1、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心血管疾病的關(guān)系 蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管科蔡 鑫OSA的一般概念OSA是最常見的睡眠呼吸紊亂類型，睡眠時(shí)反復(fù)的上氣道塌陷引起呼吸暫停，表現(xiàn)為口鼻腔氣流停止而胸腹呼吸動(dòng)作尚存在。呼吸暫停是由于氣道完全塌陷導(dǎo)致通氣氣流中斷低通氣則由于氣道部分塌陷導(dǎo)致通氣氣流減少。 美國睡眠醫(yī)學(xué)會(huì) 呼吸暫停定義睡眠過程中呼吸氣流強(qiáng)度較基礎(chǔ)水平降低90%以上低通氣定義睡眠過程中呼吸氣流強(qiáng)度較基礎(chǔ)水平降低30%以上，并伴有4%以上的血氧飽和度下降呼吸暫停或低通氣持續(xù)10S被稱為一次呼吸暫停低通氣事件 呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI） 是指平均每小時(shí)睡眠中呼吸暫停和低通氣的次數(shù)AHI5次

2、/小時(shí)被認(rèn)為是異常AHI30次/小時(shí)則被認(rèn)為是嚴(yán)重的OSA，并會(huì)導(dǎo)致心血管疾病死亡率的上升 Lancet 365, 1046 1053 (2005).OSAS表現(xiàn)打鼾日間嗜睡OSA表現(xiàn)及發(fā)病率1.打鼾，嚴(yán)重者憋醒2.睡眠行為異常，驚叫，囈語，夜游3.白天嗜睡，乏力4.個(gè)性變化，煩躁，激動(dòng)，焦慮發(fā)病率：美國：24% 上海：3.6% 香港：4%OSAS分度診斷：多導(dǎo)睡眠呼吸檢測-金標(biāo)準(zhǔn)輕度: AHI 515次/H； SaO286%中度: AHI 1630次/H；SaO28085%重度: AHI 30次/H； SaO279%阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）與眾多心血管疾病相關(guān)高血壓充血性

3、心衰肺動(dòng)脈高壓中風(fēng)心律失常冠心病OSASCardiovascular diseasesCardiovascular diseasesHypoxiaInflammationEndothelial dysfunctionOxidative stressAutonomic dysfunctionHemodynamicsCoagulopathy一、OSA與高血壓OSA與高血壓之間的因果關(guān)系一直難以確定相同的誘因：肥胖、吸煙和年齡的增長 1、臨床流行病學(xué)研究 AHI30次/小時(shí)的人群其高血壓的患病率與AHI1.5次/小時(shí)的人群高血壓患病率之比為1.37（睡眠心臟健康的研究對6643名年齡在40-98歲）

4、 輕度的OSA（0AHI5次/小時(shí)）人群其高血壓患病率與無OSA人群相比比值也高達(dá)1.42。（威斯康星州的睡眠隊(duì)列研究）30%高血壓患者合并OSAOSAHS高血壓發(fā)病率5080% 2、OSA與難治性高血壓Logan等發(fā)現(xiàn)：難治性高血壓患者同時(shí)患有OSA的比例非常高 難治性高血壓：65%的女性 95%的男性 患有OSA。Martinez-Garcia等發(fā)現(xiàn)：患有難治性高血壓的OSA患者其AHI與收縮壓和舒張壓的升高均有相關(guān)性 Arch. Broncopneumol. 42(1), 1420 (2006). 3、OSAHS對血壓節(jié)律的影響 睡眠開始后血壓緩慢下降,在非快速動(dòng)眼睡眠階段,平均動(dòng)脈壓下

5、降10 %15 %深睡眠期平均動(dòng)脈壓下降15 %22 %; 快速動(dòng)眼睡眠階段,血壓逐漸升高,但仍低于清醒水平,清醒后恢復(fù)白晝水平因此夜間睡眠血壓呈“杓型”節(jié)律變化。非杓形血壓者其心血管事件發(fā)生率是杓形血壓者的3倍。 OSAHS對血壓節(jié)律的影響血壓在OSA 開始階段最低,隨著呼吸暫停的發(fā)生, 血壓逐漸升高, 在呼吸暫停末期血壓達(dá)最高水平, 一般血壓比呼吸暫停前升高25%OSAS 患者睡眠時(shí)血壓變異很大, 正常時(shí)的夜間血壓下降被頻繁發(fā)生的呼吸暫停所終止。即使OSAS 患者覺醒狀態(tài)下的血壓正常, 24h 平均血壓亦高于正常 這可能是OSAS 患者心腦血管疾病的發(fā)病率及病死率增加的原因之一OSA HS

