1、卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南(完整版)卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤，70%的卵巢癌患者就診時已是臨床 晚期。卵巢癌首選治療模式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合以笆類為基礎(chǔ)的化療。 雖然大多數(shù)患者經(jīng)過初始治療可獲得臨床緩解，但仍有70%的患者在3 年內(nèi)復(fù)發(fā)，5年生存率不足50%。近年來，多腺苜二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase , PARP )抑制劑的問世為卵巢癌的治療帶來了 重大變革，一系列高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明在初始治療或粕敏感復(fù)發(fā)治療 獲得完全緩解(complete response ,CR )和部分緩解(partial response , PR)后應(yīng)用P

2、ARP抑制劑可顯著延長卵巢癌患者的無進(jìn)展生存 (progression free-survival z PFS )時間，維持治療已成為卵巢癌治療 的新模式。目前PARP抑制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，為規(guī)范此類藥物的使用， 中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會特制定卵巢癌PARP抑制劑臨床應(yīng)用指南。本指南中，卵巢癌包括輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌。PARP抑制劑及其作用機(jī)制1963年Chambon等1首先發(fā)現(xiàn)了 PARP ,后經(jīng)證實其參與單鏈DNA 損傷后的修復(fù)過程。1980年Durkacz等2證明煙酰胺類似物可以抑制 DNA修復(fù)，并可增強(qiáng)DNA損傷劑硫酸二甲酯的細(xì)胞毒性，提示其有可能 作為增敏劑與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合用于

3、腫瘤治療。2005年Nature同期發(fā)表 的2項研究首次證實了 PARP抑制劑與乳腺癌易感基因(breast cancer sus-ce-ptibility gene , BRCA ) 1/2 突變之間存在合成致死效應(yīng)3,4。目前已知PARP家族包括17個成員，其中PARP1和PARP2主要通過堿 基切除修復(fù)(base exc-ision repair ,BER )途徑在DNA單鏈斷裂(single strand break , SSB )修復(fù)中發(fā)揮重要作用。PARP抑制劑經(jīng)歷了 3次更新?lián)Q代，第3代PARP抑制劑以復(fù)合物單晶結(jié) 構(gòu)為基礎(chǔ)，具有活性高、選擇性好等優(yōu)點。多項研究表明晚期卵巢上皮性

4、 癌患者應(yīng)用PARP抑制劑進(jìn)行維持治療獲益顯著。作用機(jī)制BRCA1/2基因是抑癌基因，在DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞正 常生長等方面均具有重要作用。該基因突變可抑制DNA損傷后正常修復(fù) 能力，引起同源重組缺陷(homologous recombination deficiency , HRD ),即BRCA功能缺失或其他同源重組相關(guān)基因發(fā)生突變或功能缺失, 使雙鏈斷裂的DNA修復(fù)不能通過同源重組修復(fù)(homologous recombinant repair , HRR ),最終導(dǎo)致癌變。PARP在DNA單鏈堿基切 除、修復(fù)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作甩 在HRD腫瘤細(xì)胞中DNA雙鏈無法修復(fù), PARP抑制劑又阻

5、斷單鏈修復(fù)，從而形成合成致死”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞 死亡。PARP抑制劑對PARP的作用機(jī)制包括2個方面：在PARP活性位點與 煙酰胺腺瞟吟二核甘酸競爭，抑制多聚(ADP-核糖)聚合物形成；結(jié) 合到PARP1和/或PARP2的煙酰胺腺瞟吟二核甘酸結(jié)合口袋，造成構(gòu)象 異構(gòu)，穩(wěn)定DNA-PARP的可逆解離，使PARP保持對DNA的結(jié)合，這 一過程被稱為DNA-PARP復(fù)合物的捕獲(trapping ) ，從而導(dǎo)致 DNA-PARP復(fù)合物長期存在，抑制DNA后續(xù)修復(fù)過程5。越來越多的 臨床研究表明，PARP抑制劑的作用不僅限于BRCA突變或HRD陽性的 卵巢癌患者，粕敏感的卵巢癌患者也可從中獲益，其機(jī)

