1、PAGE PAGE 6警惕藥物間的體外配伍變化王少為，謝靜文（中山大學附屬第六醫院藥劑科，廣東 廣州，510655）摘要： 目的 為臨床安全用藥提供參考。方法 通過查詢藥物配伍變化的相關文獻，結合模擬實驗，對收集的藥物體外配伍變化報告進行分析。結果 頭孢曲松鈉與奧硝唑（普司立）、多烯磷脂酰膽堿（易善復）與還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）、奧硝唑（妥蘇）與多烯磷脂酰膽堿（易善復）、多烯磷脂酰膽堿（易善復）與維生素K1和葡醛酸鈉存在配伍變化。結論 醫務人員應重視藥物體外相互作用的發生與其帶來的后果，不斷提高臨床用藥和治療水平。關鍵詞： 藥物配伍；配伍變化；安全用藥藥物體外配伍變化是指在臨床用藥過程中藥物

2、在體外發生的相互作用，可以發生在患者用藥之前或用藥期間，不同藥物在組合中發生了物理或化學變化，如沉淀、變色、水解、氧化還原等，進而發生作用性質改變，失效或產生毒性物質，以致不能供藥用。由于近年來臨床用藥的品種不斷增加，以及一些治療理論的不斷更新，隨之而來也出現了新的、不常見的藥物配伍變化。近期連續接到我院住院病區及中心注射室的報告，反映了有關藥物在臨床應用中發生的體外配伍變化，出現藥液變色、渾濁、沉淀等現象。為保障患者用藥安全，也為臨床合理、安全用藥提供參考，我們對臨床報告的情況進行調查與分析，現通報如下。1 基本情況與過程1.1 案例一，頭孢曲松鈉（泛生舒復）與奧硝唑（普司立）連續輸注時變色

3、 某患者因“闌尾炎”，在我院門診接受藥物治療，在靜脈滴注完頭孢曲松鈉0.9%氯化鈉注射液100ml+注射用頭孢曲松鈉2.0g后，于同一輸液器內連續輸注奧硝唑輸液0.9%氯化鈉注射液100ml+奧硝唑注射液0.5g，約10分鐘后（藥液剩余約80ml），患者家屬發現藥液顏色變為淡粉紅色，立即向護士報告。護士接報后立即停止輸注，即請醫生處置，經查體患者生命體征平穩；遂致電咨詢藥師。藥師建議停止使用原藥液，觀察患者反應，對患者心、肝、腎功能及血液系統進行監測，根據檢查結果未發現患者出現輸液不良反應。1.2 案例二，多烯磷脂酰膽堿（易善復）與還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）存在配伍禁忌我院宜康病區某患者（慢性

4、乙肝病毒攜帶者）因曾服用抗癆藥后肝功能受損，予多烯磷脂酰膽堿(易善復)、還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）進行治療。護士按照醫囑內容配制輸液：將注射用還原型谷胱甘肽1.8g用適量5%葡萄糖注射液溶解為無色澄清溶液；將多烯磷脂酰膽堿465mg(10ml)加入5%葡萄糖注射液250ml中溶解成黃色澄清溶液；將上述液加入到液中混合，約5分鐘，混合液出現白色沉淀呈渾濁膠體狀，靜置后產生白色絮狀沉淀物。護士立即電話咨詢藥師，藥師答復：上述現象是因為藥物在組合中發生了配伍變化，藥液不得再使用。建議醫師更改醫囑，重新將上述兩種藥物分別稀釋配制成兩組輸液后間隔使用。用pH計測定上述混合液的pH值為6.0；將發生配伍變

5、化的藥液靜置24小時以上絮狀物未見減輕或消失。1.3 案例三，奧硝唑氯化鈉注射液（妥蘇）與多烯磷脂酰膽堿（易善復）存在配伍禁忌我院外五科發現某患者在靜脈滴注完奧硝唑氯化鈉注射液后，于同一輸液器內連續輸注多烯磷脂酰膽堿輸液（多烯磷脂酰膽堿465mg+5%葡萄糖注射液250ml）時，在茂菲氏滴管內兩藥交匯處即出現肉眼可見白色渾濁。在場護士立即停止輸注，向護士長報告，并電話咨詢藥師，藥師建議立即更換輸液器，觀察患者反應。因發現和處理及時，未發現患者出現輸液不良反應。將替換下來的輸液器靜置后，混合液呈現白色渾濁和絮狀沉淀，24小時后白色絮狀沉淀未見消失，表明這兩種藥物存在配伍禁忌。以pH計對上述混合液

