1、新版GMP對質(zhì)量管理體系的要求 20112日1課程介紹 “質(zhì)量保證體系”系列課程（3學(xué)分-48學(xué)時）旨在為學(xué)員正確理解和執(zhí)行新版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范提供參考. 并介紹國外cGMP有關(guān)“質(zhì)量保證體系” 的先進思路和理念，參考了 FDA、EMEA、WHO、ISPE、ICH、ISO、PIC/S、PDA 等監(jiān)管機構(gòu)或國際組織頒布的，與“質(zhì)量保證體系”相關(guān)的規(guī)范、指南或技術(shù)文獻.2課程介紹“質(zhì)量保證體系”系列課程內(nèi)容包括: 新版GMP、歐美GMP介紹、藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制、QC實驗室管理、偏差管理、風(fēng)險控制、放行管理、驗證管理、質(zhì)量審計以及潔凈廠房、先進設(shè)備等先進工程技術(shù)介紹等。 3藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 第

2、一章 總 則4第二條 企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。5企業(yè)的質(zhì)量目標(biāo)？企業(yè)必須制造確保適合預(yù)期用途，符合上市許可要求的藥品不能由于安全性，質(zhì)量或有效性不足而將患者置于風(fēng)險在產(chǎn)品的可用期間內(nèi)（從產(chǎn)品放行到失效日期），產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具有根據(jù)注冊文檔中規(guī)定的 充分的質(zhì)量屬性、安全性和有效性。 6如何實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)？ 質(zhì)量目標(biāo)是

3、高級管理者的職責(zé)，同時也需要企業(yè)內(nèi)部各層次，各部門員工，以及企業(yè)的供應(yīng)商，銷售商共同參與并承擔(dān)義務(wù)。達到這樣的質(zhì)量目標(biāo)，必須有一個綜合設(shè)計，正確實施的質(zhì)量體系，整合 GMP法規(guī)、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證體系與質(zhì)量風(fēng)險管理。其應(yīng)當(dāng)全部文件化并對有效性進行監(jiān)測。應(yīng)配備勝任人員，合適和足夠的廠房、設(shè)備與設(shè)施。7質(zhì)量管理體系建立和實施一個能達到質(zhì)量目標(biāo)的有效的質(zhì)量管理體系并保證其能夠持續(xù)改進，是必不可少的。 質(zhì)量管理體系的建立是企業(yè)的戰(zhàn)略決策的一部分，它的實施范圍要和企業(yè)的質(zhì)量策略相一致。因此，企業(yè)在根據(jù)自身的規(guī)模、工藝復(fù)雜程度和有限的資源等特定的條件量身定制相應(yīng)的8第二章 質(zhì)量管理第一節(jié) 原 則9質(zhì)量管理

4、體系通過制定質(zhì)量方針、質(zhì)量目標(biāo)和質(zhì)量計劃，使質(zhì)量管理體系的各級組織、人員明確各自的質(zhì)量義務(wù)和承諾，并通過質(zhì)量計劃的落實衡量質(zhì)量目標(biāo)的完成、通過質(zhì)量管理體系內(nèi)各職能部門制定并完成各自相應(yīng)的質(zhì)量目標(biāo)實現(xiàn)企業(yè)的質(zhì)量方針。藥品符合預(yù)定用途和注冊要求第五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立符合藥品質(zhì)量管理要求的質(zhì)量目標(biāo)，將藥品注冊的有關(guān)安全、有效和質(zhì)量可控的所有要求，系統(tǒng)地貫徹到藥品生產(chǎn)、控制及產(chǎn)品放行、貯存、發(fā)運的全過程中，確保所生產(chǎn)的藥品符合預(yù)定用途和注冊要求。10管理者通過相應(yīng)的管理活動來建立和實施質(zhì)量管理體系，這些管理活動是通過高層管理者的領(lǐng)導(dǎo)力、 各職能部門的分工協(xié)作和各級人員的貫徹執(zhí)行來完成的。建立和實施一個能達

