1、Meta分析的統(tǒng)計(jì)過(guò)程第1頁(yè)，共80頁(yè)。一、概述第2頁(yè)，共80頁(yè)。 60年代開(kāi)始，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，陸續(xù)出現(xiàn)了對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行合并的報(bào)道。 76年G.V.Glass首先將合并統(tǒng)計(jì)量對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析研究的這類(lèi)方法稱(chēng)為Meta-Analysis。第3頁(yè)，共80頁(yè)。 80年代末該方法傳入我國(guó)，中文譯名有薈萃分析、二次分析、匯總分析、集成分析等。但無(wú)論何種中文譯名都有不足之處。因此，很多學(xué)者建議仍然使用Meta分析這一名稱(chēng)。 第4頁(yè)，共80頁(yè)。二、Meta分析的定義 第5頁(yè)，共80頁(yè)。 Meta-Analysis is a systematic review that uses quantit

2、ative methods to summarize the results.Meta分析是運(yùn)用定量方法去概括（總結(jié)）多個(gè)研究結(jié)果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 Evidence-Based MedicineDavid Sackett等，第247頁(yè)的定義。第6頁(yè)，共80頁(yè)。 Meta-Analysis is statistical technique for assembling the results of several studies in a review into a single numerical estimate. Meta分析是文獻(xiàn)評(píng)價(jià)中，將若干個(gè)研究結(jié)果合并成一個(gè)單獨(dú)數(shù)字估計(jì)的統(tǒng)計(jì)方法。 T

3、he Cochrane Library第3頁(yè)的定義。第7頁(yè)，共80頁(yè)。三、Meta分析的統(tǒng)計(jì)目的第8頁(yè)，共80頁(yè)。實(shí)例一 抗高血壓藥物對(duì)老年心血管疾病的治療性研究K個(gè)研究抗高血壓藥安慰劑OROR的95CI死亡數(shù) 治療 總數(shù)死亡數(shù)治療總數(shù)下限上限ANBP31293402890.73650.44671.2144HNT2810134990.73330.40181.3382Kuramoto 444 9470.42220.11991.4866SHEP-PS33433141080.54040.27821.0499STOP848121528150.50330.37790.6703VS 938 25430.2

4、2340.08530.5850合計(jì)18917312741401選自Cochrance手冊(cè)摘要和Cochrance圖書(shū)館第9頁(yè)，共80頁(yè)。實(shí)例二 飲食對(duì)痛風(fēng)的影響研究選自Cochrance協(xié)作系統(tǒng)評(píng)價(jià)員學(xué)習(xí)資料1.1版，2002年11月第個(gè)研究有飲食計(jì)劃組無(wú)飲食計(jì)劃組P值n1s1n2s211735.009.001824.008.00P0.0531840.002.301932.002.54P0.10時(shí)，多個(gè)研究具有同質(zhì)性，可選擇固定效應(yīng)模型（fixed effect model）; 若多個(gè)研究結(jié)果為P0.10時(shí)，多個(gè)研究不具有同質(zhì)性，首先應(yīng)進(jìn)行異質(zhì)性分析和處理，若仍無(wú)法消除異質(zhì)性的資料，可選擇隨機(jī)

5、效應(yīng)模型（random effect model）。第25頁(yè)，共80頁(yè)。I2及計(jì)算 在Revman4.2及以后的軟件中，出現(xiàn)了新的異質(zhì)性指標(biāo)，即I2。其計(jì)算公式如下：式中的Q為異質(zhì)性檢驗(yàn)的卡方值 ，K為納入Meta分析的研究個(gè)數(shù)。第26頁(yè)，共80頁(yè)。I2的意義 在Revman中，I2可用于衡量多個(gè)研究結(jié)果間異質(zhì)性程度大小的指標(biāo)。這個(gè)指標(biāo)用于描述由各個(gè)研究所致的，而非抽樣誤差所引起的變異（異質(zhì)性）占總變異的百分比。 在Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，只要I2不大于70，其異質(zhì)性可以接受。第27頁(yè)，共80頁(yè)。異質(zhì)性分析與處理的方法 當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)出現(xiàn)P0.10時(shí)，首先應(yīng)找出產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，如療程長(zhǎng)短、