6、制可能與PARP抑 制劑的捕獲作用有關(guān)。藥理學(xué)特性 不同PARP抑制劑的藥理學(xué)特性有所不同，已獲美國食 品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration , FDA 中國國家 藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration z NMPA ) 批準(zhǔn)和正在臨床研究中的幾種PARP抑制劑在生物利用度、半衰期、代謝 酶和組織分布等方面各有優(yōu)勢。奧拉帕利(olaparib )包括片劑和膠囊2種劑型(膠囊劑型未在 中國申報上市)，片劑口服給藥后1.5H達(dá)到中位血漿峰濃度。具體外蛋白 結(jié)合率約為 82% ,表觀分布容積(appare

7、nt volume of dist-ribution , Vd )為(158136) L ,在體內(nèi)主要通過CYP3A4酶代謝；300mg單次 給藥后，半衰期為(14.9+8.2 ) K尼拉帕利(niraparib )膠囊劑型。絕對生物利用度約為73% , 口服給藥后3h內(nèi)達(dá)血漿峰濃度。其與人類血漿蛋白的結(jié)合率為83.0% ,Vd為(12201114 ) L ,主要通過段酸酯酶代謝，形成無活性代謝產(chǎn)物,隨后發(fā)生葡糖甘酸化，平均半衰期為36 ho盧卡帕利(rucaparib )片劑。平均絕對生物利用度為36% (范 圍為30% 45% ), 口服給藥1.9h達(dá)血漿峰濃度，穩(wěn)態(tài)分布容積 (stead

8、y-state volume , SSV )為 113 262L。在治療濃度下,盧卡帕 利與人類血漿蛋白的結(jié)合率為70% ,主要通過CTP2D6酶代謝，較少通 過CYP1A2酶和CYP3A4酶代謝，平均終末半衰期為17-19 ho氟理帕利(fluzoparib )膠囊劑型。單次口服后半衰期為10.2 15.0 h ,主要通過CYP3A4酶代謝。其治療鉗敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌適應(yīng)證已 進(jìn)入中國NMPA優(yōu)先審評程序，一線維持治療m期臨床試驗正在進(jìn)行中。獲批情況 目前美國FDA批準(zhǔn)3種PARP抑制劑、中國NMPA批 準(zhǔn)2種PARP抑制劑應(yīng)用于臨床，其適應(yīng)證見表2。應(yīng)用PARP抑制劑的生物標(biāo)志物BRCA基因

9、突變或HRD是目前常 用的PARP抑制劑應(yīng)用生物標(biāo)志物。BRCA基因檢測 BRCA基因突變是首選的PARP抑制劑敏感生物 標(biāo)志物16。BRCA基因突變包括胚系突變和體系突變，從腫瘤組織檢測 的突變可用tBRCAmut描述。國內(nèi)外多采用二代基因測序(next generation sequencing , NGS )檢測，突變類型包括點突變、小片段插入/缺失等。BRCA基因檢測報告解讀依據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer , IARC ）分類標(biāo)準(zhǔn)（表 31國內(nèi)外指南均建議卵巢癌患者在初次病理確診時即進(jìn)行BRCA基因檢測。HR

10、D檢測 除BRCA1/2基因突變外其他HRR基因如RAD51、 ATM、PALB2、MRE11等損傷或缺失也會導(dǎo)致HRD因此HRD作為PARP 抑制劑敏感的生物標(biāo)志物已應(yīng)用于臨床17。HRD可通過同源重組相關(guān)基 因突變檢測和基因瘢痕檢測兩種方式判斷。目前PARP抑制劑臨床試驗中 的HRD檢測方法多采用后者，它不僅可以檢測BRCA狀態(tài)，還可以分析 基因不穩(wěn)定狀態(tài)類型。目前國際上HRD檢測有2個比較成熟的技術(shù)平臺：Foundation Medicines LOH 檢測平臺和 Myriad Genetics myChoice HRD 檢測平 臺。Foundation Medicines LOH檢測包

11、括2個主要因素：腫瘤BRCA突變 狀態(tài)和基因組雜合性缺失（loss of heterozygosity , LOH % tBRCA突變， 無論LOH比率多少均為HRD陽性；tBRCA無突變，高LOH （ LOH比率 16% ）的患者也歸為HRD陽性；BRCA為野生型且LOH比率 16%則 定義為H RD陽性。Myriad Genetics myChoice HRD檢測主要針對基因組不穩(wěn)定狀態(tài)的3 項指標(biāo)在腫瘤樣本中出現(xiàn)的數(shù)量進(jìn)行綜合評分，即LOH、端粒等位基因不 平衡（telomeric allelic imbalance , TAI ）、大片段遷移（large-scale transitio