5、到質(zhì)量目標(biāo)的有效的質(zhì)量管理體系并保證其能夠持續(xù)改進，是企業(yè)管理者的根本職責(zé)。質(zhì)量管理職責(zé)不僅有企業(yè)內(nèi)部人員承擔(dān)，還應(yīng)包括企業(yè)的供應(yīng)商、承包商、經(jīng)銷商等相關(guān)方。第六條企業(yè)高層管理人員應(yīng)當(dāng)確保實現(xiàn)既定的質(zhì)量目標(biāo)，不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商應(yīng)當(dāng)共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。11為了保證質(zhì)量管理體系的實施，并持續(xù)改進其有效性，企業(yè)應(yīng)確定并提供充足、合適的資源，包括人力資源和基礎(chǔ)設(shè)施。第七條企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠的、符合要求的人員、廠房、設(shè)施和設(shè)備，為實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的條件。12 質(zhì)量管理是藥品生產(chǎn)和過程控制的重要組成部分，是確保藥品質(zhì)量適用于預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)和規(guī)定要求以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不讓患

6、者承擔(dān)安全風(fēng)險的一系列活動總和。 建立和實施一個能達到質(zhì)量目標(biāo)的有效的質(zhì)量管理體系并保證其能夠持續(xù)改進是企業(yè)高層管理人員的職責(zé)，但它要求企業(yè)內(nèi)部各部門不同層次的人員以及供應(yīng)商、經(jīng)銷商共同參與并承擔(dān)各自的責(zé)任。 13我國GMP進程1982 年中國醫(yī)藥工業(yè)公司制定了藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行本）1985年國家醫(yī)藥管理局作為藥品生產(chǎn)管理規(guī)范 并配套頒布藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南（1985年版）1988 年中國衛(wèi)生部頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，1992 年修訂并出臺了配套藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實施指南 （1992 年版）1998 年頒布了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998 年修訂）和配套的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范實施指南

7、（2001 年版），直到最新的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中國 GMP的每一次修訂都是標(biāo)準(zhǔn)的提高，促進了醫(yī)藥行業(yè)的合理規(guī)范發(fā)展14實施GMP的成果藥品質(zhì)量顯著提高質(zhì)量管理得到加強控制技術(shù)得到推廣人員質(zhì)量意識提高 經(jīng)過四十多年的發(fā)展，它也顯示出了一些局限性-15FDA的憂慮 2001當(dāng)時的藥品生產(chǎn)狀態(tài)：發(fā)展停滯 創(chuàng)新和不斷改進非常困難基本上還是基于經(jīng)驗的方法對于影響產(chǎn)品質(zhì)量的最根本的因素幾無了解低效，高成本害怕使用新的技術(shù)很多決策帶有不確定性，但未有風(fēng)險評估策略16FDA結(jié)論 2001：傳統(tǒng)的藥品質(zhì)量管理方式已不再適應(yīng)未來行業(yè)發(fā)展的需求需要采取基于科學(xué)的、運用風(fēng)險管理的質(zhì)量管理理念17It is imp

8、ortant that we harmonize the CGMPs to the extent possible with other widely used quality management systems including ISO 9000, -A quality system can provide the necessary framework for implementing quality by design(building in quality from the development phase and throughout a products life-cycle

9、), continuous improvement, and risk management in the drug manufacturing process. -Guidance for Industry:Quality Systems Approach to Pharmaceutical Current Good Manufacturing Practice Regul-FDA 2004年9月18現(xiàn)有質(zhì)量管理模式和FDA希望的狀態(tài)當(dāng)時的狀態(tài)(模式)FDA希望的狀態(tài)通過檢驗和檢查來保證質(zhì)量質(zhì)量來源于設(shè)計藥品申報資料中大量的數(shù)據(jù)，然而缺乏聯(lián)系和全面性資料是反映一種知識，它用來支持產(chǎn)品和工藝的

