 用。PPI為何對(duì)胞漿內(nèi)的靜止泵無(wú)作用PPI作用機(jī)理研究因?yàn)镻PI的作用部位在細(xì)胞膜上，故只對(duì)前者產(chǎn)生抑制作用，對(duì)位于細(xì)胞內(nèi)的后者無(wú)作用起效時(shí)間與維持時(shí)間對(duì)質(zhì)子泵的抑制作用具不可逆性，只有當(dāng)新的酶生成并插入壁細(xì)胞膜上時(shí)，質(zhì)子泵泌酸的功能才能得以恢復(fù)。質(zhì)子泵的循環(huán)再生過程起效時(shí)間質(zhì)子泵再生主要在夜間完成。

6、 早 餐 前 服 用PPI，約有75% 的質(zhì)子泵處于激活狀態(tài)而被抑制，其余25% 未激活泵不被抑制，仍保持酶活性，直至次晨 服 后 再 抑 制 其75%。 此 外，每 天 約 有25%質(zhì)子泵再生此過程需約2-3天（雷貝拉唑除外）。王家駹 胃食管反流病與質(zhì)子泵抑制劑.中華消化雜志,2003,23（3）：176-180維持時(shí)間PPI作用消退的三種機(jī)制機(jī)制1：胞漿內(nèi)的靜止泵補(bǔ)充進(jìn)入分泌膜機(jī)制2：內(nèi)源性還原物質(zhì)(GSH)使PPI-酸泵解離機(jī)制3 ：重新合成新的質(zhì)子泵半壽期54hCys 822難以解離 3天達(dá)最大效應(yīng) PPI H2RA不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機(jī)會(huì)一定濃度的持續(xù)時(shí)間競(jìng)爭(zhēng)性拮抗H2受

7、體在受體處與His的濃度比濃度作用方式?jīng)Q定因素效應(yīng)依賴于AUC (Area Under Curve) = 濃度 時(shí)間與藥物PP的接觸機(jī)率呈正比各種PPI在最大抑酸強(qiáng)度上沒有差別但抑酸效應(yīng)的維持時(shí)間有差異從藥理學(xué)角度影響PPI臨床療效的決定因素抑酸持續(xù)時(shí)間而不是瞬間抑酸強(qiáng)度優(yōu)化PPI作用的主要途徑延長(zhǎng)單次給藥的抑酸持續(xù)時(shí)間主要內(nèi)容PPI適應(yīng)癥PPI作用機(jī)理研究PPI臨床應(yīng)用中的問題可否與H2RA同用可否與黏膜保護(hù)劑同用嗎？3.靜推與靜滴制劑可以互換嗎？4.吞咽困難患者如何使用口服PPI？5.配制注意事項(xiàng)6. PPI的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效的影響可與H2RA合用嗎？泌酸過程與PPI、H2RA的作用環(huán)

8、節(jié)PPIsH2RAPPI與H2RA不宜同時(shí)用!服用抗酸藥一小時(shí)以上再服 PPI,不影響后者的療效。Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315.關(guān)于“夜 間 酸 突 破”臨床及研究發(fā)現(xiàn)，服用PPI 后，夜間會(huì)有超過1h的 時(shí) 間 胃 內(nèi) PH，稱 為“夜 間 酸 突 破”現(xiàn)象（NAB）。關(guān)于“夜 間 酸 突 破”關(guān)于“夜 間 酸 突 破”研 究 顯 示，在奧美拉唑治療失敗的GERD患者中有75% 存在NAB.其夜 間 PH4的 時(shí) 間 僅 占51% ，而 睡 前 加 服H2RA可提高到96%.可能跟奧美拉唑的代謝、基因多態(tài)性也有一定關(guān)系，強(qiáng)代謝型的患者

9、發(fā)生的比率較高 睡前加服H2受體阻滯劑，可使NAB發(fā)生率降低。嚴(yán)厚文.奧美拉唑的臨床合理應(yīng)用.中國(guó)醫(yī)刊，2004,39(9):47-48可與黏膜保護(hù)劑同用嗎？質(zhì)子泵抑制劑不宜與鉍劑或鋁劑合用。鉍劑或鋁劑需要在胃酸的作用下，以鹽的形式沉積于胃黏膜，保護(hù)潰瘍面，應(yīng)錯(cuò)開服藥時(shí)間。該患者胃液PH測(cè)定3.兩種靜脈制劑可以互換嗎?PPI水溶性差、性質(zhì)不穩(wěn)定酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解；堿性溶液: 水溶性好，穩(wěn)定性可適應(yīng)臨床應(yīng)用；對(duì)策：改變?nèi)芤簆H、加入穩(wěn)定劑；推注制劑(水針): 專用溶劑，盡早使用;輸注制劑(粉針): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 數(shù)小時(shí);不宜相互替代：水針過度稀

