1、1實驗流行病學研究Experimental Epidemiology公共衛生系流行病與衛生統計學教研室 Department of epidemiology ，Xian Medical University譚 姣2橫斷面研究監測生態學研究病例對照研究隊列研究描述性研究分析性研究臨床試驗現場試驗社區干預項目理論流行病學流行病學研究方法觀察性研究實驗性研究理論性研究驗證假設 檢驗假設產生假設流行病學研究方法 Research Method of Epidemiology 3James Lind (1716-1794)維C 缺乏壞血病 (1747)Vitamin C deficiency-scurv

2、y第一節 概 述Overview 4Edward Salk脊髓灰質炎疫苗(poliomyelitis vaccine)現場試驗 (1955)美國+加拿大疫苗組(vaccine) 200,745 人，安慰劑組（placebo）201,229 人保護率(Protective rate)：60-90%Thomas Francis,Jr5 一、定義 (definition)將研究對象（病人或正常人）隨機分配給實驗組和對照組，將干預措施給予實驗組人群后，隨訪觀察(follow up)一段時間并比較兩組人群的結局, 以便確定干預措施的效果。6隨訪觀察結局事件發生結局事件不發生隨機分組隨訪觀察結局事件發生結

3、局事件不發生隨機分組結局-結局+實驗組（干預措施）對照組（對照措施）樣本病例總體結局+結局-重復原則隨機原則對照原則盲法原則7二、基本原則 (basic principle)對照的原則 control 隨機的原則 randomization盲法的原則 blinding重復的原則 duplication 8三、基本特征 (basic characteristic)前瞻 前瞻性研究干預 施加一種或多種人為干預處理隨機 研究對象隨機分配到比較組對照 有平行的或可比的實驗組和對照組Prospective Intervention or treatmentRandom allocationParalle

4、led control group對照前瞻干預隨機與觀察性研究進行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究為什么要設立對照?因果性實驗中的對照法則設立對照隨訪結局指標前因后果對照前瞻干預隨機與觀察性研究進行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究 研究者施加藥物治療或預防措施對照前瞻干預隨機與觀察性研究進行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究來自總體的隨機抽樣人群隨機分配到實驗組和對照組對照前瞻干預隨機與觀察性研究進行比較描述性研究分析性研究隊列研究病例對照研究13四、實驗流行病學的類型(types of experimental epidemiology) Clinical

5、trialField trial or field experiment Community trial.臨床試驗 現場試驗社區試驗14以病人為研究對象主要目的：評價某一藥物或某一治療方法的治療效果，也可進行新藥研究，觀察藥物的不良反應。 隨機對照試驗（Randomized Clinical Trial）一、臨床試驗 Clinical trial15臨床試驗 (clinical trial)研究對象（病人）實驗組（干預組）對照組有效無效有效無效16 Clinical Trial 藥物A的治療效果評價effects of Drug Apatientsexperiment group (Drug

6、A)control group (placebo)follow up (randomly) 17在實地環境下，以自然人群為研究對象常用于評價疾病預防措施的效果干預單位是個體二、現場試驗 Field trial or field experiment18現場實驗 Effect of Hepatitis B Vaccine Against Hepatitis B infections of hepatitis B Childrenexperiment group ( vaccine)control group (placebo)follow up 10 year (randomly) 19以社區人

7、群整體為干預單位常用于某種預防措施效果評價（不易落實到個體的干預措施評價）三、社區試驗 Community trial20 社區干預試驗(community intervention trial)飲用水中加氟預防齲齒試驗 (randomly) communities齲齒的患病率飲用水中加氟飲用水中不加氟 Community ACommunity B21臨床試驗分期 Phases of Clinical Trials (FDA)Phase 1: 期臨床試驗 15-30 people 新藥在人體進行試驗的初期小規模試驗，主要進行臨床藥理學和人體安全性評價，觀察人體耐受程度和藥物代謝動力學，確定安全