12、n ,LST 若分值“2分或BRCA 1/2突變，則定義為HRD陽性; 若分值 42分，且BRCA為野生型，則定義為HRD陰性。目前國內(nèi)HRD檢測產(chǎn)品尚不成熟，大多是從基因水平利用NGS平臺對同 源重組通路相關(guān)基因進(jìn)行檢測。該方法存在一定的缺陷：除BRCA基因 外，其他基因的檢出率均較低；不同的HRR基因通道納入基因存在差 異，缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)；不論是HRR基因通道還是HRD基因瘢痕檢測均 無法檢出同源重組通路基因表觀遺傳改變（如BRCA1啟動子區(qū)甲基化）， 因此存在一定的假陽性比例；不同基因?qū)ν粗亟M通路功能影響不同， 缺乏量化指標(biāo)；經(jīng)濟(jì)成本效益也需要考慮并知情告知。HRD檢測可以使PARP抑

13、制劑敏感人群從占20%左右的BRCA突變?nèi)巳?擴(kuò)大到占50%左右的HRD陽性人群。2卵巢癌的一線維持治療卵巢癌一線維持治療是指對完成初始化療達(dá)到臨床CR或PR的患者給予 后續(xù)治療，旨在推遲復(fù)發(fā)，改善生存預(yù)后。應(yīng)用化療藥物進(jìn)行維持治療的 臨床療效難以肯定，目前不再推薦臨床應(yīng)用。應(yīng)用抗血管生成藥物貝伐珠 單抗維持治療前需與初始化療聯(lián)合應(yīng)用，除高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者外，一般人群 的PFS時間延長不夠理想。近年來，PARP抑制劑作為一線維持治療藥物 完成了多項m期臨床隨機(jī)對照試驗，療效顯著，已成為卵巢癌患者一線維 持治療的最佳選擇。SOLO-1研究13針對BRCA1/2基因突變的晚期上皮性卵巢癌 (epith

14、elial ovarian cancer, EOC )患者,在初始治療有效后應(yīng)用奧拉 帕利對比安慰劑進(jìn)行m期臨床隨機(jī)對照試驗。全球數(shù)據(jù)中位隨訪時間為41 個月，與安慰劑組相比，奧拉帕利組患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險下降70% ,兩組 患者的 3 年 PFS 率分別為 60%和 27%( HR = 030 ,95%CI :0.23-0.41 , P 0.001 ),中位復(fù)發(fā)時間推遲到3年以上。中國亦參與了此項研究，隊 列的療效(獨立盲法評估的 HR = 0.39 ,95%CI :0.17 0.86 z P = 0.0168 ) 和安全性數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)基本一致。PAOLA-1研究18這是一項HI期臨床隨機(jī)對

15、照試驗，針對一線含 粕類藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療有效的晚期EOC患者，在繼續(xù)應(yīng)用貝伐珠 單抗維持治療的同時加用或不加用奧拉帕利。與貝伐珠單抗聯(lián)合安慰劑相 比，貝伐珠單抗聯(lián)合奧拉帕利治療使BRCA突變患者中位PFS時間延長 15.5個月(37.2個月：257個月)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低69% HR = 0.31 , 95%CI : 0.20 0.47 ); BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間延長 11.5個月(28.1個月：16.6個月)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低57%( HR = 0.43 ,95%CI : 0.280.66 ）; BRCA野生型/HRD陰性/未知患者中位PFS時間 延長0.9個月

16、（16.9個月：16.0個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低8%（HR = 0.92 , 95%CI : 0.72 1.17 ）,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。研究表明，在貝伐 珠單抗維持治療的基礎(chǔ)上加用奧拉帕利可使BRCA突變/HRD陽性患者獲 益，但對BRCA野生型/HRD陽性（雙陰性）患者并無額外獲益。PRIMA研究19針對初次減瘤術(shù)未達(dá)到R0切除的晚期EOC患者, 在初始治療后應(yīng)用尼拉帕利或安慰劑進(jìn)行隨機(jī)對照試驗。無論是否存在 BRCA突變均可納入研究，隨機(jī)分組時將HRD狀態(tài)作為分層因素。研究 顯示BRCA突變者獲益最大，與安慰劑組相比，其復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低 60%。亞組分析顯示，在HRD陽性/BRCA野

