1、糖皮質(zhì)激素作用、副作用及在肝移植-新發(fā)展歷史 ：1855年 人們就確定了腎上腺以及某些相關(guān)功能1927年 Rogoff(羅格夫)和stewart(斯圖爾特)用腎上腺勻漿提取物為切除腎上腺的狗進(jìn)行靜脈注射試驗(yàn)，證明了腎上腺皮質(zhì)激素的存在1935年 第一個(gè)糖皮質(zhì)激素藥物（可的松）上市1946年美國默克研究實(shí)驗(yàn)室L.H.Sarett 首次人工合成了可的松(Cortisone)1948年 糖皮質(zhì)激素首次被用于一例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病人，并取得極好的臨床療效1956年合成的糖皮質(zhì)激素達(dá)7000種之多糖皮質(zhì)激素的分類：按作用持續(xù)時(shí)間分類 短效藥物 作用時(shí)間為8-12小時(shí) 氫化可的松、可的松 中效藥物作用時(shí)間為

2、12-36小時(shí) 潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍 長效藥物作用時(shí)間為36-54小時(shí) 地塞米松、倍他米松按給藥途徑分類 口服、注射、吸入、局部外用特點(diǎn)短、中效激素用于抗炎治療，HPA軸(下丘腦-垂體-腎上腺軸)抑制作用相對(duì)較弱，長期服用療效穩(wěn)定，可以長期使用。長效激素生物半衰期長，HPA軸抑制作用長而強(qiáng)，不宜長期使用抗炎治療指數(shù)高，用藥劑量小適合短期使用可用于其他糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳或無效的場合2022/7/2566（一）糖皮質(zhì)激素生理作用1、對(duì)糖代謝作用2、對(duì)蛋白代謝作用3、對(duì)脂肪代謝作用4、對(duì)水和電解質(zhì)代謝的作用2022/7/25771、對(duì)糖代謝的作用糖皮質(zhì)激素是機(jī)體主要的升糖激素之一 刺激肝臟

3、葡萄糖異生 抑制外周組織對(duì)葡萄糖的利用 增加肝糖原合成來保證糖原異生的資源 增加肝糖原、肌糖原含量 減慢葡萄糖分解成CO2的氧化過程 減少機(jī)體組織對(duì)葡萄糖的利用2022/7/25882、對(duì)蛋白代謝的作用促進(jìn)蛋白質(zhì)的分解代謝，抑制蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致負(fù)氮平衡。長期過量的糖皮質(zhì)激素會(huì)引起嚴(yán)重的肌肉萎縮、影響兒童的生長發(fā)育。2022/7/25993、對(duì)脂肪代謝的作用糖皮質(zhì)激素直接或通過增強(qiáng)兒茶酚胺和生長激素等的脂肪分解作用促進(jìn)脂肪分解，增加游離脂肪酸并進(jìn)入血中。由于糖皮質(zhì)激素升高血糖的作用，會(huì)刺激胰島素的分泌從而促進(jìn)脂肪的合成，使體內(nèi)總體脂肪量增加。超生理劑量的糖皮質(zhì)激素可改變身體脂肪的分布形成向心性

4、肥胖和滿月臉。2022/7/2510104、對(duì)水和電解質(zhì)代謝的作用生理情況下皮質(zhì)醇通過糖皮質(zhì)激素受體促進(jìn)鈉離子的再吸收和鉀、鈣、磷離子的排泄，有保鈉排鉀,起較弱的鹽皮質(zhì)類固醇的作用。皮質(zhì)醇過多時(shí)，大量皮質(zhì)醇可使11-羥類固醇脫氧酶的代謝能力達(dá)到飽和，而與鹽皮質(zhì)類固醇受體結(jié)合，促進(jìn)腎遠(yuǎn)曲小管鈉、鉀離子交換而致水鈉潴留，鉀離子丟失。糖皮質(zhì)激素超生理劑量時(shí)組織蛋白質(zhì)分解，使鉀離子從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外釋放，使鉀離子丟失。2022/7/251111（二）、糖皮質(zhì)激素的藥理作用 抗炎下調(diào)促炎因子，上調(diào)抑制促炎因子； 抗毒增強(qiáng)機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素,對(duì)外毒素?zé)o作用。抗休克穩(wěn)定溶酶體膜；減少心肌抑