8、劑量范圍，以及副作用，為制定給藥方案提供 Phase 2: 期臨床試驗 100300 people RCT，初步評價藥物的有效性，并進一步評價安全性，推薦臨床用藥劑量。臨床試驗應用22Phase 3: 期臨床試驗 From 1000 to 3000 people多中心隨機對照試驗，Multicenter RCT，進一步確定有效性，監測副作用，同標準療法比較，收集安全用藥信息。Phase 4: 期臨床試驗 From hundreds to thousands of people 新藥批準上市后監測，獲得廣泛使用后不同人群的長期使用效果，以及遠期或罕見副作用的發生率。23應該注意的問題 臨床依從性

9、 cliccal compliance臨床不一致性 clinical disagreement安慰劑效應 placebo effect向均數回歸 regression to the mean24現場試驗與臨床試驗比較注意 !Difference Between Filed Trial and Clinical Trial25現場試驗與臨床試驗比較 Difference Between Filed Trial and Clinical Trial26真實驗 true experiment按所具備設計的基本特征 （basic features）真實驗(true experiment)對照 前瞻 干

10、預 隨機randomizationprospective control intervention 27類實驗 quasi-experiment按所具備設計的基本特征（basic features）類實驗(quasi-experiment)真實驗(true experiment)對照前瞻干預隨機不設對照組 （without control group）自身前后比較與已知干預措施比較設對照組 （with control group）不能隨機分組28第二節 研究設計與實施 Design and Execution 資料的收集數據分析研究設計結果解釋30一 明確研究目的 Purpose 目的要明確（

11、驗證病因或考核效果），目標要具體（降低病死率或提高治愈率）。二 確定實驗現場 Experimental spot 相對穩定、足夠的數量較高、穩定的發病率近期未發生該病流行較好的醫療衛生條件領導重視、群眾配合31三 研究對象的選擇 Object對干預措施有效的人群研究對象一定要有代表性預期發病率較高的人群干預對其有益或至少無害的人群能將實驗堅持到底的人群者容易隨訪，依從性好的人群32排除(exclusions)對干預措施禁忌者、無法追蹤者、可能失訪者、拒絕參加實驗者及不符合入選標準。病例的選擇門診病例：輕型病例多，代表性好，短時間可獲得較多的樣本。依從性差，失訪率高，外來干擾因素多，且不容易控制

12、。住院病例：依從性好，外來干擾因素少，失訪率低，多中心的協作試驗代表性較好。多中心協作的困難較多。四、確定干預措施評價藥物效果藥物名稱、來源、劑量、用法等預防措施效果- 措施內容3435五、樣本量估計 （estimate the quantity of the samples）非連續變量 Non-continuous variable 連續變量 Continuous variable 36六、隨機化分組目的及方法目的：通過隨機均衡干擾因素的影響，使試驗組和對照組具有可比性，控制試驗誤差； 避免主觀安排帶來的偏倚分層隨機分組02簡單隨機分組01整群隨機分組03371.簡單隨機分組 (simple

13、 Randomization)38簡單隨機抽樣 Simple Randomization392.分層隨機分組 (stratified randomization)總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內再進行簡單隨機分組403.整群隨機分組 (cluster randomization)以家庭、學校、醫院、村莊或居民區等為單位隨機分組要保證組間可比性Base on family, hospital, communication, school, and village. comparability Why are we setting control group?潛在的未知因素影

14、響安慰劑效應霍桑效應疾病自然史不能預知的結局意義： 研究結束時取得數據上的差異 排除研究因素以外其它因素對研究結果的影響 及時發現和確定毒副反應 七、設立對照 (control)42以常規或傳統治療方法作對照用于有肯定防治效應的疾病標準方法對照以安慰劑作對照用于尚無有效防治藥物或使用安慰劑對研究對象病情無影響安慰劑對照實驗前后以同一人群作對照用于評價預防措施實施效果自身對照第一階段一組人群給予干預措施，另一組為對照組，干預措施結束后兩組對換實驗前一階段措施對第二階段一定不能有影響交叉對照設立對照的方式43交叉對照對照cross-over controlA療法B療法 第一階段 間歇時間 第二階段