17、生型患者中，尼拉帕利組較 安慰劑組中位PFS時間延長11.4個月（19.6個月：8.2個月），復(fù)發(fā)或死 亡風(fēng)險降彳氐 50% （ HR = 0.50,95%CI : 0.31 -0.83 , P = 0.006 ）; BRCA 野生型/HRD陽性的患者中，與安慰劑組相比，尼拉帕利組患者中位PFS 時間延長2.7個月（8.1個月：5.4個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低32% （ HR = 0.68 , 95%CI : 0.49 0.94 , P = 0.020 ）,其獲益程度明顯小于 BRCA 突變患者和HRD陽性患者。本研究表明PARP抑制劑用于一線維持治療 可使晚期EOC患者全人群有不同程度的獲益

18、。基于上述研究證據(jù)，推薦PARP抑制劑用于一線維持治療（表4 13復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療 卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉗敏感復(fù)發(fā)和鉗耐藥復(fù)發(fā)，前者指化療結(jié)束后6個月及以 上的復(fù)發(fā)，后者指化療結(jié)束后不足6個月的復(fù)發(fā)。初始治療后未控制，呈 持續(xù)性甚至進(jìn)展性疾病者，也屬于笆耐藥范疇。笆敏感復(fù)發(fā)的治療原則是 繼續(xù)選用以粕類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，耐藥者則選用非粕類化療藥物治療。 復(fù)發(fā)患者經(jīng)治療緩解后可考慮維持治療，以推遲再次復(fù)發(fā)時間或降低復(fù)發(fā) 風(fēng)險。長期以來，用于復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的藥物不多，貝伐珠單抗維 持治療的療效持續(xù)時間較短。近年來，PARP抑制劑用于粕敏感復(fù)發(fā)維持 治療的研究取得較大突破，已被公認(rèn)為笆敏感復(fù)發(fā)后

19、維持治療的標(biāo)準(zhǔn)方 案。Studyl 9研究10針對笆敏感復(fù)發(fā)患者，II期研究顯示，奧拉帕利 維持治療組較安慰劑組中位PFS時間延長3.6個月（8.4個月：4.8個月）, 復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低65%（ HR = 0.35 ,95%CI :0.250.49 ,P0.001 亞組分析顯示BRCA突變患者中位PFS時間延長6.9個月（11.2個月： 4.3個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低82%（ HR = 0.18,95%CI :0.100.31 , P 0.0001 ）; BRCA野生型患者中位PFS時間延長1.9個月（7.4個月： 5.5個月）,復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低46% （ HR = 0.54,95%CI

20、 : 0.34 0.85 , P=0.0075 X本研究初步表明奧拉帕利可使粕敏感復(fù)發(fā)患者獲益。SOLO-2研究11該研究是針對BRCA突變的粕敏感復(fù)發(fā)患者的 m期臨床研究，結(jié)果顯示，與安慰劑對照組相比，奧拉帕利維持治療組患 者中位PFS時間延長13.6個月（19.1個月：5.5個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險 降低 70% （ HR = 0.30,95%CI : 0.220.41 , P 0.0001 ）;獨立盲法評 估的中位PFS時間延長了 24.7個月（30.2個月：5.5個月）,復(fù)發(fā)或死亡 風(fēng)險降低75% （ HR = 0.25 , 95%CI : 0.18-0.35 , P 0.0001 本研

21、究 進(jìn)一步證實奧拉帕利維持治療可以使BRCA突變粕敏感復(fù)發(fā)患者明顯獲 益。NOVA研究9該研究針對粕敏感復(fù)發(fā)患者，尼拉帕利維持治療對 比安慰劑組，BRCA胚系突變患者中位PFS時間延長15.5個月（21 .。個 月：5.5個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低73% （ HR = 0.27 , 95%CI : 0.17- 0.41 , P 0.001 ）; BRCA里予生型/HRD陽性患者中位PFS時間延長9.1 個月（12.9個月：3.8個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低62% （ HR = 0.38 , 95%CI : 0.24 0.59 , P 0.001 ）; BRCA 野生型/HRD 陽性患者中位 PF