6、用藥劑量、病情輕重、對(duì)照選擇等是否相同。 由上述原因引起的異質(zhì)性，可使用亞組分析（subgroup analysis）、Breslow-Day法和回歸近似法。第28頁(yè)，共80頁(yè)。亞組分析（subgroup analysis） 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)要求，而在系統(tǒng)評(píng)價(jià)的計(jì)劃書(shū)中盡可能地對(duì)一些重要的亞組間差異進(jìn)行敘述。也就是說(shuō)對(duì)重要的亞組分析，應(yīng)在計(jì)劃書(shū)中加以說(shuō)明。 此外，在同一個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，不提倡使用太多的亞組分析。第29頁(yè)，共80頁(yè)。4.多個(gè)實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的合并 將多個(gè)獨(dú)立研究的結(jié)果合并（或匯總）成某個(gè)單一的效應(yīng)量（effect size）或效應(yīng)尺度（effect magnitude）,即用某

7、個(gè)指標(biāo)的合并統(tǒng)計(jì)量，以反映多個(gè)獨(dú)立研究的綜合效應(yīng)。第30頁(yè)，共80頁(yè)。合并統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算 當(dāng)多個(gè)獨(dú)立研究的例數(shù)不等時(shí)，它們的綜合效應(yīng)不等于這多個(gè)單獨(dú)效應(yīng)的平均數(shù)。如三個(gè)均數(shù)的總均數(shù)不等于這三個(gè)均數(shù)之和除以3。 所以，怎樣合理的對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究效應(yīng)進(jìn)行合并，是Meta分析統(tǒng)計(jì)過(guò)程的主要問(wèn)題之一。第31頁(yè)，共80頁(yè)。合并統(tǒng)計(jì)量的兩種統(tǒng)計(jì)模型 固定效應(yīng)模型（fixed effect model）:若多個(gè)研究具有同質(zhì)性（無(wú)異質(zhì)性）時(shí)，可使用固定效應(yīng)模型。 隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）：若多個(gè)研究不具有同質(zhì)性時(shí)，先對(duì)異質(zhì)性原因進(jìn)行處理，若異質(zhì)性分析與處理后仍無(wú)法解決異質(zhì)性時(shí)，可使用

8、隨機(jī)效應(yīng)模型。第32頁(yè)，共80頁(yè)。(1)分類(lèi)變量（category dichotomous） 固定效應(yīng)模型，指標(biāo)RR、OR (1)standard odds ratio法 (2)Mantel-Haenzel法 (3)Peto法 隨機(jī)效應(yīng)模型，指標(biāo)RR、OR 如：DerSimonian&Laird(D-L)法第33頁(yè)，共80頁(yè)。（2）數(shù)值變量（continuous） 固定效應(yīng)模型 (1)WMD,加權(quán)均數(shù)差法 （Weighted Mean Difference） (2)SMD,標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差法 （Standardized Mean Difference） 隨機(jī)效應(yīng)模型，D-L法第34頁(yè)，共80頁(yè)。資

9、料類(lèi)型合并統(tǒng)計(jì)量模型計(jì)算方法Type of dataSummary statisticModelMethod二分類(lèi)變量（Dichotomous）OR(odds ratio)固定Peto法固定Mantel-Haenzel法隨機(jī)D-L法RR(relative risk)固定Mantel-Haenzel法隨機(jī)D-L法RD(relative difference)固定Mantel-Haenzel法隨機(jī)D-L法數(shù)值變量（Continuous）WMD（Weighted Mean Difference）固定倒方差法(inverse variance)隨機(jī)D-L法SMD（Standardised Mean D

10、ifference）固定倒方差法隨機(jī)D-L法個(gè)案資料（individual）OR(odds ratio)固定Peto法第35頁(yè)，共80頁(yè)。固定效應(yīng)模型的計(jì)算第36頁(yè)，共80頁(yè)。第37頁(yè)，共80頁(yè)。關(guān)于隨機(jī)效應(yīng)模型（1） 隨機(jī)效應(yīng)模型一種對(duì)異質(zhì)性資料進(jìn)行Meta分析的方法，但是，該法不能控制混雜，也不能校正偏倚或減少異質(zhì)性，更不能消除產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。 目前，隨機(jī)效應(yīng)模型多采用D-L法（DerSimonian&Laird法）。第38頁(yè)，共80頁(yè)。關(guān)于隨機(jī)效應(yīng)模型（2） D-L法是1986年，由DerSimonian和Laird首先提出，該法不僅可用于分類(lèi)變量，也適用于數(shù)值變量。D-L法主要是對(duì)權(quán)