15、B療法A療法甲組乙組time Phase Interval Phase44八、盲法的應用 (blinding application) 單盲（single blind） 研究對象不知分組情況雙盲（double blind） 研究對象、研究者不知分組情況三盲（triple blind） 研究對、研究者、負責資料收集者不知分組情況開放試驗 (open trial)45 單盲 Single blind研究對象不知道自己屬于哪一組，只有研究者知道實驗分組情況。46雙盲 Double blind研究對象和給予干預措施的醫生均不知道分組情況，需要研究設計者負責安排、控制整個試驗47 三盲 Triple b

16、lind 研究者、干預措施給予者、資料收集分析者均不知道分組情況48博君一笑：雙盲實驗49三盲研究 (triple blind)50開放試驗(open trial)不可能實現盲法外科手術（surgery）體育鍛煉（exercise）飲食（diet）教育（education）即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗結果對藥物進行化驗我猜我猜我猜猜猜52第三節 資料的收集與分析 Data Collect and Analyze53/71一、資料整理表 Data collecting54二、評價指標選擇的基本原則(basic principle of evaluate stand

17、ardization selection)客觀的定量指標較高的真實性和可靠性易于觀察和測量且易于為受試者所接受objective validity and reliability acceptability and easy observe55頻率指標治療措施有效率治愈率病死率生存率復發率預防措施抗體陽性率發病率感染率結局指標頻率指標計量指標計量指標治療措施血壓膽固醇預防措施抗體幾何平均滴度56效應指標保護率效果指數57三、實驗效果的主要評價指標(evaluate standardization of efficacy of experiment )58 效果指數Index of effect

18、iveness，IEPR50%有意義 IE=2有意義59組別接種人數病例數接種組40010對照組60090為評價水痘疫苗的流行病學效果，其隨訪結果見下表：該疫苗的保護率、效果指數是？= （0.15-0.025）/0.15=83.33% 效果指數=0.15/0.025=660排除 exclusion退出 withdrawal不合格 ineligibility不依從 noncompliance失訪 loss to follow-up四、偏倚的防止 （bias avoiding）依從性61依從性對提高療效、改善預后有重要影響，良好的依從性是保證獲得真實效應的重要條件之一。 設計階段 縮短研究的持續時

19、間 選擇醫療水平高的醫院 選擇距醫院近的病人 實施階段 病人的理解和支持 良好的醫患關系 提供就醫的方便 良好的服務態度 病人親友的支持 1.干擾(cointervention) ： 是指實驗組額外地接受了同實驗措施類似的其它 藥物或治療措施，夸大兩組的療效差異。2.沾染（contamination）： 對照組的患者額外地接受了實驗組的藥物或措施，縮小了兩組的療效差異。控制方法：盲法； 嚴格按照治療方案進行, 提高患者的依從性。6263五、研究中的倫理問題(ethics in the research)研究必須具有科研依據公平選擇研究對象獲得社區的知情同意“延誤”的問題“善后”處理Must b

20、e scientificSelect object fairly Have permission to know the fact Delay problemTry our best to do the finishing-up 64第四節 實驗流行病學優缺點Advantage and Limitation65 優點 （Advantage）為前瞻性研究，不存在回憶偏倚研究對象是隨機抽樣，隨機分組，均衡性較好，具有較高的可比性，減少了混雜偏倚隨訪將每個研究對象的反應和結局，實驗組和對照組同步比較，檢驗假設的能力強66條件要求高、難度較大，在實際工作中有時難以做到費時間、費人力、花費高研究對象代表性不夠，影響實驗結果推論到總體研究人群數