6、交感與迷走神經(jīng)平衡受到破壞OSAHS 患者無論是否合并高血壓,交感神經(jīng)、迷走神經(jīng)活性晝夜變化不同。交感神經(jīng)晝、夜活性均增強(qiáng),迷走神經(jīng)活性白天變化不顯著,但夜間活性明顯減弱由此導(dǎo)致交感/ 迷走神經(jīng)平衡破壞晝夜機(jī)制不同 OSA HS交感與迷走神經(jīng)平衡受到破壞OSA HS 患者憋氣不斷被喚醒,以防止呼吸暫停繼續(xù)喚醒時(shí)可引起迷走神經(jīng)興奮轉(zhuǎn)換為交感神經(jīng)興奮反復(fù)的交感與迷走神經(jīng)轉(zhuǎn)換可導(dǎo)致OSASH 患者睡眠時(shí)正常夜間血壓下降終止,從而夜間血壓值升高OSAS血壓晝夜節(jié)律破壞的原因OSAS 患者由于睡眠中反復(fù)出現(xiàn)頻繁覺醒, 呼吸暫停, 導(dǎo)致低氧血癥 胸腔內(nèi)壓力變化, 使兒茶酚胺釋放增多, 交感神經(jīng)活性增加 引

7、起急性心胸、體液和血流動(dòng)力學(xué)改變杓型血壓非杓型血壓超杓型血壓夜間血壓變化 10% 20% 20% 反杓型血壓夜間血壓高于白天血壓的5 晨起高血壓 晨起血壓高于夜間平均血壓的30 24H血壓節(jié)律的各種形態(tài)OSA HS 引起高血壓患者“非杓型”血壓節(jié)律及“晨峰血壓”發(fā)生率顯著增加非杓型高血壓患者有更多的腦卒中和左室肥厚發(fā)生，等心血管事件的發(fā)生率增高老年人非杓型血壓形態(tài)的發(fā)生也較為多見非杓形高血壓小結(jié)：OSA與高血壓OSA與高血壓發(fā)病率有關(guān)OSA與難治性高血壓有關(guān)OSA對血壓節(jié)律的影響 -非杓形高血壓，晨峰現(xiàn)象二、OSA 與 CHD越來越多的研究表明OSAS與多種心血管疾病如：冠心病、房顫等有密切的

8、關(guān)系。與OSAS所特有的間歇性缺氧有關(guān)。OSAS and CHD 流行病學(xué)： OSA是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，合并OSA的CHD患者5年病死率增加25% 睡眠模式的改變對循環(huán)系統(tǒng)的生理進(jìn)程產(chǎn)生了很大影響。 交感激活和血管活性物質(zhì)增加引起的OSA相關(guān)性缺氧，高碳酸血癥，血壓升高不但能引起急性冠脈綜合征，如果不予控制，最終會(huì)導(dǎo)致慢性心衰。Sorajja D, Gami AS, Somers VK, Behrenbeck TR, Garcia-Touchard A, Lopez-Jimenez F. Independent association between obstructive sleep a

9、pnea and subclinical coronary artery disease. Chest 2008;133:92733.1、Endothelial dysfunction內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)。缺氧使一氧化氮合酶的活性受到抑制，導(dǎo)致NO合成減少，NO/ET比值下降。血小板聚集，白細(xì)胞黏附，血管平滑肌細(xì)胞增殖，血管通透性增加，脂蛋白進(jìn)入內(nèi)皮促使內(nèi)膜斑塊增厚，動(dòng)脈粥樣硬化形成。CPAP治療可以改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。血液血管重要參與因素血管病變環(huán)節(jié)通心絡(luò)改善內(nèi)皮功能障礙穩(wěn)定粥樣斑塊解除血管痙攣保護(hù)微血管的完整性促進(jìn)治療性血管新生降脂、抗凝增強(qiáng)纖溶活性抑制血小板黏附聚集抑制血栓

10、形成改善血液流變學(xué)活血化瘀心腦缺血組織 抑制心室重構(gòu)；抑制心肌神經(jīng)重構(gòu)；保護(hù)神經(jīng)元及細(xì)胞凋亡通心絡(luò)除具有針對血液的活血化瘀作用之外更有血管與缺血組織保護(hù)的作用2、Autonomic dysfunction間歇性缺氧交感激活CHD外周血管收縮，循環(huán)阻力增加，左心室后負(fù)荷增大，導(dǎo)致心輸出量減少。心率增快，血壓增高，心肌耗氧量增加；誘發(fā)冠狀動(dòng)脈痙攣，冠脈供血減少導(dǎo)致心肌缺血，如存在不穩(wěn)定斑塊，還易誘發(fā)急性冠脈綜合征。3、Coagulopathy血漿TXA升高，PGI降低，抗血小板聚集能力下降，血管收縮缺氧刺激腎球旁細(xì)胞，促紅細(xì)胞生成素過量分泌，紅細(xì)胞生成增多血漿纖維蛋白原增多 血液高凝狀態(tài)血栓形成交