22、S 時間延長3.1個月（6.9個月：3.8個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低42% （ HR = 0.58,95%CI : 0.36-0.92 , P = 0.0226 研究表明尼拉帕利維持治療 為不同BRCA和HRD狀態(tài)的粕敏感復(fù)發(fā)患者帶來不同程度的生存獲益。ARIEL3研究12針對粕敏感復(fù)發(fā)患者，盧卡帕利維持治療組患者 較安慰劑對照組中位PFS時間延長5.4個月（10.8個月：5.4個月），復(fù)發(fā) 或死亡風(fēng)險降低 64% （ HR = 0.36 , 95%CI : 0.30-0.45 , P 0.0001 亞組分析顯示BRCA突變患者中位PFS時間延長11.2個月（16.6個月： 5.4個月）,復(fù)發(fā)

23、或死亡風(fēng)險降低77%（ HR = 0.23,95%CI :0.16 0.34 , P 0,0001 ）;BRCA野生型/HRD陽性患者中位PFS時間延長4.3個月（9.7 個月：5.4個月），復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低56%（ HR = 0.44,95%CI:0.29- 0.66 , P 0.0001 ）; BRCA野生型/HRD陰性患者中位PFS時間延長1.3 個月（6.7個月：5.4個月）復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險降低42% HR = 0.58 ,95%CI : 0.400.85 , P = 0.0049 研究結(jié)論與NOVA研究類似。基于以上臨床研究證據(jù)，對于含粕化療方案達(dá)到CR或PR的笆敏感復(fù)發(fā) 患者，原則

24、上均推薦尼拉帕利、奧拉帕利和盧卡帕利維持治療，但獲益程 度不同，推薦級別亦不同，對BRCA突變患者和BRCA野生型/HRD陽性 患者為1類推薦，對BRCA野生型/HRD陽性患者為2B類推薦。4復(fù)發(fā)性卵巢癌的后線治療對既往接受大于二線化療的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的治療為后線治療。后線治 療患者的一般狀況較差，對藥物反應(yīng)不敏感，可供臨床選擇的有效藥物比 較缺乏，而PARP抑制劑毒性較小，相對于化療藥物，其用于后線治療具 有獨特的優(yōu)勢。多種PARP抑制劑相繼獲得美國FDA批準(zhǔn)用于多次復(fù)發(fā) 的卵巢癌的治療，為此類患者提供了新的治療選擇。粕敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療 原則上工寸鉗敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者首選含 笆化療方案

25、，但仍有必要探索其他治療方案。SOLO-3研究20應(yīng)用奧拉帕利單藥治療既往接受了二線及以上 化療的BRCA突變笆敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者，與由醫(yī)生自主決定的不含粕類 的化療方案相比，奧拉帕利單藥治療顯著提高了患者的客觀緩解率 （objective response rate , ORR ）（ 72.2% : 51.4% ）,延長了 PFS 時間 （13.4個月：9.2個月CUO研究21最新研究結(jié)果顯示，在BRCA野生型粕敏感復(fù)發(fā) 的EOC患者中，與標(biāo)準(zhǔn)治療（卡粕聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)體/吉西他濱）相比, 奧拉帕利單藥治療的客觀反應(yīng)率、疾病控制率、中位PFS時間、中位總生 存時間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。QU

26、ADRA研究14在尼拉帕利單藥治療既往接受過三線及以上 笆敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，BRCA突變患者的ORR為39% , HRD陽性患 者的ORR為26%。Study107和ARIEL28研究 盧卡帕利單藥治療既往接受過二 線及以上化療的BRCA突變粕敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的ORR達(dá)66%22。基于上述研究證據(jù)，推薦經(jīng)二線及以上化療BRCA突變的粕敏感復(fù)發(fā)卵巢 癌患者可用奧拉帕利單藥治療（2B類）；經(jīng)三線及以上化療HRD陽性的 笆敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用尼拉帕利單藥治療（2B類）；經(jīng)二線及以上化 療BRCA突變的笆敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者可用盧卡帕利單藥治療（2B類、粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的治療粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌對含

27、粕化療方案不再 敏感，臨床上一般推薦非笆化療，但反應(yīng)率不高，多在20%左右。一旦鉗 耐藥復(fù)發(fā)，患者難以治愈，治療目標(biāo)是姑息治療的同時維持生活質(zhì)量，低 毒藥物是理想的選擇。Study42研究6對既往接受三線及以上含鉗化療方案的BRCA 突變粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者給予奧拉帕利治療，ORR達(dá)31.1%。奧拉帕 利是第一個在復(fù)發(fā)性卵巢癌治療中表現(xiàn)出臨床療效的PARP抑制劑23。CLIO研究21針對鉗耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌，奧拉帕利單藥治療組患 者的ORR高于化療組（18% ： 6% ）,但尚未有統(tǒng)計學(xué)意義；亞組分析提 示BRCA突變型患者較野生型患者獲益較多。QUADRA研究14尼拉帕利單藥治療粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌

28、，BRCA 突變患者、HRD陽性患者和HRD陰性/未知患者的ORR分別為27%、 10%和3% ,這提示尼拉帕利對BRCA突變和HRD陽性粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢 癌有一定療效。ARIEL2研究8盧卡帕利單藥治療BRCA突變的粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢 癌患者的ORR為25%。TOPACIO研究24尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗治療粕耐藥復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌患者的ORR為18%,疾病控制率為65% ,治療效果不受BRCA狀態(tài)的影響。基于以上較低級別的研究證據(jù)，推薦對笆耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者，可考慮奧 拉帕利單藥治療經(jīng)三線及以上化療的BRCA突變患者（2B類）；盧卡帕利 單藥治療經(jīng)二線及以上化療的BRCA突變患者（2B類）；也可

29、考慮尼拉帕 利用于三線以上BRCA突變患者（2B類）或聯(lián)合帕博利珠單抗治療（3 類IPARP抑制劑用于一線、二線維持治療和后線治療的藥物用法見表5。5 PARP抑制劑使用的安全性管理PARP抑制劑的常見不良反應(yīng)及其處理 在PARP抑制劑用藥過程 中，大部分患者會出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，特點如下：輕度或中度不 良反應(yīng)，即不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events , CTCAE ） 1 -2級更為常見，患者耐受性高于化療（細(xì) 胞毒性藥物）；大部分不良反應(yīng)出現(xiàn)在服藥前期（前3個月），之后毒性 癥狀逐漸緩解；大部分不良反應(yīng)通過減

30、量、對癥治療等方法可控制； 血液學(xué)和胃腸道不良反應(yīng)最常見。大部分34級不良反應(yīng)為血液學(xué)不良反應(yīng)，且是調(diào)整藥物劑量、中斷和 停止用藥的最主要原因，10% 15%的患者因不良反應(yīng)而終止用藥，大部 分患者可長期用藥維持治療9,11,12。血液學(xué)不良反應(yīng) 使用PARP抑制劑的患者需要每月檢查血常規(guī)， 并建議在開始用藥的第1個月內(nèi)每周檢查血常規(guī)。貧血 貧血是使用PARP抑制劑最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)，總體 發(fā)生率為37% 50% ,3 4級不良反應(yīng)發(fā)生率為19% 25%。處理方法: 血紅蛋白水平降至80100g/L者，可在監(jiān)測血常規(guī)的情況下繼續(xù)使用 PARP抑制劑；血紅蛋白水平 80g/L者，暫停使用PA

31、RP抑制劑，必 要時采用紅細(xì)胞輸注治療，待血紅蛋白水平恢復(fù)至90g/L后減量恢復(fù) PARP抑制劑使用(常用PARP抑制劑的減量方法見表6)，恢復(fù)用藥后每 周監(jiān)測血紅蛋白水平至平穩(wěn)；如果停藥28d內(nèi)血紅蛋白仍未能恢復(fù)至可 用藥水平，或減量至最低劑量仍再次發(fā)生血紅蛋白降至80g/L以下，應(yīng)停 止用藥。血小板減少 血小板減少的發(fā)生率為14%61% , 3 4級血小 板減少的發(fā)生率為1 % 34%。處理方法:血小板計數(shù) 100 x 109/L者， 暫停使用PARP抑制劑，待血小板計數(shù)恢復(fù)至100 x109/L以上，根據(jù)血 小板計數(shù)的最低值決定恢復(fù)使用PARP抑制劑的劑量：如血小板計數(shù)最低 值為(75