5、制因子的形成；加強(qiáng)心肌收縮力；降低血管對(duì)縮血管活性的敏感性,改善循環(huán)。免疫抑制作用于免疫過程中多個(gè)環(huán)節(jié)； 小劑量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量干擾體液免疫。 2022/7/251212三、糖皮質(zhì)激素的副作用不可避免會(huì)出現(xiàn)毒副作用，受累器官廣泛：腎上腺萎縮下丘腦-垂體-腎上腺軸正常反饋受抑制糖代謝紊亂-糖尿病脂代謝紊亂-醫(yī)源性庫欣綜合癥，血脂絮亂骨代謝紊亂-骨質(zhì)疏松，股骨頭壞死，生長停滯肌肉系統(tǒng)-肌無力，肌萎縮免疫系統(tǒng)-廣泛抑制，激活潛在病毒（帶狀皰疹)2022/7/2513138.心血管系統(tǒng)-高血壓，血栓形成9.消化系統(tǒng)-潰瘍病，消化道出血，胰腺炎10.中樞神經(jīng)系統(tǒng)-行為，認(rèn)知，情緒改變11.泌尿系統(tǒng)

6、-排鉀，保鈉12.皮膚-痤瘡，毛細(xì)血管擴(kuò)張，多毛，延緩傷口愈合13.眼-青光眼，白內(nèi)障14.妊娠-最初3個(gè)月有腭裂可能GCs副作用2022/7/251515糖皮質(zhì)激素的副作用與劑量的關(guān)系 英國的兩個(gè)臨床資料： 2006年，觀察33例多發(fā)性硬化的患者。兩年中服用了10g以上的甲強(qiáng)龍。5例（15.5%）發(fā)生了骨壞死，對(duì)照組未服用GC 27例MS患者無一例發(fā)生骨壞死。 %）發(fā)生高血壓;58例潑尼松龍 7.5mg/日，持續(xù)6個(gè)月以上者，41例（70.7%）發(fā)生高血壓;而59例潑尼松龍大于等于7.5mg/日，50例（84.7%）發(fā)生高血壓。 2022/7/251616避免糖皮質(zhì)激素副作用的原則1、嚴(yán)格掌

7、握適應(yīng)癥和禁忌癥2、慎重衡量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的利弊3、在保證療效前提下，盡量減少劑量4、能用短效，不用中效，特別是不用長效藥物5、能隔日用的，不要每日用6、一旦發(fā)生副作用，及時(shí)減、撤藥7、輔助措施：注意補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣或應(yīng)用雙膦酸鹽 抗酸藥或質(zhì)子泵抑制劑應(yīng)用 避免與肝素類聯(lián)用 戒煙、酒，合理飲食2022/7/2517178、注意撤藥綜合癥 遞減、隔日、早晨服 長期服用糖皮質(zhì)激素后，一旦減量或停用時(shí)，由于HPA軸被抑制，自身腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，會(huì)出現(xiàn)乏力、困倦、納差、周身不適等癥狀，稱為“激素撤藥綜合癥”，應(yīng)注意與疾病復(fù)發(fā)相鑒別。 使用糖皮質(zhì)激素治療，超過72小時(shí)HPA軸必定受到干擾、副作用不可避免

8、會(huì)發(fā)生。要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥和禁忌癥，將治療獲益最大化，副作用最小化。糖皮質(zhì)激素的禁忌 嚴(yán)重精神病和癲癇； 活動(dòng)性消化性潰瘍； 骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期； 腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)； 嚴(yán)重高血壓，糖尿病 抗菌藥不能控制的感染等2022/7/251919糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用 內(nèi)分泌 、風(fēng)濕性疾病 、自身免疫病 、呼吸 、血液 、腎臟 、嚴(yán)重感染或炎性反應(yīng) 、重癥患者、異體器官移植 、過敏性疾病 、神經(jīng) 、慢性運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)損傷 、預(yù)防治療某些炎性反應(yīng)后遺癥 。 1、替代療法急慢性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退癥（addisons syndrome（阿狄森氏綜合癥） , 腎上腺危象） 腦垂體前葉機(jī)能減退癥 腎上腺次全切除 2、嚴(yán)重感

9、染或炎癥反應(yīng)（聯(lián)用足量抗生素）嚴(yán)重細(xì)菌性疾病如中毒性細(xì)菌性痢疾、暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、重型肺炎等，在有效抗生素治療同時(shí)，進(jìn)行輔助治療病毒性疾病如急性重型肝炎、人禽流感等重度慢性阻塞性肺疾病急性加重、嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)，作為輔助治療避免濫用：感染性疾病在使用糖皮質(zhì)激素類藥物治療時(shí)，要注意嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。1、糖皮質(zhì)激素會(huì)改變?cè)械臒嵝偷呐R床表現(xiàn)延誤診斷和療效判斷。 2、長期應(yīng)用還將加重原有的感染性疾病或誘發(fā)二重感染并發(fā)癥延誤必要的治療 3、一般情況下只主張?jiān)趪?yán)重感染性疾病中使用激素。3、自身免疫性疾病及過敏性疾病自身免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、多發(fā)性

