1、抗血管生成之醫路有你肖秀英上海交通大學附屬仁濟醫院P-AVS-2018.04-046 Valid Until 2020.04本資料僅代表個人觀點，旨在促進學術信息的溝通和交流。處方請參考國家食品藥品監督管理總局批準的藥品說明書。僅供醫療衛生專業人士參考。整體治療策略的應用顯著延長了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時間 (月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,61980s 1990 2000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC

2、 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012整體治療策略=充分運用+合理布局有效藥物5-FU/LV/卡培他濱奧沙利鉑/伊立替康西妥昔單抗阿柏西普整體治療策略貝伐珠單抗二線

3、治療三線及以后治療一線治療帕尼單抗瑞戈非尼雷莫盧單抗目前FDA獲批治療mCRC抗血管生成藥物藥物名稱中文名類型靶點線數研發公司Bevacizumab貝伐珠單抗單克隆抗體VEGFA一線，二線羅氏Ramucirumab雷莫蘆單抗單克隆抗體VEGFR-2二線禮來Aflibercept阿柏西普可溶性VEGFRVEGF二線賽諾菲Regorafenib瑞戈非尼小分子TKI多靶點二線, 三線拜耳0102抗血管生成藥物在一線及跨線治療的應用抗血管生成藥物在后線治療的應用6項貝伐珠單抗聯合化療研究的匯總分析證實：一線貝伐珠單抗聯合化療較單純化療顯著延長OS/PFSOncologist. 2013;18(9):1

4、004-12Oncologist. 2013;18(9):1004-129項III期臨床研究3730例患者數據證實：一線貝伐珠單抗聯合各種化療方案，顯示一致生存獲益+ = 與化療比顯示顯著統計學差異 = 與化療比未顯示統計學差異*Preliminary dataXELOXXELOXOxaliplatin-based CTFOLFIRIIrinotecan-based CTXELOX/FOLFOX4IFLFOLFIRImFOLFOX6PACCE (n=410)3CAIRO-2 (n=378)2PACCE(n=115)3AVIRI (phase IV)(n=209)7NO16966 (n=699)

5、1MACRO(n=239)4伊立替康為基礎的方案HORIZON III (n=713)5AVF2107g(n=402)6TRIBE(n=256)10OSPFS20.324.520.522.221.3 vs 19.923.221.320.3 vs 15.628.010.711.411.711.19.4 vs 8.010.410.310.6 vs 6.211.2+25.8*9.731.0*12.1BICC-C(n=57)8,9FOLFIRIFOLFOXIRITRIBE(n=252)10302520151050Median OS/PFS (months)奧沙利鉑為基礎的方案CAPAVEX(n=280

6、9.1vs.5.120.7+Bevacizumab +1. Saltz, et al. JCO 2008; 2. Tol, et al. NEJM 2009; 3. Hecht, et al. JCO 2009 4. Daz-Rubio, et al. Oncologist 2012; 5. Schmoll, et al. JCO 2012 6. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 7. Sobrero, et al. Oncology 2009 8. Fuchs, et al. JCO 2008; 9. Fuchs, et al. JCO 200710. Falcone,

7、et al. ASCO 2013 三藥方案無論腫瘤的原發部位，貝伐珠單抗聯合化療單純化療20.823.58.210.05.88.715.618.3左半結腸右半結腸OSPFSOSPFS化療貝伐珠單抗化療P=0.028P0.001P=0.008P=0.085回顧性分析2項隨機III期研究NO16966和AVF2107g中Bev+CT vs CT一線療mCRC的數據右半40%左半60%更低（上升）女性發病率更高（下降）男性高TNM 分期腫瘤更大更多粘液型表現低TNM 分期腫瘤更小MUTYH-相關性息肉遺傳學家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細胞促進免疫原性免疫學免疫活性降低，促進耐受性CIMP/MSI/B

8、RAF陽性腫瘤占多數分子通路染色體不穩定性腫瘤占多數更差生存率更佳Loupakis F, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 726.化療方案：在AVF2107中是IFL推注，在NO16966中 是XELOX,FOLFOX4貝伐珠單抗在左右半腸癌表現均衡，而EFGR單抗差異較大Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3 Heinemann, et al. Lancet Oncol 2014 Schwartzberg, et al. Abstract 446Hurwitz, et al. NEJM 2004 Saltz, et al.