6、進行檢測，pH值為5.2。1.4 案例四，多烯磷脂酰膽堿（易善復）與維生素K1、葡醛酸鈉存在配伍禁忌我院宜康病區一患者因肝吸蟲病及膽總管梗阻并肝內膽管擴張，于2010年4月19日15:00時予10%葡萄糖注射液250ml+多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）465mg +維生素K1注射液10mg+葡醛酸鈉注射液0.4g,靜脈滴注；16：00時輸液出現白色絮狀沉淀、渾濁。因該病區醫護人員對患者輸液治療過程密切觀察，及時發現上述情況，并立即采取停藥等有效措施，觀察患者未發現輸液不良反應。4月20日病區護士長致電向臨床藥學室咨詢。藥師認為可能發生了藥物配伍變化，并立即赴宜康病區了解用藥情況，收集相關資料。

7、經查：用藥指征明確，用藥劑量、輸液配制、滴注速度較合理；因處理及時患者未出現藥物不良反應；患者用藥醫囑已重新修訂：10%葡萄糖注射液250ml+多烯磷脂酰膽堿注射液465mg 靜脈滴注；5%葡萄糖注射液100ml在液輸注完畢后，接瓶進行沖管；葡萄糖氯化鈉注射液250ml+維生素K1注射液10mg在完成沖管后續瓶靜滴。取存在配伍變化的藥液，對其外觀性狀觀察：呈渾濁狀，靜置24小時后渾濁未消失，說明多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）與維生素K1、葡醛酸鈉存在配伍變化；以pH計測定藥液pH值為7。2 原因分析2.1 在案例一中，由于頭孢曲松鈉質量標準中的溶液pH值范圍為6.08.0，是以堿性形式存在；奧

8、硝唑注射液（普司立）質量標準中的溶液pH值范圍為1.82.3，一般在2.0左右，是以酸性形式存在。如以上兩種溶液混合后，藥液的pH值發生改變，藥物穩定性降低，這可能是造成藥液變色的原因。2.2 在案例二中，多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復，批號：091387）質檢報告顯示pH值為8.3（質量標準規定pH值7.59.5），呈堿性溶液。注射用還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭，批號：0909020）質檢報告顯示酸度（pH值）檢查結果為5.1（質量標準規定pH值4.85.8），故上述還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）葡萄糖溶液呈酸性溶液，當多烯磷脂酰膽堿（易善復）輸液與其混合后，混合液pH值為6，超出藥物穩定范圍，可能使

9、藥物溶解度下降或發生其他理化變化而析出，產生白色絮狀沉淀。藥液pH值的改變可能是引起上述體外配伍變化的主要原因。有報道1也表明：當多烯磷脂酰膽堿（易善復）溶液的pH值降至6.5以下時就可產生白色渾濁和沉淀，因此多烯磷脂酰膽堿（易善復）輸液不能與酸性藥物混合。這在其說明書中也有明確規定：若用其它輸液配制，混合液pH值不得低于7.5。為進一步證實上述判斷的正確與否，藥師進行了臨床用藥模擬實驗。實驗用物：藥品：注射用還原型谷胱甘肽（商品名阿拓莫蘭，規格1.8g，批號0912010、0905010，重慶藥友制藥有限責任公司）；多烯磷脂酰膽堿注射液（商品名易善復，規格5ml:232.5mg,批號0913

10、97,Aventis Pharma S.A）；5%葡萄糖注射液（250ml，批號GS0912044，中國廣州百特醫療用品有限公司）；5%葡萄糖注射液（250ml，批號W1091121 B，四川科倫藥業股份有限公司）；0.9%氯化鈉注射液（100ml，批號S1001065，中國上海百特醫療用品有限公司）儀器：pH計（PHB-3便攜式pH計，上海三信儀表廠生產）方法：以臨床常用劑量和用法，模擬臨床配制實驗樣品和模擬臨床產生配伍禁忌過程進行配伍實驗，測定樣品pH值和肉眼觀察外觀性狀變化，實驗結果以表示之。數據處理Excel2003。結果見表1。表1 多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）與其他藥物配伍模擬實