10、設(shè)計 藥品的標(biāo)準(zhǔn)基于歷史數(shù)據(jù)的積累藥品的標(biāo)準(zhǔn)基于發(fā)揮藥物效用的關(guān)鍵因素僵化的工藝，不鼓勵改變具備設(shè)計空間的靈活的工藝，鼓勵持續(xù)的改進注重重復(fù) 避免或忽視變化注重健全性 理解和控制變化1920GMP 關(guān)注點 No GMP consolidation 無基礎(chǔ)70 GMP concetp 概念80 Validation 驗證90 Processes & Systems 過程與系統(tǒng)2000 Risk based - Cont. Quality Verification基于風(fēng)險管理 20建立和實施一個能達到質(zhì)量目標(biāo)的有效的質(zhì)量管理體系并保證其能夠持續(xù)改進，是企業(yè)管理者的根本職責(zé)。管理者的領(lǐng)導(dǎo)、承諾和積極

11、參與，對建立并保持有效的質(zhì)量管理體系是必不可少的。 管理者通過相應(yīng)的管理活動來建立和實施質(zhì)量管理體系，這些管理活動是通過高層管理者的領(lǐng)導(dǎo)力、 各職能部門的分工協(xié)作和各級人員的貫徹執(zhí)行來完成的。 21管理職責(zé):強調(diào)滿足客戶需求和法規(guī)要求的重要性制定并維護企業(yè)的質(zhì)量方針 確保質(zhì)量目標(biāo)的制定質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)在整個企業(yè)的貫徹和實施 建立、實施并維護一個有效的質(zhì)量管理體系，以實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)提供必要的資源定期對質(zhì)量管理體系評審 對質(zhì)量管理體系的改進的舉措做決定 ISO9000:2005(E)22 因此，明確管理職責(zé)是質(zhì)量管理體系的組成部分，應(yīng)該在質(zhì)量體系中對其內(nèi)容作出明確規(guī)定。質(zhì)量管理職責(zé)主要包括但不限于

12、：確定質(zhì)量管理體系的范圍 建立組織架構(gòu)和職責(zé)授權(quán) 建立質(zhì)量方針/目標(biāo)/計劃 資源管理 溝通機制 系統(tǒng)評審/改進 其它相關(guān)質(zhì)量活動的管理 23質(zhì)量管理體系的建立是企業(yè)的戰(zhàn)略決策的一部分，它的實施范圍要和企業(yè)的質(zhì)量策略相一致。因此，企業(yè)在根據(jù)自身的規(guī)模、工藝復(fù)雜程度和有限的資源等特定的條件量身定制相應(yīng)的24建立組織架構(gòu)和職責(zé)授權(quán)-組織架構(gòu) GMP 法規(guī)只對質(zhì)量管理體系的內(nèi)容作出規(guī)定， 并沒有對質(zhì)量管理體系組織架構(gòu)給出明確要求。組織架構(gòu)包括職責(zé)以及各級職能部門之間的關(guān)系，一般用組織機構(gòu)圖示意。企業(yè)需要根據(jù)自身的復(fù)雜程度和規(guī)模建立適合企業(yè)特點的組織架構(gòu).25建立組織架構(gòu)和職責(zé)授權(quán)-高層管理者高層管理者

13、是指擁有指揮和控制企業(yè)或組織的最高權(quán)力的人或一組人（例如：委員會、董事會等）。 GMP 并沒有對高層管理者的具體職責(zé)加以描述， (參考國際標(biāo)準(zhǔn) ISO9000)所列舉的職責(zé)加以對應(yīng)。高層管理者能夠通過它的領(lǐng)導(dǎo)力和措施為質(zhì)量管理體系的有效運行創(chuàng)造全員參與的環(huán)境，表現(xiàn)在以下方面： 26強調(diào)滿足客戶需求和法規(guī)要求的重要性 制定并維護企業(yè)的質(zhì)量方針 確保質(zhì)量目標(biāo)的制定 推動、激勵質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)在整個企業(yè)的貫徹和實施 確保建立、實施并維護一個有效的質(zhì)量管理體系，以實現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo) 確保提供必要的資源 定期對質(zhì)量管理體系評審 對為質(zhì)量管理體系的改進的舉措做決定 27 高層管理者職責(zé) 制定質(zhì)量方針 制定質(zhì)量

