1、基于風險的方法學驗證目錄一、藥品生產中的分析方法二、方法驗證、確認和轉移的定義 三、分析方法風險評估四、分析方法驗證風險評估五、分析方法驗證狀態回顧和評價2Part 1藥品生產中的分析方法3分析方法的定義分析方法是指分析測試進行的方式，包括但不限于： 樣品，標準品和試劑制備，儀器參數，計算公式，等 等對分析方法的要求分析方法必須提供準確、穩定和可靠的數據4什么是分析方法？分析方法在藥品生產中的角色？分析方法為藥品生產提供如下的信息：工藝理解工藝控制質量控制5基于QbD的藥品生產和分析方法的作用產品質量 概況CQAs生命周期管理風險評估設計空間控制策略物料的質量評價;執行中間過程測試實現工藝的控

2、制;產品質量的證實為更好的理解工藝控制提供數據為工藝的持續提升提供數據為工藝變更的成功提供數據6分析方法的生命周期方法設計 和開發方法性能 持續確認方法驗證第三階段第二階段第一階段變更& 持續 提高風險評估7分析方法的生命周期方法開發8變更QC 正式使用方法驗證/方法再驗證分析方法的質量的影響因素設備的可靠性符合技術要求，相容，使用和維護經過驗證，良好的使用SOP保證過 程的可靠性試劑穩定，完整和有效性穩定，有效，質量滿足需求， 持續可供，經過驗證測試方法的驗證 符合檢測目的和需 求，經過驗證適當控制樣的使用內部：實驗室，基于國內標準校準的控制樣外部：供應商提供， 符合國內/國際要求的 控制樣

3、文件全部的書面的策略文件，計劃， 程序，指令和記錄，質量控制程 序和測試記錄評估有關分析方法 的因素人員熟練程度教育，培訓，態度， 能力，承諾，足夠數 量，繼續教育， 監督 管理，激勵機制9分析方法的質量控制分析方法的選擇實驗室分析方法的風險評估不同風險級別方法的驗證/確認/轉移活動質控樣品的使用分析方法性能的系統適用性研究分析方法的再驗證10什么是分析方法驗證？11分析方法驗證的定義通過實驗室研究，確定該分析方法的工作特性達到了預定 要求的過程分析方法驗證的目的建立文件證據證明方法符合“預期目標的適用性” 滿足監管機構的相關要求分析方法驗證的意義分析方法驗證是質量研究和質量控制的重要組成部分

4、ICH/USP/CP/EPGMPs(legal)12FDA/SFDA/EU分析方法驗證需求ICH - Guidance for Industry - Q2AText on Validation of Analytical Procedures ICH-工業指南- Q2A分析方法驗證文件ICH - Guidance for Industry - Q2BValidation of Analytical Procedures Methodology ICH-工業指南- Q2B分析方法驗證方法學United States Pharmacopeia, Validation of Compendial M

5、ethods美國藥典：法定方法的驗證United States Pharmacopeia, Verification of CompendialMethods (Chapter美國藥典：法定方法的確認重要方法驗證指南13Analytical Procedures and Methods Validation (Draft)分析規程和方法驗證（草案）FDA - Industry Guidance Bioanalytical Method ValidationFDA-生物分析方法驗證工業指南Methods Validation for Abbreviated New Drug Applicatio

6、ns簡化新藥申請的方法驗證Guideline for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation方法驗證的樣品和分析數據遞交指南FDA發布的分析方法驗證的指導原則14Part 2方法驗證、確認和轉移的定義15相關定義方法驗證 USP:分析方法驗證是一個按照已建立的實驗室研究來證明方法的性能參數符合期望 的分析應用要求的過程ICH Q2(R1):分析方法驗證的目標是闡明分析方法適用于它所期望的應用目的FDA 工業指南：方法驗證是一個闡述分析方法適合于其使用目的的過程CFDA(驗證)：證明任何操作規程(或方法)，生產工

7、藝或系統能夠達到預期結果的一系列活動16相關定義方法確認:USP-NF所收載方法的使用者不需要驗證這些方法的準 確性和可靠性，但需要確認這些方法在實際使用條件下的適應性:簡而言之：是相關數據而不是重復驗證過程:確認包括所涉及方法的性能參數，如那些在本章節中描述的 FDA：出現在USP中的方法被認為已驗證，如果作為已批準的ANDA的一部分，它們也被認為是驗證過的對于法定方法，廠家必須闡明該方法在實際使用情況下的狀態17相關定義方法轉移:方法轉移是一個文件化的過程，用于確定一個實驗室(接收 方)有能力使用來源于另一個實驗室(轉移方)的分析方法，由此保證接 收方有知識和能力來應用該分析方法，以達到預

8、期的效果將非法定方法從一個實驗室轉移至另一個實驗室，即為分析 方法轉移通常不適用于法定方法，但可以參考18確認和驗證？使用確定好的樣品對分析方法進行挑戰使用確定的方法對試驗環境進行挑戰。方法 驗證方法 確認19方法確認使用確定的方法對試驗環境進行挑戰，包括以下因素括：分析員設備試劑樣品其他因素確認需求和確認的程度取決于風險評估的結果！20沒有通用的確認方案21共同驗證方法轉移總結方法轉移已驗證？有接收 方嗎？重驗證轉移免除比較測試轉移能免 除嗎？能用比較 測試嗎？Yes22YesYesYesNoNoNoNo方法驗證的不同階段準備階段差距分析培訓階段確認階段23分析方法的驗證步驟定義方法的應用程