11、感興奮，夜尿排汗增多，血漿容量減少，血液濃縮。張運(yùn),等,美國生理學(xué)雜志,2009,12葛可法,等.心腦血管病防治.2008,8(4):272-273魏陵博,等.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,200,4(9):785-786.周玉杰,等.中國綜合臨床,2006,22(9):778-779 通心降脂、抗凝、減少阿司匹林抵抗通心絡(luò)降低血漿纖溶酶原激活物抑制劑(PAI)水平，升高組織型纖溶酶原激活物通心絡(luò)抑制血小板聚集，減少阿司匹林抵抗通心絡(luò)能夠降底甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白通心絡(luò) + 他汀降脂效果明顯優(yōu)于單用他汀改善預(yù)后血液保護(hù)通心絡(luò)降脂，抗炎與他汀類具有協(xié)同效應(yīng)通心絡(luò)抗凝，抑制

12、血栓形成,減少阿司匹林抵抗4、Inflammation研究表明，炎癥與多種血管疾病及OSAS相關(guān)C反應(yīng)蛋白（CRP）含量的升高可直接或間接（通過激活單核細(xì)胞）造成NO合酶合成減少OSA增加各種黏附分子如：分布在內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中的細(xì)胞間黏附分子，血管細(xì)胞黏附分子，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附和氧化應(yīng)激的發(fā)生缺氧和睡眠剝奪也能促進(jìn)炎癥因子的表達(dá)，如IL和TNF-CPAP治療能有效減少ICAM-1,IL-8，CRP等炎癥因子的表達(dá)Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12通心絡(luò)穩(wěn)定易損斑塊，防止心梗的發(fā)生對斑塊結(jié)構(gòu)的影響通心絡(luò)增加斑塊的聲學(xué)密度通心絡(luò)降低斑塊面積和斑塊

13、負(fù)荷通心絡(luò)增加斑塊纖維帽厚度對斑塊組織學(xué)的影響通心絡(luò)減少斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞含量通心絡(luò)降低斑塊內(nèi)脂質(zhì)沉積通心絡(luò)增加斑塊內(nèi)膠原含量對斑塊易損程度的影響通心絡(luò)降低易損斑塊易損指數(shù)通心絡(luò)降低易損斑塊破裂率對斑塊炎癥反應(yīng)的影響通心絡(luò)抑制斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)通心絡(luò)具有顯著抗氧化作用改善預(yù)后穩(wěn)定斑塊CPAP治療CHD一項(xiàng)大型前瞻性試驗(yàn)結(jié)果顯示CPAP治療可以減少OSA合并CHD患者心血管事件的發(fā)生率。在一項(xiàng)隨機(jī)研究中CPAP能夠減少OSA合并CHD患者的死亡率CPAP與CHD治療CPAP治療對合并OSAHS的冠心病患者有保護(hù)作用 女性O(shè)SAHS患者常常被忽視，且癥狀多不典型，往往有更高冠心病的患病率和死亡率。4Jos

14、 Cordero-Guevara,Joaqun Tern-Santos,Mara Luz Alonso-lvarez et al. Effectiveness of Nasal Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) Therapy on Cardiovascular Outcomes in Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome (OSAHS). Current Respiratory Medicine Reviews, 2011, 7, 121-129.血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR） 評估冠脈狹窄的生理意義，

15、而這一方法通常被認(rèn)為是不依賴血流動(dòng)力學(xué)改變的評估方法。 測量了一些合并OSA的冠心病患者的FFR，有正常的也有異常的， 通過CPAP治療后，那些FFR異常的患者其FFR數(shù)值有明顯改善甚至趨于正常。 這一發(fā)現(xiàn)也許可以闡述OSA患者冠脈病變的機(jī)制。66Gary S. Mak,Morton J. Kern,Pranav M. Patel.Influence of Obstructive Sleep Apnea and Treatment with Continuous Positive Airway Pressure on Fractional Flow Reserve Measurements f

16、or Coronary Lesion Assessment. Catheterization and Cardiovascular Interventions 75:207213 (2010).三、OSAHS與心律失常背景 在健康人群中，睡眠與多種心律失常(竇性心動(dòng)過緩、竇性停搏、莫氏I型二度房室傳導(dǎo)阻滯)相關(guān)，這些現(xiàn)象通常被認(rèn)為是生理性的，是由不同睡眠階段中自主神經(jīng)系統(tǒng)活性改變所致的正常現(xiàn)象，而且通常不需要進(jìn)一步治療。 OSA卻和多種嚴(yán)重的心律失常獨(dú)立相關(guān)，包括陣發(fā)性心房顫動(dòng)(房顫)、復(fù)雜性房性早搏、復(fù)雜性室性早搏、竇性停搏等。尤其是與中重度OSA患者相關(guān)，這將有可能增加OSA患者心血管疾病