11、重W進(jìn)行校正，即將各式中的Wi按下式進(jìn)行計(jì)算：第39頁(yè)，共80頁(yè)。關(guān)于隨機(jī)效應(yīng)模型（3） D-L法是通過(guò)增大小樣本資料的權(quán)重，減少大樣本資料的權(quán)重來(lái)處理資料間的異質(zhì)性，而這種處理存在著較大風(fēng)險(xiǎn)。 通常小樣本資料往往質(zhì)量較差，偏倚較大，而大樣本資料往往質(zhì)量較好，偏倚較小。因此，經(jīng)隨機(jī)效應(yīng)模型處理的結(jié)果，可能削弱了質(zhì)量好的大樣本信息，增大了質(zhì)量差的小樣本信息，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)其結(jié)論也應(yīng)當(dāng)較為委婉。第40頁(yè)，共80頁(yè)。5.合并效應(yīng)量的檢驗(yàn) 用假設(shè)檢驗(yàn)（hypothesis test）的方法檢驗(yàn)多個(gè)獨(dú)立研究的總效應(yīng)量（效應(yīng)尺度）是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其原理與常規(guī)的假設(shè)檢驗(yàn)完全相同。 兩種方法

12、： u檢驗(yàn)（Z檢驗(yàn)） 卡方檢驗(yàn)（Chi-square test）第41頁(yè)，共80頁(yè)。 根據(jù)Z或（u）值或卡方值得到該統(tǒng)計(jì)量下概率（P）值。 若P0.05, 多個(gè)研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 若P0.05，多個(gè)研究的合并效應(yīng)量沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第42頁(yè)，共80頁(yè)。6.合并效應(yīng)量的可信區(qū)間 可信區(qū)間（confidence interval, CI）是按一定的概率估計(jì)總體參數(shù)（總體均數(shù)、總體率）所在的范圍（區(qū)間），如：95的CI,是指總體參數(shù)在該范圍（區(qū)間）的可能性為95。 可信區(qū)間主要有估計(jì)總體參數(shù)和假設(shè)檢驗(yàn)兩個(gè)用途。第43頁(yè)，共80頁(yè)。 在Meta分析中，常用可信區(qū)間進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，95的可信區(qū)間

13、與為0.05的假設(shè)檢驗(yàn)等價(jià)。 此外，森林圖即是根據(jù)各個(gè)獨(dú)立研究的95可信區(qū)間及合并效應(yīng)量的95可信區(qū)間繪制的。第44頁(yè)，共80頁(yè)。OR與RR的可信區(qū)間 若選擇OR或RR為合并統(tǒng)計(jì)量時(shí)，其95的可信區(qū)間與假設(shè)檢驗(yàn)的關(guān)系如下： 若其95CI包含了1，等價(jià)于P0.05,即合并統(tǒng)計(jì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 若其95CI的上下限均大于1或均小于1，等價(jià)于P0.05,即合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第45頁(yè)，共80頁(yè)。OR與RR的計(jì)算第46頁(yè)，共80頁(yè)。WMD和SMD的可信區(qū)間 若選擇WMD和SMD為合并統(tǒng)計(jì)量時(shí)，其95CI與假設(shè)檢驗(yàn)的關(guān)系如下： 若其95CI包含了0，等價(jià)于P0.05，即合并統(tǒng)計(jì)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 若其

14、95CI的上下限均大于0或均小于0，等價(jià)于P0.05，即合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第47頁(yè)，共80頁(yè)。WMD和SMD的CI計(jì)算第48頁(yè)，共80頁(yè)。五、分類(lèi)變量的實(shí)例分析第49頁(yè)，共80頁(yè)。實(shí)例一 抗高血壓藥物對(duì)老年心血管疾病的治療性研究K個(gè)研究抗高血壓藥安慰劑OROR的95CI死亡數(shù) 治療 總數(shù)死亡數(shù)治療總數(shù)下限上限ANBP 31 293402890.73650.44671.2144HNT 28 10134990.73330.40181.3382Kuramoto 4 449470.42220.11991.4866SHEP-PS 33 433 141080.54040.27821.0499STOP

15、84 8121528150.50330.37790.6703VS 9 3825430.22340.08530.5850合計(jì)18917312741401選自Cochrance手冊(cè)摘要和Cochrance圖書(shū)館第50頁(yè)，共80頁(yè)。OR和RR的森林圖 OR和RR的森林圖（forest plots）,無(wú)效線(xiàn)豎線(xiàn)的橫軸尺度為1，每條橫線(xiàn)為該研究的95可信區(qū)間上下限的連線(xiàn)，其線(xiàn)條長(zhǎng)短直觀地表示了可信區(qū)間范圍的大小，線(xiàn)條中央的小方塊為OR值的位置，其方塊大小為該研究權(quán)重大小。若某個(gè)研究95可信區(qū)間的線(xiàn)條橫跨為無(wú)效豎線(xiàn)，即該研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之，若該橫線(xiàn)落在無(wú)豎線(xiàn)的左側(cè)或右側(cè)，該研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第51頁(yè)，