10、肌病/皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥和系統(tǒng)性血管炎、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、重癥肌無力等疾病的最基本治療自身免疫相關(guān)性疾病 風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性心肌炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性肝病、炎性腸病和淀粉樣變等疾病過敏性疾病 急性蕁麻疹、血管性水腫、過敏性鼻炎/枯草熱、花粉癥、血清病、支氣管哮喘、外源性變應(yīng)性肺泡炎以及過敏性休克等4、抗休克治療感染中毒性休克（聯(lián)用足量抗生素） ，及早、短時(shí)、大劑量突擊治療； 過敏性休克為次選藥，可與首選藥腎上腺素合用；心源性休克，須結(jié)合病因治療； 低血容量性休克，補(bǔ)液補(bǔ)電解質(zhì)等效果不佳時(shí)，合用超大劑量皮質(zhì)激素預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥早期應(yīng)用可預(yù)防某些炎性反應(yīng)后遺癥的

11、發(fā)生，如組織粘連、瘢痕攣縮等，抑制疤痕形成。血液系統(tǒng)疾病特發(fā)性血小板減少性紫癜、免疫性溶血及再生障礙性貧血、粒細(xì)胞減少癥等作為聯(lián)合化療，用于淋巴細(xì)胞腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等疾病眼病虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎和視神經(jīng)炎等非特異性眼炎皮膚疾病重癥藥眼病物性皮炎、藥物熱、皮炎、濕疹等多種皮膚疾患腎臟疾病新月體性腎小球腎炎、腎病綜合征等肝硬化肝 癌切除的肝臟植入的新肝臟異體器官移植移植受者術(shù)后長期生存現(xiàn)狀如何？肝移植受者及移植物存活狀況OPTN/SRTR 2009年年報(bào)：肝移植受者及移植物短期存活率高，長期存活率仍有待提高OPTN/SRTR 2009 Annual Report

12、OPTN/SRTR：美國國家器官獲取和移植網(wǎng)絡(luò)器官移植受者科學(xué)登記系統(tǒng)肝移植受者存活率移植肝存活率影響術(shù)后長期存活的因素有哪些？肝移植術(shù)后常見并發(fā)癥移植肝無功能血管并發(fā)癥膽道并發(fā)癥各種感染排斥反應(yīng)慢性腎功能衰竭高血壓、高脂血癥、糖尿病新發(fā)及復(fù)發(fā)惡性腫瘤 糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的合理使用對(duì)預(yù)防各種并發(fā)癥非常重要常用的免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素與免疫抑制方案總體上仍沿用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)蛋白拮抗劑和抗代謝藥物的三聯(lián)免疫抑制劑原則長期大劑量使用激素的副作用：水鹽代謝、糖脂代謝、鈣磷代謝異常和胃腸道出血等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，臨床可導(dǎo)致頑固性高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松甚至股骨頭缺血壞死近年來，一些無糖皮質(zhì)

13、激素免疫抑制方案已開始應(yīng)用于肝臟移植糖皮質(zhì)激素在肝移植圍手術(shù)期的使用，指導(dǎo)原則中推薦：“肝移植術(shù)中甲潑尼龍500 mg靜脈推注，術(shù)后第1 天240 mg，后每日遞減40 mg。術(shù)后第7 天改為潑尼松或甲潑尼龍口服給藥。必要情況下，術(shù)后1 個(gè)月后潑尼松 5 10 mg/d（ 或甲潑尼龍 4 8 mg/d）口服維持。”糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療是治療中、重度急性排斥反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)療法糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素在抑制排斥反應(yīng)過程中作用位點(diǎn)與他克莫司為主的CNI作用位點(diǎn)不重疊。因此，在他克莫司為基礎(chǔ)的時(shí)代，免疫抑制通常是應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，其起效速度

14、快，效果很好糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)激素抵抗的急性排斥反應(yīng)概念：大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療結(jié)合增加基線免疫抑制治療后，肝功能和組織學(xué)反應(yīng)不明顯，發(fā)病率為6% 30應(yīng)立即使用抗淋巴細(xì)胞制劑，以防止移植物失功能糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)移植3個(gè)月以后的晚期急性排斥反應(yīng) 有的特點(diǎn)與早期慢性排斥反應(yīng)的特點(diǎn)相似，如膽管萎縮、早期膽管損失和（或）小葉中心纖維化，激素沖擊治療效果也不如典型的急性排斥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素與排斥反應(yīng)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）發(fā)生原因：ABO血型不相容肝移植中的血型抗體，移植物的人類主要組織相容性抗原（HLA）分子致敏受體預(yù)存高滴度抗體激素沖擊治療理論上仍有應(yīng)用價(jià)值，效果仍待提高糖皮質(zhì)激素與排斥