9、JCO 2008Oliner KS, et al. 2013 ASCO Abstract 3511VEGF是血管生成的早期、持續性啟動因子1-4腫瘤持續需要VEGF以形成新的血管系統5腫瘤發展過程中，VEGF持續表達，甚至在出現次要通路時2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續表達 31. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993;

10、 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999Meta

11、分析評估維持治療的獲益篩選研究標準II/III期臨床研究，納入經組織學確認的結直腸癌比較維持 vs 間歇化療、維持 vs 持續化療報告1個主要或次要終點結果排除標準單臂研究未報告主要/次要終點結果僅比較持續 vs 間歇化療Meta分析比較維持治療、觀察和間歇治療策略的PFS和OS結果Zhao L, et al. Oncotarget. 2016 May 31;7(22):33418-28. 維持治療較等待觀察顯著改善PFS OSPFS定義為隨機進入維持治療至疾病進展或死亡OS定義為隨機進入維持治療至死亡不包含一線誘導治療時間維持治療vs CFIPFSChibaudel 2009 (OPTIMO

12、X2)Simkens 2015 (CAIRO3)Hegewisch 2015 (AIO 0207) (組A VS 組C)Hegewisch 2015 (AIO 0207) (組B VS 組C)小計(i-squared=79.6%,p=0.002)支持維持支持CFI0.11.010.021.4927.7324.9425.84100.0OSChibaudel 2009 (OPTIMOX2)Simkens 2015 (CAIRO3)小計(i-squared=0.0%,p=0.819)0.88 (0.53,1.33)0.83 (0.68,1.01)0.84 (0.70,1.00)15.6084.401

13、00.00注釋: 權重取自隨機效應分析權重 %LV vs NABev+cap vs NABev+5fu vs NABev vs NA0.61 (0.44,0.85)0.40 (0.36,0.52)0.48 (0.37,0.61)0.69 (0.55,0.87)0.53 (0.40,0.69)Zhao L, et al. Oncotarget. 2016 May 31;7(22):33418-28. 維持治療與持續治療療效相當維持治療vs 連續治療0.11.010.0PFSTournigand 2006 (OPTIMOX1)Diaz-rubio 2012 (MACRO)Yalcin 2013小計

14、(I-squared=63.0%,p=0.067)OSTournigand 2006 (OPTIMOX1)Diaz-rubio 2012 (MACRO)Yalcin 2013小計(I-squared=37.3%,p=0.203)總體(I-squared=47.2%,p=0.092)注釋: 權重取自隨機效應分析0.93 (0.72,1.11)1.05 (0.85,1.30)1.45 (0.93,2.25)1.05 (0.87,1.27)1.11 (0.98,1.27)25.3719.4410.1454.9518.7319.077.2545.05100.00HR(95% CI)權重 %支持維持支持

15、連續治療LV vs folfoxBev vs bev+xeloxBev+cap vs bev+xelox1.06 (0.89,1.20)1.10 (0.89,1.35)1.67 (1.17,2.38)1.18 (0.96,1.46)Zhao L, et al. Oncotarget. 2016 May 31;7(22):33418-28. 維持治療PFS一覽平均PFS=5.59月（4.30-8.50）Simkens,2015(CAIRO3) Bev+CapYalcin 2013 Bev+CapHegewisch 2015(AIO 0207) (組A) Bev+5FUJohnsson 2013(

16、組A)Bev+ErlTournigand 2006 (OPTIMOX1)SLV5FU2Chibaudel 2009 (OPTIMOX2)SLV5FU2Tournigand 2015(Dream) (組B)Bev+ErlDiaz-Rubio 2012 (MACRO) BevWaddell 2001 (XeIQuali) CapTournigand 2015(Dream) (組A) BevNakayama 2011(CCOG-0704)S-1Hegewisch 2015(AIO 0207) (組B) BEVJohnsson 2013 (組B) BEV8.56.56.35.75.75.65.45.2

17、5.14.94.94.64.30246810PFS(月)平均Bev+兩藥CT非BevPFS6.48月5.32月Zhao L, et al. Oncotarget. 2016 May 31;7(22):33418-28. 維持治療OS一覽平均Bev+兩藥CTBev單/non-BevOS23.2月19.7月平均OS=21.1月（15.5-25.9）Simkens,2015(CAIRO3) Bev+CapTournigand 2015(Dream) (組B)Bev+ErlJohnsson 2013(組A)Bev+ErlTournigand 2015(Dream) (組A) BevJohnsson 2