14、目標(biāo) 為質(zhì)量管理體系提供支持 建立組織機構(gòu) 職責(zé)授權(quán) 資源配備的討論和決定 質(zhì)量管理體系的實施 管理評審 28 建立組織架構(gòu)和職責(zé)授權(quán)-質(zhì)量管理部門/質(zhì)量保證/質(zhì)量控制 質(zhì)量管理（Quality Management，QM）是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達到質(zhì)量目標(biāo)所進行的有組織、有計劃的活動。質(zhì)量控制（Quality Control，QC）是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其它性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 29 建立組織架構(gòu)和職責(zé)授權(quán)-質(zhì)量管理部門/質(zhì)量保證/質(zhì)量控

15、制質(zhì)量保證（Qaultiy Assurance，QA）也是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是為達到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個廣義的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途、并達到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。 30從概念所涵蓋的范圍上，質(zhì)量控制、GMP、質(zhì)量保證和質(zhì)量管理體系存在包含和被包含的關(guān)系：31第二章 質(zhì)量管理第二節(jié) 質(zhì)量保證32第二節(jié) 質(zhì)量保證“質(zhì)量保證”是一個廣義的概念，它包括影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有單個或綜合因素。質(zhì)量保證是指為確保產(chǎn)品符合預(yù)定用途所需質(zhì)量要求的有組織、有計劃的全部活動的總和。因此，質(zhì)量保證包含GMP以及本指南以外的其它因素，如產(chǎn)品的設(shè)

16、計和開發(fā)。第八條質(zhì)量保證是質(zhì)量管理體系的一部分。企業(yè)必須建立質(zhì)量保證系統(tǒng)，同時建立完整的文件體系，以保證系統(tǒng)有效運行。33第九條質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保：（一）藥品的設(shè)計與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求；（二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動符合本規(guī)范的要求；（三）管理職責(zé)明確；（四）采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；（五）中間產(chǎn)品得到有效控制；（六）確認、驗證的實施；（七）嚴格按照規(guī)程進行生產(chǎn)、檢查、檢驗和復(fù)核；（八）每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后方可放行；（九）在貯存、發(fā)運和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當(dāng)措施；（十）按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。知識培訓(xùn)。34第十條藥品生產(chǎn)

17、質(zhì)量管理的基本要求：（一）制定生產(chǎn)工藝，系統(tǒng)地回顧并證明其可持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合要求的產(chǎn)品；（二）生產(chǎn)工藝及其重大變更均經(jīng)過驗證；（三）配備所需的資源，至少包括：1.具有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員；2.足夠的廠房和空間；3.適用的設(shè)備和維修保障；4.正確的原輔料、包裝材料和標(biāo)簽；5.經(jīng)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程；6.適當(dāng)?shù)馁A運條件。（四）應(yīng)當(dāng)使用準(zhǔn)確、易懂的語言制定操作規(guī)程；（五）操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠按照操作規(guī)程正確操作；（六）生產(chǎn)全過程應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差均經(jīng)過調(diào)查并記錄；（七）批記錄和發(fā)運記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯批產(chǎn)品的完整歷史，并妥善保存、便于查閱；（八）降低藥品發(fā)運過程中的質(zhì)量風(fēng)險；（九）建立藥