11、驗結果樣品pH值外觀性狀A：還原型谷胱甘肽3.6g（批號0912010）+5%葡萄糖注射液250ml（廣州百特,pH4.8）5.2無色澄清液體B:多烯磷脂酰膽堿465mg+5%葡萄糖注射液250ml(四川科倫,pH4.4）7.9黃色澄清液體C:A液2ml+B液2ml混合6.5白色沉淀、渾濁。D:多烯磷脂酰膽堿232.5mg+5%葡萄糖注射液至125ml（四川科倫，pH4.4）8.3黃色澄清液體E: D液10ml+0.9%氯化鈉注射液80ml(上海百特，pH5.3）6.0白色絮狀沉淀、渾濁F:還原型谷胱甘肽1.8g(批號0905010)+5%葡萄糖注射液至10ml(四川科倫，pH4.4）5.5無

12、色澄清液體，微有特臭G:F液1ml+5%葡萄糖注射液(四川科倫，pH4.4）稀釋至25ml5.4無色澄清液體H:D液25ml+F液2ml混合6.410min產生白色沉淀、渾濁I:D液16ml+G液16ml混合6.819.5h觀察呈白色渾濁備注：A、B樣品分別從病區直接取樣,由護士配制；其余樣品由藥師配制。 由表1可見，還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）葡萄糖溶液pH值均低于5.8，呈酸性溶液；多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）葡萄糖溶液pH值都高于7.5，呈堿性溶液。當兩者配伍時，混合液的pH值超出藥物穩定范圍而產生沉淀，當混合液的酸性越強、還原型谷胱甘肽（阿拓莫蘭）濃度越高越容易產生沉淀。2.3 在案例

13、三中，多烯磷脂酰膽堿（易善復）輸液與奧硝唑氯化鈉注射液（妥蘇）配伍引起輸液管內出現白色絮狀沉淀的主要原因：一是兩種藥液混合后PH值的變化使溶質析出。多烯磷脂酰膽堿（易善復）輸液如上所述呈堿性；奧硝唑氯化鈉注射液（妥蘇）質量標準規定pH值3.04.5，呈酸性。因此輸液器中殘留的奧硝唑氯化鈉注射液(妥蘇)與多烯磷脂酰膽堿（易善復）輸液混合后pH值為5.2，超出藥物穩定范圍，可能因此藥物溶解度降低而析出，出現白色渾濁和沉淀。二是電解質的增加對藥物穩定性產生影響。奧硝唑氯化鈉注射液（妥蘇）中含2.25g氯化鈉,為電解質溶液，當多烯磷脂酰膽堿（易善復）輸液與其混合后，可能由于混合液中電解質的濃度增加而超

14、出藥物溶液穩定范圍則引起藥物析出而產生白色渾濁和沉淀。有報道證明1,將多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）232.5mg直接加入0.9%氯化鈉注射液200ml中，混合液pH值為7.4，5min產生渾濁。從表1中也看到，多烯磷脂酰膽堿（易善復）葡萄糖溶液與0.9%氯化鈉注射液混合后產生白色絮狀沉淀、渾濁。在多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）說明書中也明確規定：本品嚴禁用電解質溶液（生理氯化鈉溶液，林格液等）稀釋！2.4 在案例四中，多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）如上所述，在堿性環境下較穩定（pH值范圍為7.59.5）；維生素K1注射液質量標準pH值為5.06.5，葡醛酸鈉注射液pH值為4.06.5,均為酸

15、性藥物。多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）與酸性藥物混合時，pH值發生變化，藥物穩定性環境發生改變，可能因此而藥物溶解度下降或產生其他理化反應而產生沉淀、渾濁。3 藥師提示3.1 通過上述發生的藥物間體外配伍變化現象再次提醒臨床醫護人員，用藥時應認真查閱藥品說明書，了解藥物的正確用藥方法，避免發生藥物配伍變化。如奧硝唑注射液（普司立）說明書【注意事項】中已有注明：本品溶液顯酸性，與其它藥物合用時注意本品低PH值對其它藥物的影響；本品與半合成抗生素類及頭孢類藥合用時應單獨給藥，兩者不能使用同一稀釋液稀釋，應分別溶解稀釋，分別滴注。又如奧硝唑氯化鈉注射液（妥蘇）說明書中也明確規定：本品不宜與其它藥物混