18、013(組B)BevChibaudel 2009 (OPTIMOX2)sLV5FU2Waddell 2011 (XeIQuali) CapYalcin 2013 Bev+CapTournigand 2006 (OPTIMOX1)SLV5FU2Diaz-Rubio 2012 (MACRO) Bev25.920.820.119.318.215.505101520OS(月)253024.922.822.121.5Zhao L, et al. Oncotarget. 2016 May 31;7(22):33418-28. SEER回顧性研究分析：治療線數越多，生存時間越長Hanna, et al. A

19、SCO GI 2014. Abstract 599 123450OS estimate1.00.750.500.250時間（年）沒有治療僅1線治療僅2線治療3線及更多治療中位時間6.8 m11.9 m23.2 m26.4 m6.811.923.226.4貝伐珠單抗一線治療后，其跨線治療可提供更多的治療線數一線二線三線四線西妥昔單抗瑞戈非尼+BSC貝伐珠單抗 + 化療A貝伐珠單抗 + 化療B西妥昔單抗瑞戈非尼+BSC貝伐珠單抗不可切除的 mCRC 患者RAS WTRAS WT西妥昔單抗瑞戈非尼+BSC貝伐珠單抗 + 化療A貝伐珠單抗 + 化療BRAS WT抗血管生成藥物跨線治療顯示出一致的生存獲

20、益治療終點ML181472(TML)VELOUR1RAISE3 藥物FP為基礎的化療+貝伐珠單抗(n=409)FP為基礎的化療 (n=411)FOLFIRI + 阿栢西普 (n=612)FOLFIRI +安慰劑(n=614)FOLFIRI + Ramucirumab (n=525)FOLFIRI + 安慰劑 (n=525)中位生存 (月)11.2(HR=0.81)9.813.5(HR=0.817)12.0613.3(HR=0.84)11.7OS差異1.4mo1.44mo1.6mo中位PFS (月)5.7(HR=0.68)4.16.9(HR=0.758)4.675.7(HR=0.79)4.5OR

21、R5%4%19.8%11.1%13.4%12.5%1.VanCutsem, et al. JCO 2012.2. Bennouna, et al. Lancet Oncol 20133. 2015 ASCO GI Abstract 512SPIRITT研究：二線換用帕尼單抗不優于貝伐珠單抗跨線主要終點： PFS次要終點：緩解率, 緩解持續時間, 至進展時間, 至緩解時間, 疾病控制率, 總生存既往接受過貝伐珠單抗聯合以奧沙利鉑為基礎的化療方案的KRAS野生mCRC患者 (n=182)帕尼單抗 6 mg/kg q2w+ FOLFIRI (n=91)貝伐珠單抗 5或10 mg/kg q2w+ FO

22、LFIRI (n=91)PDPD R1.00.80.60.40.20.0時間 (月)帕尼單抗 + FOLFIRI 貝伐珠單抗 + FOLFIRI9.27.7PFSOS18.021.4時間 (月)1.00.80.60.40.20.0HR=1.01（0.68-1.50）HR=1.06（0.75-1.49）0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 320 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 ClinColorectal Cancer.2015 Jun;14(2):72-80. 主要終點：4個月PFS次要終點：OR

23、R、中位PFS、OS、安全性、生活質量(依據EORTC QLQ-C30標準)Hiret S, et al. 2016 ASCO Abstract 3514.J Bennouna , et al. 2017 ESMO 477O*CT: FOLFIRI or mFOLFOX6, cross over 在法國開展的多中心、前瞻性、開放II期隨機研究N=133組織學或細胞學確認為結腸腺癌無突變KRAS(2014年6月3日后調整為必須為NRAS外顯子2,3,4野生型)既往一線含FU化療(聯合伊立替康或奧沙利鉑)聯合貝伐珠單抗后進展性轉移疾病ECOG PS 0或1N=65FOLFIRI/mFOLFOX6+

24、Bev (Arm A) N=67FOLFIRI/mFOLFOX6+Cet (Arm B) R1:1A組：BEV 5mg/kg+FU為基礎的化療； Q2WB組：CET 500mg/m2+ FU為基礎的化療； Q2WmFOLFOX6=奧沙利鉑85mg/m2+亞葉酸400mg/m2 IV, 5-FU 400mg/m2 推注與2400mg/m2 IVFOLFIRI=伊立替康180mg/m2+亞葉酸400mg/m2 IV, 5-FU 400mg/m2 推注與2400mg/m2 IVProdige 18：二線換用西妥昔單抗不優于貝伐珠單抗跨線J Bennouna , et al. 2017 ESMO 47