18、品召回系統(tǒng)，確保能夠召回任何一批已發(fā)運銷售的產(chǎn)品；（十）調(diào)查導(dǎo)致藥品投訴和質(zhì)量缺陷的原因，并采取措施，防止類似質(zhì)量缺陷再次發(fā)生。35企業(yè)應(yīng)按照“機構(gòu)人員”項下的要求配備足夠并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員、適當(dāng)?shù)脑O(shè)施和設(shè)備、正確的物料、清晰明確的操作規(guī)程和適當(dāng)?shù)馁A運條件等GMP所必需的資源。企業(yè)所有關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備和生產(chǎn)工藝及其重大變更等都必須經(jīng)過確認或驗證。生產(chǎn)、檢驗和發(fā)放全過程有手工或儀器的記錄，并妥善保存便于追溯。企業(yè)應(yīng)建立偏差處理、投訴處理等系統(tǒng)，調(diào)查導(dǎo)致偏差或質(zhì)量缺陷的根本原因并制訂有效的糾正預(yù)防措施。建立有效的藥品召回系統(tǒng)，可召回任何一批已發(fā)放銷售的產(chǎn)品。36第二章 質(zhì)量管理第三節(jié) 質(zhì)量控制37質(zhì)

19、量控制是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的重要組成部分，是質(zhì)量管理的主要職能和活動。企業(yè)應(yīng)建立有效的質(zhì)量控制以保證藥品的安全有效。企業(yè)應(yīng)該制定適當(dāng)?shù)某绦?，以確保藥品檢驗測試結(jié)果的精確性，如發(fā)生檢驗結(jié)果無效時，需進一步調(diào)查，提供必要的科學(xué)合理的證據(jù)。質(zhì)量控制系統(tǒng)應(yīng)包括必要的人員、檢測設(shè)備、方法和控制流程。38質(zhì)量控制（Quality Control, QC）也是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進行取樣、檢驗和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其它性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第十一條質(zhì)量控制包括相應(yīng)的組織機構(gòu)、文件系統(tǒng)以及取樣、檢驗等

20、，確保物料或產(chǎn)品在放行前完成必要的檢驗，確認其質(zhì)量符合要求。39第十二條 質(zhì)量控制的基本要求：（一）應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、設(shè)備、儀器和經(jīng)過培訓(xùn)的人員，有效、可靠地完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動；（二）應(yīng)當(dāng)有批準(zhǔn)的操作規(guī)程，用于原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的取樣、檢查、檢驗以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察，必要時進行環(huán)境監(jiān)測，以確保符合本規(guī)范的要求；（三）由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣；（四）檢驗方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證或確認；（五）取樣、檢查、檢驗應(yīng)當(dāng)有記錄，偏差應(yīng)當(dāng)經(jīng)過調(diào)查并記錄；（六）物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢查和檢驗，并有

21、記錄；（七）物料和最終包裝的成品應(yīng)當(dāng)有足夠的留樣，以備必要的檢查或檢驗；除最終包裝容器過大的成品外，成品的留樣包裝應(yīng)當(dāng)與最終包裝相同。40企業(yè)應(yīng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施、必要的檢驗儀器和設(shè)備，還要有足夠并經(jīng)培訓(xùn)合格的人員來完成所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動。法規(guī)允許的委托檢驗應(yīng)按照法規(guī)的要求進行備案。所有質(zhì)量控制的相關(guān)活動都應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程進行并有手工或儀器的記錄。檢驗方法應(yīng)經(jīng)過驗證或確認。物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品都必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢查和檢驗，只有經(jīng)產(chǎn)品放行責(zé)任人審核、符合注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的成品方可放行。41第二章 質(zhì)量管理第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險管理42藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范所控制的目標(biāo)

22、就是基于質(zhì)量風(fēng)險的控制，通過對過程風(fēng)險分析這一工具來 “設(shè)計質(zhì)量”, 避免質(zhì)量問題出現(xiàn)；質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）是通過掌握足夠的知識、事實、數(shù)據(jù)后，前瞻性地推斷未來可能會發(fā)生的事件，通過風(fēng)險控制，避免危害發(fā)生；有效的質(zhì)量風(fēng)險管理可以對可能發(fā)生的失敗有更好的計劃和對策，便于對生產(chǎn)過程中有更多的了解，可以有效的識別對關(guān)鍵生產(chǎn)過程參數(shù)，幫助管理者進行戰(zhàn)略決策；43第十三條 質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第十五條 質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文

