1、藥物研發與生產過程中質量控制新理念和新技術精選ppt報告內容質量控制新理念質量來自設計(QbD) 與設計空間 (ICH Q8)材料評價與處方前研究過程分析技術（PAT）2精選ppt質控新理念3精選ppt藥物生產的現狀 在很多地方，現有技術應用比不上其它行業 雖然能夠達到一定的藥品質量標準，但要付出努力和費用大，效率低。 雖然生產約占25%的費用，主要精力放在開發，很少強調生產 有的產品，不合格率高達50% 不能預測最終產品的放大的影響 不能分析或理解生產失敗的原因4精選ppt后果 產品昂貴的部分原因：生產效率低浪費 沒有充分利用現有新技術 延緩新藥的開發和使用 需要嚴密的藥事監管5精選ppt

2、二十一世紀新理念Pharmaceutical CGMPs for the 21st Century a risk-based approach (9/04) /cder/gmp/gmp2004/GMP_finalreport2004.htmONDQA White Paper on Pharmaceutical Quality Assessment System (PQAS) /cder/gmp/gmp2004/ondc_reorg.htm6精選ppt理想的狀態(Janet Woodcock, October 2005)A maximally efficient, agile, flexible

3、 pharmaceutical manufacturing sector that reliably produces high-quality drug products without extensive regulatory oversightA mutual goal of industry, society, and regulator一個最有效、敏捷、靈活的藥物生產行業，在不需要嚴密的藥事監管的情況下，可靠地生產高質量的藥品。7精選pptFDA的質量來自設計的新理念通過產品設計來滿足患者的需求工藝設計能夠隨時滿足產品關鍵質量參數能透徹了解制劑組分和工藝參數對產品質量的影響能夠鑒定和

4、控制工藝偏差的關鍵來源生產過程是連續監測和更新的，以確保長期質量的穩定性8精選ppt實行QbD給FDA帶來的好處 提高評審的科學基礎 促進評審、法規執行、檢查的更有效的融合 改善注冊過程中的信息交流 提高評審的質量（QMS） 提供更靈活的決策 確保決策的科學性，而不是依賴經驗 在決策過程中融入交叉學科 利用多種資源來解決高風險問題9精選ppt實行QbD給藥企帶來的實惠確保產品的設計以及生產過程中較少的問題減少補充注冊的數量容許使用新技術來改善生產，而不只是藥事監管降低生產成本 更少的浪費確保評審過程中，有數據、有依據。加速評審在與FDA交涉時，有科學理念做支撐，不僅是過程強調連續不斷的產品方面

5、和生產工藝的改進加強了解原料藥與輔料對生產的影響將生產與臨床需求融入設計過程中，有的放矢提供以量化參數控制理念的制藥模式10精選ppt機遇 高效、敏捷、靈活的系統 提高生產率，降低費用、高效選項目 為所有的產品建立科學方法依據 更好地在業界間進行科學交流 確保信息一致性和可信性和可重復性 融入風險管理方法理念11精選ppt挑戰 需要決定注冊所需的數據 確定全球實施的步驟 需要處理舊產品與新產品的之間差別 需要藥事共識或上市后的管理計劃 繼續確保檢查、執法和評審之間的結合和協調 需要內外部培訓、培訓、再培訓12精選ppt設計空間(ICH Q8) 定義: 輸入變量（像材料性能）和工藝參數之間的多維

6、結合和互動被驗證能提供產品質量保證。在設計空間內的變動不被視為改變。設計空間之外的變動被認為是改變，其過程變化通常需要監管部門的批準。空間設計是由申請人提出，并需要監管部門的評估和批準13精選ppt藥物開發現狀與QbD 理念比較現狀QbD質量來自檢測和監管基于科學理解，質量被設計到產品和工藝過程大量數據申報-支離片碎，沒有“大圖像”知識豐富申請- 產品的認知和工藝的了解質量標準基于批次歷史質量標準基于產品性能的需要“凍結的工藝”，不鼓勵改變在設計空間內的可變工藝，容許繼續改進注重重復性 - 經常避免或忽略變量注重耐用性 了解和控制變量14精選ppt藥物開發與產品生命周期候選藥物篩選產品設計與開