17、的發(fā)病率和死亡率。OSAScardiac arrhythmiascardiac arrhythmiasHypoxiaInflammationEndothelial dysfunctionOxidative stressAutonomic dysfunctionHemodynamicsCoagulopathyAutonomic dysfunction異位心律交感激活呼吸暫停時(shí)導(dǎo)致交感-迷走神經(jīng)嚴(yán)重失衡，表現(xiàn)為呼吸暫停早期迷走神經(jīng)興奮，終末期呼吸恢復(fù)突然轉(zhuǎn)變?yōu)榻桓猩窠?jīng)興奮，從而影響心肌的電生理活動(dòng)。當(dāng)呼吸暫停終止即刻，呼吸恢復(fù)時(shí)往往伴有心率和收縮壓的升高，心肌氧需求和動(dòng)脈血氧濃度不匹配而導(dǎo)致短暫的

18、心肌缺血，易使心肌受損，從以副交感神經(jīng)興奮為主到以交感神經(jīng)興奮為主的這一過程，可使心肌異位興奮點(diǎn)的閾值降低，常導(dǎo)致室性異位搏動(dòng)的發(fā)生。OSA and Arrhythmias流行病學(xué)：在OSA患者中可以觀察到幾乎所有類型的心律失常。與器質(zhì)性心臟病患者不同，OSA患者的心律異常主要發(fā)生在睡眠期間，而且與OSA的嚴(yán)重程度相關(guān)，中重度OSA患者往往伴有明顯的心律失常。CPAP治療，平均隨訪3-9周，發(fā)現(xiàn)CPAP治療明顯改善OSA相關(guān)的心律失常。OSAS and Arrhythmias 慢性心律失常和傳導(dǎo)異常:關(guān)于OSA相關(guān)的慢性心律失常的研究結(jié)果尚不一致，主要是因?yàn)楦餮芯恐斜O(jiān)測范圍、樣本量和研究設(shè)計(jì)各

19、不相同。出現(xiàn)夜間緩慢性心律失常的患者往往更加肥胖，而且 OSA的程度更嚴(yán)重。CPAP治療可以消除OSA患者中絕大多數(shù)的緩慢性心律失常。對于單純與阻塞性呼吸暫停事件相關(guān)的緩慢性心律失常患者，有效地治療OSA可以避免安裝永久起搏器。3趙青,柳志紅.阻塞性睡眠呼吸暫停和心律失常的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展2011年1月第32卷第1期.OSAS and 室性心律失常 二十余年前就有研究發(fā)現(xiàn)，與無OSA的健康人群相比，OSA患者睡眠中室性早搏的發(fā)生率明顯增加。且與夜間血氧降低的程度和AHI直接相關(guān)。然而，目前還沒有研究發(fā)現(xiàn)OSA患者中室性心動(dòng)過速或心室顫動(dòng)明顯增加。一項(xiàng)基于社區(qū)人群的研究評價(jià)了OSA和室性

20、心律失常的關(guān)系，OSA患者比無OSA的患者更易發(fā)生非持續(xù)性室性心動(dòng)過速和復(fù)雜性室性早搏(二聯(lián)律、三聯(lián)律或四聯(lián)律)。3趙青,柳志紅.阻塞性睡眠呼吸暫停和心律失常的研究進(jìn)展.心血管病學(xué)進(jìn)展2011年1月第32卷第1期.通心絡(luò)保護(hù)心肌，抑制心律失常的發(fā)生魏盟,等.上海交通大學(xué)學(xué)報(bào).2008,28(8):1003-1005寇建會(huì),等.河北醫(yī)學(xué),2010,9(9):1055-1057通心絡(luò)抑制心肌神經(jīng)重構(gòu)，提高室顫閾值通心絡(luò)增加迷走神經(jīng)活性，縮短QT離散度有效預(yù)防冠心病、心梗患者惡性心律失常的發(fā)生改善患者預(yù)后，降低死亡率改善預(yù)后保護(hù)心肌OSA and SCD 經(jīng)驗(yàn)和個(gè)案提示OSA和心源性猝死可能相關(guān)，特別是夜間發(fā)生的SCD；然而，直到近期才有系統(tǒng)性數(shù)據(jù)支持這種關(guān)系。 在OSA患者中，大約一半的SCD發(fā)生在夜間。OSA與夜間SCD風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)，OSA