23、件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 44新版 GMP 提出了質(zhì)量風(fēng)險管理的基本要求，明確了質(zhì)量風(fēng)險管理的兩個基本原則:企業(yè)必須對藥品整個生命周期根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，并最終與保護患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)。質(zhì)量風(fēng)險管理過程中，企業(yè)努力的程度、形式和文件應(yīng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。 質(zhì)量風(fēng)險管理貫穿藥品質(zhì)量和生產(chǎn)管理的各個方面，其管理流程大致分為風(fēng)險評估（包括風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價），風(fēng)險控制（把風(fēng)險降低到可以接受的限度內(nèi)），以及風(fēng)險的定期審核。 45風(fēng)險管理并不是新理念，幾年前已被有效地運用到經(jīng)濟和政府管理的眾多領(lǐng)域和部門中，如金融、保險、職業(yè)安全、公共健康和藥物警戒等。但在醫(yī)藥領(lǐng)域中，盡管

24、存在著諸如患者、醫(yī)療機構(gòu)以及政府管理部門和制藥企業(yè)等多個利益相關(guān)者，但通過質(zhì)量風(fēng)險的管理來保護患者無疑是應(yīng)被關(guān)注的首要問題。 “風(fēng)險”是危害發(fā)生的可能性和該危害嚴重性的組合，質(zhì)量風(fēng)險管理是貫穿產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通和回顧的系統(tǒng)化過程（ICH Q9 的基本概念）。 46ICH 過程( 文件的背景)ICH Q9 和其他ICH 指導(dǎo)原則從 “風(fēng)險” 到 “質(zhì)量風(fēng)險管理”機遇, 挑戰(zhàn)和利益47專家工作組(EWG) 指導(dǎo)方針質(zhì)量化學(xué)和藥物的QA安全在體內(nèi)和體外進行臨床前研究功效人類臨床學(xué)研究各學(xué)科的一般主題ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會4849ICH 指南 質(zhì)量部分Stab

25、ility Q1A(R2) Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1BStability Testing : Photostability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1CStability Testing for New Dosage FormsQ1DBracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and ProductsQ1EEvaluation of S

26、tability DataQ1FStability Data Package for Registration Applications in Climatic Zones III and IVAnalytical ValidationQ2(R1)New title: Validation of Analytical Procedures: Text and MethodologyPreviously: Text on Validation of Analytical ProceduresQ2A Validation of Analytical Procedures: Methodology

27、(in Q2(R1)ImpuritiesQ3A(R2)Impurities in New Drug Substances Q3B(R2)Impurities in New Drug Products Q3C(R3)Impurities: Guideline for Residual Solvents Impurities: Guideline for Residual Solvents (Maintenance)PDE for Tetrahydrofuran (in Q3C(R3) PDE for N-Methylpyrrolidone (in Q3C(R3) 4950Pharmacopoei

28、as Q4PharmacopoeiasQ4APharmacopoeial HarmonisationQ4BRegulatory Acceptance of Analytical Procedures and/or Acceptance Criteria (RAAPAC) Quality of Biotechnological ProductsQ5A(R1)Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal OriginQ5BQuality of Biotechn

29、ological Products : Analysis of the Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA Derived Protein ProductsQ5CQuality of Biotechnological Products : Stability Testing of Biotechnological/Biological ProductsQ5DDerivation and Characterisation of Cell Substrates Used for Production of Biote

30、chnological/Biological ProductsQ5EComparability of Biotechnological/Biological Products Subject to Changes in their Manufacturing ProcessICH 指南 質(zhì)量部分5051Specifications Q6ASpecifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances (inclu

31、ding Decision Trees)Q6BSpecifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological ProductsGood Manufacturing PracticeQ7Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical IngredientsPharmaceutical DevelopmentQ8Pharmaceutical DevelopmentQuality Risk ManagementQ9Q