7、發工藝設計與開發生產開發生產批件繼續改進15精選ppt實驗設計(DOE)模型建設與評估工藝設計與開發:起始范籌工藝評價工藝優化工藝耐用Statistical Tool制劑設計與開發:起始范籌制劑評價制劑優化生產開發與繼續改進:開發控制系統放大預測跟蹤和趨勢分析統計過程分析藥物開發與產品生命周期精選ppt工藝術語工藝步驟材料輸入材料輸出(產品或中間體)輸入工藝參數測量到的參數或屬性控制模型設計空間關鍵質量屬性過程測定和控制17精選ppt設計空間第一原理方法結合實驗數據和對化學、物理學和工程學方面的機理了解去模擬和預測產品性能統計設計的實驗(DOEs) 測定多重參數和它們的相互作用的有效方法放大關

8、聯關聯不同批次大小或儀器操作條件的半經驗方法18精選ppt質量來自設計與統計學統計學分析在質量來自設計的方法學中有著多重功能統計設計實驗 (DOEs)模型建立與評估統計過程控制取樣計劃19精選ppt材料表征和處方前研究20精選ppt質量來自設計質量保證圖具備靈活單元操作混合壓片包衣過程控制輔料達標定量均勻度雜質金屬溶劑殘留水分溶出產品標準原料藥達標如果失敗, 了解和解決根源問題確證質量總是達標21精選ppt重要的材料性能22精選ppt工業處方前研究23精選ppt藥物開發中的處方前研究24精選ppt表征重點25精選ppt通常表征工作表1. Macroscopic info: Color, odo

9、r etc.2. Photomicrographs3. Chiral tests4. Solid State Characteristics:polymorphism, hydrate, solvate forms5. Solubility Water Ethanol Select solvents pH solubility profile6. Density7. pH & pKa8. Dissolution Rate9. Distribution/Partition Coefficient 10. UV absorbance11. Humidity sensitivity12. Therm

10、al data: DSC, TGA, DTA13. Volatility: Ambient, 45C, 60C14. Stability (accelerated conditions) Solid Solution (5-6 pH values)15. Light Stability Physical Chemical Microbial16. Stability w/excipients : Acidic Basic Oxidative High in water content17. Particle size18. Capsule Stability19. Compressibilit

11、y20. Flow properties26精選ppt80年代的藥物發現和開發27精選ppt90年代的藥物發現和開發28精選ppt最新進展 Biopharmaceutics Classification System BCS (Amidon et al, 1995) Human Genome Project Completion (2003) Better understanding of Drug Transporters and Metabolizing Enzymes- availability of in vitro systems Biopharmaceutics Drug Disp

12、osition Classification System BDDCS (Benet et al, 2006)29精選ppt生物等效性與生物利用度30精選pptBCS是什么? 滲透性與溶解度的分類生物藥劑類型溶解度滲透性IHighHighIILowHighIIIHighLowIVLow Low31精選ppt近端人類胃腸道模擬液汁模擬胃液模擬腸汁FastedFed (FeSSGF)FastedFed(FaSSGF)EarlyMiddleLate(FaSSIF)(FeSSIF)Na taurocholateNaClNaClNaClNa taurocholateNa taurocholateLeci

13、thinMilk/bufferHoAcH3PO4LecithinLecithinPepsinHCl/NaOH, pH 6.4NaoAcNaH2PO4Maleic acidGlyceryl monooleateNaCl559 mOsm/kgMilk/bufferMilk/bufferNaClNa oleateHCl, pH 1.6HCl/NaOH, pH 5HCl/NaOH, pH 3NaOH, pH 6.5Maleic acid121 mOsm/kg500 mOsm/kg300 mOsm/kg180 mOsm/kgNaOH, pH 5.8390 mOsm/kgPharm. Res. 2008,

14、 25(7), pp.1663-76精選ppt90年代以后的藥物發現和開發33精選ppt現代處方前研究方法34精選ppt有機固體的不同形態35精選ppt綜合藥劑學研究聯合處方前研究、生物藥劑學、藥物分析 團隊作戰時刻考慮到藥物開發時間表努力達到一個不斷學習的境界，及時通報以下中期藥劑學研究報告 固態表征 液態表征 穩定性考察 吸收評價36精選ppt重新確定的處方前研究37精選ppt處方前研究 未來的展望將小分子藥物的知識擴展到大分子和生物制劑 決策圖建立新技術/釋藥系統尋求更新、更強大的表征技術創造高通量和超高通量藥物發現程序38精選ppt質控新技術39精選ppt過程分析技術（PAT）ProcessAnalysisTechhology 40精選pptPAT在QbD中所扮演的角色41精選ppt設計空間中的材料屬性和工藝參數42精選ppt設計空間的建立43精選ppt工藝開發中的PAT工具44精選ppt生產過程中的PAT工具45精選ppt中間過程分析取代最終產品測試46精選ppt某些