10、釋pH近中性, 降解;粉針快速推注pH 11, 靜脈炎。4.有吞咽困難的患者，各種口服PPI如何應(yīng)用？ PPI的作用部位是胃粘膜壁細(xì)胞，但不能直接和胃發(fā)揮作用，無(wú)論口服還是靜脈，都需要經(jīng)過血液循環(huán)，到達(dá)壁細(xì)胞，進(jìn)入細(xì)胞才能發(fā)揮抑酸作用，但PPI為堿性藥物，對(duì)酸不穩(wěn)定，直接口服會(huì)被胃酸破壞，因此均設(shè)計(jì)為腸溶制劑，使藥物在腸道崩解后保持分子狀態(tài)利于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。PPI均為腸溶制劑 2001年,Astraze neca公司推出了奧美拉唑的新劑型MUPS,它是由1000 多個(gè)腸溶微囊壓制成的片劑,在胃內(nèi)崩解,腸內(nèi)吸收,使給藥的可靠性有了很大的提高;腸溶微囊的顆粒小、穩(wěn)定性好,可制成混懸液飲服或通過鼻飼給

11、藥,使給藥的靈活性也有很大提高，哪些口服PPI可否制成混懸液飲服?洛賽克（奧美拉唑） 和耐信（埃索美拉唑） 可以飲服。而Pant（泮托）和 Rab（雷貝）等單一腸溶制劑不可裂解用藥。配制鼻飼混懸液注意事項(xiàng)可將其分散于水或微酸液體中(如果汁)分散液必須在30分鐘內(nèi)服用，微丸決不應(yīng)被嚼碎或壓破。通過胃管給藥： 1.將片劑放入合適的注射器，并加入約25ml水及5ml空氣。有時(shí)需要50ml水，以防止管子被微丸堵塞。 2.立即振搖注射器約2分鐘使片劑溶解。 3.使注射器尖端朝上，檢查尖端未被堵塞。 4.將注射器插入管，并保持此位置。 5.振搖注射器，使尖端朝下。立即注射5-10ml入管。注射后翻轉(zhuǎn)注射器

12、并振搖。(注射器必須保持尖端朝上，以免尖端堵塞)。 6.使注射器尖端朝下，立即再向管中注射5-10ml，重復(fù)此步驟，直到注射器中無(wú)液體。 7.如需要洗下注射器剩余的殘留物，重復(fù)步驟。5.配制問題溶媒選擇：所有 PPI都有水溶性差、對(duì)酸不穩(wěn)定的特點(diǎn)，常見的PPI注射劑中均含有調(diào)節(jié)pH的氫氧化鈉，以保證稀釋后溶液呈堿性。不同溶媒的pH值范圍不同：氯化鈉注射液pH值為，5%葡萄糖注射液pH值為。加入PPI后溶液的pH有差異，穩(wěn)定性也不同。5.配制問題稀釋后保存時(shí)間：稀釋后可室溫保存，但應(yīng)避光，同時(shí)應(yīng)注意稀釋后的保存時(shí)間不同。奧美拉唑(國(guó)產(chǎn)品牌)4h，奧美拉唑(洛賽克)12h，泮托拉唑4h，蘭索拉唑2

13、4h(為國(guó)外數(shù)據(jù)溶于生理鹽水中，國(guó)內(nèi)未提供該項(xiàng)數(shù)據(jù))，埃索美拉唑12h我院質(zhì)子泵抑制劑用藥說(shuō)明對(duì)比最好用生理鹽水100ml稀釋，配制后4h內(nèi)使用。的給藥時(shí)間與頻數(shù)對(duì)藥效有影響嗎？的給藥時(shí)間與頻數(shù)研究表明，用藥時(shí)間對(duì)其 持續(xù)抑酸有顯著影響: 晨起服用奧美拉唑(20mg ) ，胃內(nèi)PH3的持續(xù)時(shí)間約為14h ; 夜間服用同樣劑量的奧美拉唑胃內(nèi)PH 達(dá)到同樣水平的時(shí)間只持續(xù)9h。的給藥時(shí)間與頻數(shù)因?yàn)橘|(zhì)子泵再生主要在夜間完成，處于更新階段的質(zhì)子泵中激活的數(shù)量減少，大多處于不能被 抑制的靜止?fàn)顟B(tài)，因此，睡前服用的作用不明顯; 而早晨是壁細(xì)胞興奮期，此時(shí)產(chǎn)生大量活性泵.故早晨餐前服用 抑酸作用最強(qiáng)。優(yōu)化給藥時(shí)機(jī)PPIs均為短半衰期藥物，消除快；食物刺激使貯備PP進(jìn)入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最好； 服藥過早PP激活時(shí)已大部消除； 服藥過晚PP激活時(shí)尚未充分吸收；最佳時(shí)間：早餐前 15-30 mi