1、第一節 同種異體器官移植排斥的機制第二節 移植排斥的類型第三節 移植排斥反應的防治原則第四節 器官移植相關的免疫學問題第21章 移植免疫移植(transplantation)指應用異體(或自體)正常細胞、組織、器官置換病變的或功能缺損的細胞、組織、器官，以維持和重建機體生理功能。數十年來，有賴于組織配型技術、器官保存技術和外科手術方法的不斷改進，以及高效免疫抑制劑陸續問世，移植術已成為治療多種終末期疾病的有效手段。移植的類型第一節 同種異體器官移植排斥的機制介導同種移植排斥反應的抗原T細胞識別同種抗原的機制移植排斥反應的效應機制一、介導同種移植排斥反應的抗原MHC抗原 供受者間HLA型別差異是

2、發生急性移植排斥反應的主要原因；次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen, mH抗原) 表達于組織細胞表面，包括性別相關的mH抗原(如Y染色體基因編碼產物)、常染色體編碼的mH抗原。HLA完全相同的供受者間移植所發生的排斥反應主要由mH抗原所致；人類ABO血型抗原 主要分布于紅細胞表面，也表達于肝腎等組織細胞和血管內皮細胞表面。供受者間血型不合，受者血清中的血型抗體可與供者抑制物血管表面ABO抗原結合，通過 激活補體而引起血管內皮細胞損傷和血管內凝血，導致超急性排斥反應；組織特異性抗原 特異性表達于某一器官、組織或細胞表面的抗原，如血管內皮細胞抗原和

3、皮膚抗原等。二、T細胞識別同種抗原的機制受者T細胞Th, TcTh排斥反應強度非常強烈較弱排斥反應類型急性排斥反應早期急性排斥反應(中晚期)、慢性排斥T細胞是介導移植排斥反應的關鍵細胞參與移植排斥反應的非特異性效應機制外科手術所致的機械性損傷；移植物被摘取并植入受者體內的過程中經歷缺血和缺氧，可致組織損傷；移植物植入并恢復血液循環經歷缺血-再灌注，通過產生大量氧自由基而損傷組織細胞；上述作用的綜合效應是誘導細胞應激，繼發炎性“瀑布式”反應，導致移植物組織細胞發生炎癥、損傷和死亡。第二節 移植排斥反應的類型Host versus graft reaction, HVGRGraft versus

4、host reaction, GVHR一、宿主抗移植物反應類型發生時間排斥強度反應機制病理表現超急性排斥反應血管接通后數分鐘至24h見于反復輸血、多次妊娠、長期血液透析或再次移植的個體受者體內預先存在抗供者組織抗原的抗體，包括ABO、血小板、HLA、血管內皮細胞抗原毛細血管和小血管內皮細胞損傷、血栓使移植器官發生不可逆性缺血、變性和壞死急性排斥反應移植后1個月內移植器官疼痛或功能障礙，及早給予適當的免疫抑制劑可緩解Th1細胞介導遲發型超敏反應，CTL、mf、NK直接殺傷移植組織出現大量mf和淋巴細胞浸潤慢性排斥反應移植后數周、數月甚至數年Th1細胞介導遲發型超敏反應，Th2細胞輔助B細胞產生抗

5、體；急性排斥反復發作，引起移植物血管內皮細胞持續性輕微損傷，并不斷分泌多種生長因子，導致血管平滑肌細胞增生，動脈硬化、血管壁炎性細胞浸潤血管內皮細胞損傷，與組織器官退行性變有關，誘發因素為供者年齡過小或過大、三高及巨細胞病毒感染等二、移植物抗宿主反應是由移植物中抗原特異性淋巴細胞識別宿主組織抗原所致的排斥反應，發生后難以逆轉，不僅移植失敗，還可能危及生命。GVHR的發生與下列因素有關：供受者間HLA型別不符；移植物中含有足夠數量的免疫細胞，尤其是成熟的T細胞；移植受者處于免疫無能或免疫功能極度低下的狀態(被抑制或免疫缺陷)。GVHR常見于骨髓移植后，此外胸腺、脾臟移植以及新生兒接受大量輸血時也

6、可能發生。急性GVHR主要引起皮膚、肝臟和胃腸道等多器官上皮細胞壞死，臨床表現為皮疹、黃疸和腹瀉等，嚴重者皮膚和腸道粘膜剝落，由于受者抵抗力低下，易繼發感染而死亡。慢性GVHR可引起皮膚病、血小板減少、一或多個器官纖維化和萎縮。第三節 移植排斥反應防治原則第四節 器官移植相關的免疫學問題一、誘導同種移植耐受封閉同種反應性TCR 人工合成供者MHC分子的模擬肽，或分離供者的可溶型MHC分子給予受者；阻斷共刺激信號 應用抗協同刺激分子和粘附分子抗體，能阻斷受者同種反應性T細胞的共刺激信號，誘導T細胞失能而建立耐受；供者特異性輸血 可誘導實驗動物產生移植耐受，機制尚不完全清楚；過繼性輸注Treg細胞

7、 同種抗原特異性CD4+CD25+Treg可抑制Tc細胞介導的同種移植排斥反應，同時下調DC表達粘附分子，抑制同種反應性T細胞激活、增殖，并誘導其失能或凋亡；過繼性輸注或誘導imDC imDC表面共刺激分子和MHCII表達水平低，可使特異性T細胞由于缺乏活化信號而失能或凋亡；定向調控Th細胞亞群分化 阻斷Th1細胞及其分泌CK的效應，或增強Th2細胞及其分泌CK的效應，有利于建立移植耐受；阻斷效應細胞向移植物局部浸潤 阻斷移植物局部產生的趨化因子二、排斥反應的特殊情況 免疫豁免區內不發生或僅發生輕微的移植排斥反應，包括角膜、眼前房、軟骨、腦、胎盤滋養層、某些內分泌腺等。免疫豁免區形成機制可能是淋巴細胞難以到達、體內存在特殊屏障、某些組織免疫原性較弱、某些豁免區組織細胞高表達FasL;三、異種移植的試驗研究 一般認為豬是為人類提供異種移植物最理想的物種，其特點是數量眾多；飼養與繁殖方便；臟器的主要解剖學和生理學指標與人類接近；一般不引起倫理學爭議。 超急性排斥是首要障礙，由于靈長類動物血清中存在針對豬血管內皮細胞表面a-半乳糖的天然抗體；豬細胞表面的補體調節蛋白與人補體成分不協同，不能抑制人補體激活及其溶細胞作用。 防治策略包括清除受者體內的天然抗體；清除供者