9、序，目的和范圍分析物？濃度是多少？樣品基質？編寫一個方法驗證計劃儀器的資格確認培訓合格的操作人員材料的資格確認預驗證實驗，以調整方法參數和/或驗收標準執行充分的驗證實驗為執行常規分析方法要撰寫操作SOP將驗證實驗，驗證結果寫入驗證報告24Part 2分析方法的風險評估25分析規程在使用周期中可能的變異儀器設備測試環境材料人員測量方法數據質量控制HPLC玻璃器具等數據處理系統日期位置天氣樣品中雜質水平溫度、濕度、光照樣品制備對照品制備方法參數空間有機溶劑色譜柱 水溶出介質 制水機嚴謹程度操作技能培訓柱溫箱進樣器檢測器泵其它生產商效期級別結果計算結果報告流動相天平 超聲儀加熱套測試樣品 緩沖鹽工作

10、站狀態26分析規程風險評估的意義？分析規程風險評估方案和報告27確定分析規程的關鍵影響參數確定關鍵參數的操作空間某些變更下方法再驗證的豁免分析規程影響因素評估和控制28分析規程風險評估流程29評估結果和報告30LOGOPOTENTIAL FAILURE MODE AND EFFECTS ANALYSISFMEAperformed dataLast updated onItem:Process Responsibility:FMEANumber:PageCore Team:Key Date:Date( (orig):Current conditionFactorsProcess Function

11、 RequirementsVariableFailure effectsSPDRPNRisk scoreRecommended Action(s)SPDRPNPart 3方法驗證的風險評估31風險評估的目的較少實驗室符合 性驗證負擔符合法規管理風險評估和管理AMV32怎樣使驗證/確認的工作最小化？方法質量風險管理分析方法的QRM方法質量 控制策略 執行理解方法 的目標概 況風險管理 工具的應 用33方法驗證風險評估的目的？衡量需要執行正式驗證的方法的數量驗證方案中方法性能水平可接受標準的衡量方法驗證風險評估過程的規范化34分析方法風險評估流程圖根據產品質量概況和工 藝等列出方法清單方法對產品

12、質量有無影響？有驗證需求NoYes方法驗證GMP 需求評估方法驗證 程度評估驗證/確認執行變更控制/定期回顧無驗證需求方法使用質量控制策略35第一步：成立團隊風險評估之前首先應組成評估小組，小組應包括以下成員：實驗室儀器設備管理工程師方法驗證人員方法開發人員QC質量控制人員工藝工程師質量風險管理人員QA 質量保證人員36第二步：準備活動評估小組成員根據產品質量標準和工藝規程列出產 品相關分析方法。包括但不限于：原輔料分析方法包裝材料分析方法制劑分析方法中間體、中間過程控制方法工藝參數控制方法清潔工藝/消毒工藝/公用工程監控分析方法試劑檢測等使用的方法驗證和調試階段使用的方法37第二步：準備活動

13、評估小組成員根據方法特性搜集評估所需資料，包 括但不限于：產品工藝資料原輔料特性資料處方特性資料產品質量標準方法來源方法驗證SOP和相關規范信息方法驗證技術法規產品CQA和CPP信息方法驗證/確認/轉移方案和報告模板38第三步：分析方法風險評估流程概述依據對產品質量的影響區分方 法有無GMP驗證需求有GMP驗證需求的方法通過 風險評估確定驗證程度無GMP驗證需求的方法，通過 控制策略和工具以保證其性能13239基于風險評估評估策略應基于對以下因素的風險：經驗和知識產品的規格標準分析方法的復雜程度40第一階段-方法的GMP驗證需求？方法是否用于原料、中間體、中間過程控制方法、制劑的 注冊（如雜質

14、、含量、穩定性、生物活性等）？方法是否用于物料和產品放行？方法是否用于測量產品關鍵質量屬性？方法是否用于測量產品關鍵工藝參數？生產工藝步驟中使用經驗證方法放行是否必要？41第二階段：分析方法風險評估42方法風險評估的質量控制推薦的控制措施對方法和工藝的充分理解外部規程的應用增加技術資料的詳細信息增加檢查確認工作的程度或力度其他43原料藥和輔料方法的確認44制劑產品方法確認45確認和驗證制劑ASSAY46制劑有關物質定量確認和驗證47方法風險評估的周期和頻次風險再評估在年度產品質量回顧中對特定方法產生數據的趨 勢進行評價和分析，以評價方法是否需要再評估。方法發生變更時，根據變更情況和程度，采用評

15、 估方式確定方法是否需要再評估。48方法維護監控方法性能系統適用性實驗例行的標準品或控制樣品的分析其他適用方式49方法維護定期回顧方法性能監控數據的定期回顧方法產生數據的定期回顧其他適用方式50Part 5方法驗證狀態的回顧和評估51方法驗證狀態回顧和評估意 義評價方法在生命周期中是否仍處于受控狀態減少不必要的再驗證52評估的基礎需要的資料和數據法規和指南方法產生的歷史數據方法驗證數據和可接受標準方法變更情況其它53評估問題示例54AMV and method performance check itemsResultCommentsTest Method Number/Title/Revision:IProcess Step/Product Sampling Point(s):Most Recent Validation/Verification Date:Specifications and/or Action Levels Supported:ICH Q2(R1) Test Method Category:評估后的措施可能的行動方法性能檢測方法再驗證培訓調查相應的CAPA55小結不同的執行時機分析方法驗證風險評估：正式方法驗證前分