15、反應(yīng)慢性排斥反應(yīng) 對(duì)肝移植術(shù)后移植肝慢性排斥反應(yīng)的治療較為困難，目前沒有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素沖擊治療可以改善或治療慢性排斥反應(yīng)，故不推薦使用，以免增加其不良反應(yīng)糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植預(yù)防肝移植術(shù)后乙肝的復(fù)發(fā)是提高肝移植受者長期存活率的關(guān)鍵糖皮質(zhì)激素與乙肝肝移植在我國，接受肝移植的大多數(shù)患者患有HBV相關(guān)性疾病。HBV未控制者肝移植術(shù)后80 上均會(huì)發(fā)生HBV的再感染，并且在平均2年左右即可形成肝硬化。HBV未控制者肝移植術(shù)后的1年和5年存活率分別為72和51，均低于因其它疾病(如膽汁郁積性疾病)而接受肝移植者(分別為84和74)。賈繼東等.中華肝臟病雜志2002;10:61.肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的影

16、響因素血循環(huán)及其它肝外器官中HBV的存在與復(fù)制大劑量免疫抑制劑的應(yīng)用嚴(yán)重抑制了機(jī)體的免疫系統(tǒng)，尤其是激素可直接促進(jìn)HBV的復(fù)制復(fù)發(fā)率高低與原發(fā)病及術(shù)前的HBV復(fù)制狀態(tài)有關(guān)：乙型肝炎肝硬化且術(shù)前有活動(dòng)性HBV復(fù)制者復(fù)發(fā)率最高(83)有乙型肝炎肝硬化但術(shù)前無HBV活動(dòng)性復(fù)制者復(fù)發(fā)率居中(58)HBV所致的暴發(fā)性肝衰竭術(shù)后復(fù)發(fā)率低(16)肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的癥狀多數(shù)乙肝復(fù)發(fā)發(fā)生在移植后3年內(nèi)，以后的再發(fā)生率明顯降低。典型特點(diǎn)是HBsAg轉(zhuǎn)陽，HBV復(fù)制水平升高，移植肝活檢發(fā)現(xiàn)病毒顆粒。肝移植術(shù)后乙肝復(fù)發(fā)的預(yù)防術(shù)前：接受正規(guī)的抗病毒治療術(shù)中：無肝期給予大劑量HBIG清除血中殘余病毒術(shù)后：長期應(yīng)用抗病毒

17、藥物預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)，同時(shí)肝炎肝移植受者一般在移植術(shù)后3 個(gè)月停用糖皮質(zhì)激素 新發(fā)腫瘤的發(fā)生率為4.7-15.7%，大部分發(fā)生在移植后的36個(gè)月以內(nèi)。最常見的是皮膚癌和PTLD（移植后淋巴增殖性疾病）。肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)肝癌肝移植術(shù)后5年內(nèi)，有24.8%出現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)，因復(fù)發(fā)死亡者占全部死亡人數(shù)的57.1%。從復(fù)發(fā)到死亡平均約個(gè)月：大部分肝癌復(fù)發(fā)在移植后1-2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)其中約13在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。糖皮質(zhì)激素與惡性腫瘤中華腫瘤學(xué)雜志.2007;29:237-8外科理論與實(shí)踐.外科理論與實(shí)踐.2008:13306-9.肝移植術(shù)后新發(fā)惡性腫瘤肝移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生原因移植時(shí)腫瘤切除不全移植后免疫抑制狀態(tài)下微轉(zhuǎn)移灶的加速生長中華腫瘤學(xué)雜志.2007;29:237-8外科理論與實(shí)踐.外科理論與實(shí)踐.2008:13306-9.新發(fā)腫瘤腫瘤復(fù)發(fā)長期的免疫抑制狀態(tài)和免疫抑制劑自身的誘變作用酒精性肝病、吸煙及高齡等糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑可通過干擾白細(xì)胞介素-2(IL-2)的生成來抑制T細(xì)胞增殖，從而達(dá)到免疫抑制效果，而IL-2有明顯的抑制腫瘤效果。激素可促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)及其他不良反應(yīng)。他克莫司和環(huán)孢素A在肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)中起著負(fù)面效應(yīng)。糖皮質(zhì)激