16、合使用。由于本品配伍禁忌藥物甚多，所以應單獨給藥。故建議奧硝唑注射液不要與其它藥物直接配伍，避免與堿性藥物伍用。配液時切不可用已-配過頭孢類和青霉素類的針管和針頭。如與其它藥物聯合應用，兩組藥液應間隔給予。在序貫輸注時，應科學安排藥物輸注順序，可以根據患者情況輸一段0.9%氯化鈉注射液或葡萄糖注射液（不少于50ml）沖管，必要時更換輸液器，以免產生藥物相互作用而發生藥物不良反應。此外，奧硝唑注射液使用過程中，應嚴格執行藥液配制及輸液的操作規程，藥液應現配現用，還要注意避光。3.2 在臨床用藥過程中應嚴格遵循藥品說明書相關要求，如多烯磷脂酰膽堿注射液（易善復）只能用不含電解質的葡萄糖溶液稀釋；配

17、制后的溶液PH值不得低于7.5，在輸注過程中保持澄清，并只可使用澄清的溶液！此外還應注意：使用本品時，輸液管及輸液袋中不應混用其它藥物；與其它藥物連接使用，在無資料報道和證實其藥物性質時，二者間用葡萄糖沖管。建議根據患者病情，盡早用口服多烯磷脂酰膽堿膠囊進行治療。3.3 臨床上常常將奧硝唑注射液與頭孢菌素類抗菌藥物聯合應用于治療需氧菌和厭氧菌的混合感染，多數藥物說明書及藥物注射劑配伍變化檢索表中也未查到相關配伍變化信息，為此藥師與中心注射室合作，將奧硝唑注射液（普司立）與我院門診常用頭孢菌素類的部分品種，以我院門診常用的藥物濃度，均以0.9%氯化鈉注射液為溶劑，在中心注射室配藥間的環境條件下，

18、由日常配制輸液的護士操作，進行了藥液配伍試驗，肉眼觀察藥液外觀變化結果： 奧硝唑+頭孢地秦鈉：55min藥液變紅，7h藥液紅色不褪、產生白色絮狀物； 奧硝唑+頭孢替唑鈉：1h32min藥液出現白色絮狀沉淀，6h42min藥液變微紅色、絮狀沉淀未消失； 奧硝唑+頭孢唑林鈉：1h18min藥液出現簇狀結晶，6h28min結晶未消失； 奧硝唑+頭孢唑肟鈉：1h10min藥液出現白色沉淀，6h20min白色沉淀未消失、藥液變微紅色； 奧硝唑+頭孢呋辛鈉：21h22min藥液外觀未變化； 奧硝唑+頭孢曲松鈉：17h30min藥液外觀未變化； 奧硝唑+頭孢西丁鈉：16h48min藥液外觀未變化； 奧硝唑+

19、頭孢硫脒：16h25min藥液外觀未變化。由以上藥液體外配伍變化結果可見，奧硝唑與頭孢地秦、頭孢替唑、頭孢唑林、頭孢唑肟均產生配伍禁忌。雖然從以上試驗結果來看，奧硝唑與頭孢呋辛鈉、頭孢曲松鈉、頭孢西丁鈉、頭孢硫脒溶液混合靜置16小時以上肉眼觀察藥液外觀未發現變化，但從奧硝唑注射液（普司立）生產企業提供的“關于奧硝唑注射液與頭孢曲松鈉等產品的配伍說明”中獲得，該公司做了部分半合成抗生素類及頭孢類藥與奧硝唑注射液的溶液配伍試驗，實驗結果表明： 奧硝唑與下列頭孢類品種溶液配伍時會發生變色發應：頭孢曲松鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢他啶。 與美洛西林鈉、阿洛西林鈉、頭孢匹胺鈉溶液混合時會出現沉淀。 與哌拉西林鈉、氨芐西林鈉、氯唑西林鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（1