16、共80頁(yè)。第52頁(yè)，共80頁(yè)。漏斗圖及用途 漏斗圖（funnel plots）最初是用每個(gè)研究的處理效應(yīng)估計(jì)值為X軸，樣本含量的大小為Y軸的簡(jiǎn)單散點(diǎn)圖（scatter plots）。 對(duì)處理效應(yīng)的估計(jì)，其準(zhǔn)確性是隨樣本含量的增加而增加，小樣本研究的效應(yīng)估計(jì)值分布于圖的底部，其分布范圍較寬；大樣本研究的效應(yīng)估計(jì)值分布范圍較窄，當(dāng)沒(méi)有發(fā)表偏倚時(shí)，其圖形呈對(duì)稱(chēng)的倒漏斗狀，故稱(chēng)之為“漏斗圖”。第53頁(yè)，共80頁(yè)。RevMan中的漏斗圖 在RevMan軟件中，漏斗圖是采用OR或RR對(duì)數(shù)值（log OR或log RR）為橫坐標(biāo)，OR或RR對(duì)數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)1/SE(logRR)為縱座標(biāo)繪制的，然后，以真數(shù)

17、標(biāo)明橫座標(biāo)的標(biāo)尺，而以SE (log RR)標(biāo)明縱座標(biāo)的標(biāo)尺。第54頁(yè)，共80頁(yè)。漏斗圖的用途 漏斗圖主要用于觀察某個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析結(jié)果是否存在偏倚，如發(fā)生偏倚或其他偏倚。如果資料存在偏倚，會(huì)出現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的漏斗圖，不對(duì)稱(chēng)越明顯，偏倚程度也就越大。漏斗圖的不對(duì)稱(chēng)性主要與發(fā)表偏倚有關(guān)，但也可能存在其他原因。第55頁(yè)，共80頁(yè)。漏斗圖不對(duì)稱(chēng)的原因?qū)е侣┒穲D不對(duì)稱(chēng)的主要原因有： 選擇性偏倚（Selection bias） 發(fā)表偏倚(Publication bias) 語(yǔ)言偏倚(Language bias) 引用偏倚(Citation bias) 重復(fù)發(fā)表偏倚(Multiple publicati

18、on bias) 等等第56頁(yè)，共80頁(yè)。例一的Revman4.2.7漏斗圖(Funnel Plot)第57頁(yè)，共80頁(yè)。六、數(shù)值變量的實(shí)例分析第58頁(yè)，共80頁(yè)。實(shí)例二 飲食對(duì)痛風(fēng)的影響研究選自Cochrance協(xié)作系統(tǒng)評(píng)價(jià)員學(xué)習(xí)資料1.1版，2002年11月第個(gè)研究有飲食計(jì)劃組無(wú)飲食計(jì)劃組P值n1s1n2s211735.009.001824.008.00P0.0531840.002.301932.002.54P0.05合計(jì)5053第59頁(yè)，共80頁(yè)。1.單個(gè)效應(yīng)量及方差計(jì)算 目前，數(shù)值資料的單個(gè)研究，主要使用加權(quán)均數(shù)差WMD和標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差SMD來(lái)描述其效應(yīng)量。 WMD和SMD的意義和可信區(qū)

19、間如同前述。第60頁(yè)，共80頁(yè)。WMD和SMD的森林圖 WMD和SMD的森林圖，無(wú)效線(xiàn)豎線(xiàn)的橫軸尺度為0，每條橫線(xiàn)為該研究的95可信區(qū)間上下限的連線(xiàn)，其線(xiàn)條長(zhǎng)短直觀地表示了可信區(qū)間范圍的大小，線(xiàn)條中央的小方塊為WMD或SMD值的位置，其方塊大小為該研究權(quán)重大小。若某個(gè)研究95可信區(qū)間的線(xiàn)條橫跨為無(wú)效豎線(xiàn)，即該研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反之，若該橫線(xiàn)落在無(wú)豎線(xiàn)的左側(cè)或右側(cè)，該研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第61頁(yè)，共80頁(yè)。第62頁(yè)，共80頁(yè)。七、有關(guān)Meta分析的討論第63頁(yè)，共80頁(yè)。Meta分析的局限性 目前，Meta分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法尚不夠完善，還不能滿(mǎn)足不同資料類(lèi)型和不同臨床設(shè)計(jì)方案的需要，如多個(gè)均數(shù)比較、