25、7O Kras 野生型：中位 PFS 和OSJ Bennouna , et al. 2017 ESMO 477O5.67.110.415.8 Kras, Nras, BRAF野生型：中位 PFS 和OS野生型KrasNras 外顯子2，3，4野生型KrasNras 外顯子2，3，4BRAFJ Bennouna , et al. 2017 ESMO 477O0102抗血管生成藥物在一線及跨線治療的應用抗血管生成藥物在后線治療的應用REVERCE：后線治療先用瑞戈非尼后用西妥昔單抗或許是一個治療選擇主要終點：總生存(OS)次要終點：TTF、PFS、ORR、DCR毒性和QOL(治療前，Tx1和2治療

26、4周和8周時)轉移性CRC,N=180氟尿嘧啶/奧沙利鉑/伊立替康治療失敗未接受過EGFR治療KRAS外顯子2野生型瑞戈非尼160 mg3周給藥，1周停藥西妥昔單抗(+伊立替康)疾病進展或不可接受的毒性疾病進展或不可接受的毒性西妥昔單抗(+伊立替康)瑞戈非尼160 mg3周給藥，1周停藥R-C組1:1治療 1 (Tx1)C-R組治療2 (Tx2)Shitara K, et al. 2018 ASCO-GI Abstract 557.1.000.750.500.250.0006121824303642時間 (月)HR*=0.61 (95% Cl: 0.39-0.96)分層log-rank P=0

27、.029OS1.000.750.500.250.00患者比例03691215時間 (月)PFS21.000.750.500.250.00患者比例03691215時間 (月)PFS15.21.84.22.4HR=0.97 (95% Cl: 0.62-1.54),分層log-rank P=0.91HR=0.29 (95% Cl: 0.17-0.50)分層log-rank P0.000117.411.6患者比例C-RR-CC-RR-CC-RR-CRAISE研究：FOLFIRI聯合ramucirumab或安慰劑二線治療mCRC III期研究設計入組標準診斷為轉移性CRC (組織學或細胞學確定)已知KR

28、AS突變狀態ECOG PS 0/1有一線貝伐珠單抗+奧沙利鉑+氟嘧啶聯合治療中或治療后疾病進展的記錄一線治療中至少接受過兩劑貝伐珠單抗治療一線治療最后一劑給藥后6個月內疾病進展Tabernero J, et al. 2015 ASCO GI Abstract 512.貝伐珠單抗+奧沙利鉑+氟嘧啶聯合治療中或治療后進展 N=1072刪除Ramucirumab (8 mg/kg)+ FOLFIRI 每2周為一周期n=525安慰劑 + FOLFIRI每2周為一周期n=525R治療直到疾病進展或不可接受毒性發生主要終點：OS1:1分層因素地理區域KRAS突變狀態開始一線治療后至疾病進展時間次要終點：P

29、FS、ORR、PRO、PK、安全性和免疫原性主要終點：OS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124273033363942時間(月)OS患者例數Ram+FOLFIRI安慰劑+FOLFIR5365364974864214003453292692281141087866534434221224201001951661210Ram+FOLFIRI N=536安慰劑 + FOLFIRIN=536中位OS,月(95%CI)13.3(12.4,14.5)11.7(10.8,12.7)HR(95%CI)0.842(0.73,0.98)分層P值(log-r

30、ank)0.0219(分層)Tabernero J, et al. 2015 ASCO GI Abstract 512.次要終點：PFS和腫瘤緩解率時間 (月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.003691215182124273033363942Ram+FOLFIRI (n=536)：中位5.7個月(5.5,6.2)安慰劑 (n=536)：中位4.5(4.2,5.4)個月HR=0.7995%CI:0.70,0.90(分層)Log rank P=0.0005(分層)PFSFOLFIRI+Ram(n=536)安慰劑(n=536)P值RR (CR+PR)13.412.

31、50.6336DCR (CR+PR+SD)74.168.80.0587 CR00.4 PR13.412.1 SD60.656.3 PD16.225 未開展或未知9.76.2Tabernero J, et al. 2015 ASCO GI Abstract 512.阿柏西普III期臨床研究(VELOUR)Tang PA, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(21): 60236031 研究目的: 探討阿柏西普對于不可切除、一線接受以奧沙利鉑 為基礎化療失敗mCRC患者的有效性和安全性研究設計: 主要終點: OS 次要研究終點：PFS，ORR，安全性阿柏西普給藥劑量: 4 mg/kg i.v. in two-week cycles多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究既往含奧沙利鉑化療 一線治療失敗的不可 切除mCRCECOG PS 0-