32、100 ) x 109/L ,可原劑量恢復(fù)PARP抑制劑使用；如血小板計 數(shù)最低75x109/L,或2次以上發(fā)生血小板計數(shù)100 x109/L ,減量恢 復(fù)PARP抑制劑使用，每周監(jiān)測血小板計數(shù)至平穩(wěn)；必要時給予促血小 板生成素等治療；如果停藥28 d內(nèi)血小板計數(shù)仍未能恢復(fù)至可用藥水 平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生血小板減少，停止用藥；對體重 77kg （尤其是 58kg ）或血小板計數(shù)150 x109/L的患者，建議尼拉帕 利的初始劑量為200mg/do中性粒細(xì)胞減少 中性粒細(xì)胞減少是第3種常見的血液學(xué)不良反 應(yīng)，總發(fā)生率為18%30%，其中4% 20%為3 4級不良反應(yīng)。處理 方法：中性

33、粒細(xì)胞計數(shù)降至（1.52.0 ） x 109/L,在監(jiān)測血常規(guī)的情況 下可繼續(xù)使用PARP抑制劑；中性粒細(xì)胞計數(shù) 1.5x109/L ,暫停使用 PARP抑制劑，必要時使用粒細(xì)胞刺激因子等藥物治療。待中性粒細(xì)胞計 數(shù)恢復(fù)至1.5x109/L以上，減量恢復(fù)PARP抑制劑使用，恢復(fù)用藥后每周 監(jiān)測中性粒細(xì)胞水平至平穩(wěn);如果停藥28d內(nèi)中性粒細(xì)胞計數(shù)仍未恢復(fù) 至可用藥水平，或減至用藥最低劑量仍再次發(fā)生中性粒細(xì)胞計數(shù)降低至 1.5x109/L以下，應(yīng)停止用藥。非血液學(xué)不良反應(yīng)胃腸道不良反應(yīng)惡心是最常見的胃腸道不良反應(yīng)，發(fā)生率為 70%76%。其他常見胃腸道不良反應(yīng)包括便秘、嘔吐和腹瀉。12級 不良反應(yīng)

34、多見，僅3%4%的患者發(fā)生3 4級不良反應(yīng)。預(yù)防和管理： 告知患者發(fā)生惡心等胃腸道癥狀的可能性較大，給患者合理的預(yù)期； 對癥治療，可以參照細(xì)胞毒藥物化療引起胃腸道不良反應(yīng)的管理，可使用 胃腸動力藥、5-羥色胺受體拮抗劑等止吐藥物，必要時在睡前3060min 服用止吐藥物，注意服用奧拉帕利時應(yīng)避免使用阿瑞匹坦（CYP3A4抑制 劑），PARP抑制劑在睡前服用有助于減少惡心的發(fā)生；暫停PARP抑制 劑用藥及減量：CTCAE 2級以上不良反應(yīng)經(jīng)治療后未能緩解，或出現(xiàn)3級 以上不良反應(yīng)，需暫停PARP抑制劑用藥，直至不良反應(yīng)降至1級或緩解, 恢復(fù)PARP抑制劑用藥時要考慮減量（特別是第2次暫停用藥后1

35、PARP 抑制劑劑量已降至最低、不良反應(yīng)癥狀仍持續(xù)的患者要停止用藥。疲勞 疲勞是常見的不良反應(yīng)，59% 69%使用PARP抑制劑的 患者有疲勞癥狀，大部分為1 2級癥狀，3級以上的疲勞癥狀發(fā)生率不 足3%o預(yù)防和管理：給患者合理的預(yù)期，告知可能發(fā)生的疲勞癥狀； 對癥治療，必要的鎮(zhèn)痛、抗抑郁治療，可給予精神興奮劑（如哌甲酯）; 非藥物干預(yù)，認(rèn)知行為療法和營養(yǎng)咨詢；如果疲勞仍然持續(xù)，出現(xiàn) CTCAE 2級以上不良反應(yīng)，且處理后無法緩解，或出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng), 應(yīng)暫停用藥。待癥狀改善后原劑量或減量（特別是第2次暫停用藥后）繼 續(xù)用藥。對于劑量已減至最低、疲勞癥狀仍難以控制的患者要考慮停止用 藥。其他不良反應(yīng)3種PARP抑制劑均有頭痛（18% 25% ）和失 眠（6% 24% ）的報道，但這些癥狀通常較輕微。呼吸道不良反應(yīng)包括 呼吸困難、鼻咽炎、咳嗽。心血管不良反應(yīng)包括高血壓、心動過速和心悸, 主要見于NOVA研究中使用尼拉帕利的患者。臨床研究中使用盧卡帕利 和奧拉帕利后有部分患者出現(xiàn)血