20、等級(jí)資料比較時(shí)，仍無(wú)成熟的Meta分析方法。第64頁(yè)，共80頁(yè)。關(guān)于Meta分析的爭(zhēng)論肯定Meta分析者間的爭(zhēng)論： 1.對(duì)固定與隨機(jī)效應(yīng)模型的爭(zhēng)論； 2.權(quán)重（W）計(jì)算的不同方法等。否定Meta分析者第65頁(yè)，共80頁(yè)。關(guān)于Meta分析的思考正確應(yīng)用Meta分析： 既不能擴(kuò)大Meta分析的作用，也不能否定Meta分析的用途。 正確解釋Meta分析的結(jié)果，都需要結(jié)合醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)和統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)，對(duì)研究結(jié)果做出盡可能客觀和真實(shí)的解釋?zhuān)琈eta分析也是如此。第66頁(yè)，共80頁(yè)。八、Meta分析的軟件第67頁(yè)，共80頁(yè)。1.Review Manager (Revman):該軟件是國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)

21、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)化專(zhuān)用軟件，其中包括了Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)的各項(xiàng)功能，也包括該組織推薦的各種Meta分析功能，具有操作簡(jiǎn)單、結(jié)果直觀的特點(diǎn)。第68頁(yè)，共80頁(yè)。該軟件是一個(gè)免費(fèi)軟件，用戶(hù)可在如下網(wǎng)址免費(fèi)下載：www.cochrane.es/Download/Files/revman.htm/software/revman.htm第69頁(yè)，共80頁(yè)。2.STATA :該軟件是美國(guó)Computer Resource Center研制的統(tǒng)計(jì)軟件，從1985年起，連續(xù)推出了多個(gè)版本。 該軟件可完成二分類(lèi)變量和連續(xù)性變量的Meta分析，也可以進(jìn)行Meta回歸分析，還可以繪制Meta分析的相關(guān)圖形，如森

22、林圖（Forest）、漏斗圖（Funnel）和LAbbe圖。第70頁(yè)，共80頁(yè)。3.SAS for Windows:國(guó)際權(quán)威的統(tǒng)計(jì)軟件，可完成各種Meta分析（包括數(shù)值、分類(lèi)資料及固定效應(yīng)、隨機(jī)效應(yīng)模型）的統(tǒng)計(jì)工作。第71頁(yè)，共80頁(yè)。4.SPSS for Windows:該軟件是一個(gè)統(tǒng)計(jì)專(zhuān)用軟件，在其“Crosstable”菜單中，可完成四格表資料Meta分析的計(jì)算工作。第72頁(yè)，共80頁(yè)。5.Microsoft Excel:由于Meta分析的計(jì)算公式較為簡(jiǎn)單，因此，可利用Excel的公式計(jì)算與表格制作的功能，完成各種Meta分析的計(jì)算工作。第73頁(yè)，共80頁(yè)。其他Meta分析軟件軟件名稱(chēng)操

23、作系統(tǒng)分類(lèi)變量分析數(shù)值變量分析漏斗圖其他Meta-WinWindows固定效應(yīng)Hedgesd有Meta回歸隨機(jī)效應(yīng)對(duì)數(shù)反應(yīng)率秩相關(guān)檢驗(yàn)相關(guān)分析Radial圖MetaxisWindows固定效應(yīng)WMD有Meta回歸隨機(jī)效應(yīng)SMD累加Meta分析Sen, SepCoprehensiveMeta-AnalysisWindows固定效應(yīng)SMD有無(wú)隨機(jī)效應(yīng)相關(guān)分析DSTATDOS固定效應(yīng)SMD無(wú)無(wú)第74頁(yè)，共80頁(yè)。EasyMADOS 固定效應(yīng)無(wú)有秩相關(guān)檢驗(yàn)累加Meta分析隨機(jī)效應(yīng)LAbbe圖Radial圖Meta-AnalystDOS固定效應(yīng)無(wú)無(wú)累加Meta分析隨機(jī)效應(yīng)Meta-TestDOS固定效應(yīng)無(wú)無(wú)ROC曲線(xiàn)隨機(jī)效應(yīng)MetaDOS無(wú)固定效應(yīng)隨機(jī)效應(yīng)相關(guān)分析無(wú)無(wú)第75頁(yè)，共80頁(yè)。九、主要參考文獻(xiàn)第76頁(yè)，共80頁(yè)。1.The Cochrane Collaboration. Revman 4.2 User Guide, Last updated 15 April 2004.2.Alderson P, Green S, Hi