32、uality Risk ManagementPharmaceutical Quality SystemQ10Pharmaceutical Quality SystemICH 指南 質(zhì)量部分51“基于風(fēng)險”的概念和原則新范例Q8Q9Q1052藥物開發(fā) (Q8) 過去:數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 / 不同的結(jié)果現(xiàn)在:知識轉(zhuǎn)移 / 基于科學(xué) / 一致的結(jié)果制藥質(zhì)量體系 (Q10) 過去:GMP 檢查項目列表將來:涵蓋產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量系統(tǒng)質(zhì)量風(fēng)險管理 (Q9) 過去:使用的, 定義不明確現(xiàn)在:有機會采用構(gòu)建過的過程思考變更舉例Q8 Q9Q10所增加的步驟53工藝物料設(shè)計生產(chǎn)發(fā)貨病人設(shè)施利用質(zhì)量風(fēng)險評估控制風(fēng)險的時機和

33、病患的風(fēng)險相關(guān)54研究臨床前 階段 臨床 階段 投放市場質(zhì)量ICH Q9安全Efficacy 生產(chǎn) & 發(fā)貨GLPGCPGMP/GDP生命周期結(jié)束55ICH Q9 要求針對不同的風(fēng)險項目或者數(shù)據(jù)選擇不同的質(zhì)量風(fēng)險評估工具或方法，這些方法包括:失敗模式與影響分析（FMEA）；失敗模式，影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）；過失樹狀分析 （FTA）；危害源分析和關(guān)鍵控制點 （HACCP）；危害源可操作性分析 （HAZOP）；初步危害源分析（PHA）；風(fēng)險評級和過濾（RRF）。 56ICH Q9所期望達到的狀態(tài)管理可能帶給病患的風(fēng)險，以科技為本：產(chǎn)品、工藝和設(shè)施質(zhì)量體系的牢固性用來評估和減輕風(fēng)險的相關(guān)控制

34、措施所需要的監(jiān)管力度相當(dāng)于帶給病患的風(fēng)險程度：上市許可申請批準(zhǔn)后的變更審核GMP檢查57ICH Q9所期望達到的狀態(tài)為了確保在行業(yè)和相關(guān)機構(gòu)之間取得對于質(zhì)量風(fēng)險管理（QRM）的共同理解 為了向著“理想狀態(tài)”前進為了達到 溝通和透明度從“救火” 轉(zhuǎn)向?qū)︼L(fēng)險的管理ICH Q9中解釋了一種通用的語言和過程 QRM的可行方法QRM所能產(chǎn)生的附加價值58技術(shù)層面上質(zhì)量風(fēng)險管理的優(yōu)勢改進決策確認如何帶給病患最多的益處 科學(xué)性 & 以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ) 減少主觀性將風(fēng)險進行排序 可以按照優(yōu)先程度 更加妥善利用資源建造質(zhì)量的方法改善透明度- 在企業(yè)內(nèi)部，與相關(guān)藥監(jiān)機構(gòu)建立信任法規(guī)靈活度益處貫穿于整個產(chǎn)品生命周期59高層管理者們需要做些什么？確保企業(yè)了解ICH Q9以及它所賦予的機遇正確的教育和培訓(xùn)鼓勵開明和風(fēng)險意識文化在公司內(nèi)設(shè)立并支持“質(zhì)量風(fēng)險管理領(lǐng)導(dǎo)人”鼓勵質(zhì)量風(fēng)險管理與現(xiàn)行質(zhì)量體系的整合不要分開設(shè)立部門協(xié)調(diào)實施和協(xié)調(diào)資源分配按照優(yōu)先程度；開始時規(guī)模較小，邊執(zhí)行邊學(xué)習(xí)60結(jié)論ICH Q9，以及“醫(yī)藥生產(chǎn)研發(fā)”(ICH Q8) 和 “質(zhì)量體系” (ICH Q10)，提供了一個經(jīng)過修改、優(yōu)化和較少限制的法規(guī)范例以科學(xué)知識為依據(jù)可以持續(xù)改進更大的透明度和更高效率 專注于為病患帶來附加值的事物基于信任，提升企業(yè)與法規(guī)機構(gòu)之間的關(guān)系61一定要記住