1、第七講學習與記憶的神經機制詳解幻燈片內容：學習與記憶的分類遺忘癥和記憶痕跡與學習和記憶有關的腦區學習和記憶的突觸機制 學習（learning）？人和動物依賴于經驗來改變自身行為以適應環境的神經過程，即獲取新知識和新信息的過程。 記憶（memory）？ 對獲得的信息編碼、鞏固、儲存和“再現”的神經過程。 學習和記憶是腦的最基本功能之一獲得：感知外界事物或接受外界信息的階段，也就是通過感覺系統向腦內輸入信號的階段。注意對獲得信息的影響很大。鞏固：獲得的信息在腦內編碼貯存和保持的階段。保存時間的長短和鞏固程度的強弱與該信息對個體的意義以及是否反復應用有關。再現：將貯存于腦內的信息提取出來使之重現于意

2、識中的過程，即回憶。 學習和記憶的基本過程：一、學習與記憶的分類1、學習的分類1.1 非聯合型學習（non-associative learning） 刺激與反應之間不形成明確聯系的學習形 式，通常是單一刺激長期作用后，個體對 該刺激的反應增大或減弱的神經過程。1.1.1 習慣化（habituation）一個不具有傷害性的刺激重復作用時，神經系統對該刺激的反應逐漸減弱的現象。個體學會不理會無意義的、重復出現的刺激。1.1.2 敏感化(sensitization)當一個強刺激或傷害性刺激存在時，神經系統對一個弱刺激的反應有可能變大的現象。強烈的感覺刺激強化了對其它弱刺激的反應，包括那些在以前不引

3、起反應或只引起輕微反應的刺激和已經習慣化了的刺激。1.2 聯合型學習（associative learning）個體在事件與事件之間建立起某種形式的聯系或預示某種關系的學習。經典的條件反射（classical conditioning）刺激A的出現預示著刺激B的出現操作式條件反射（operant conditioning）特定的行為預示著特定的結果1.2.1 經典條件反射（classical conditioning）19世紀末，俄國生理學家巴普洛夫（Pavlov）發現的動物學會在兩個刺激之間形成聯系（食物和鈴聲）非條件刺激（US，食物)：正常情況下能引起可測量的生理反應，如唾液分泌條件刺激（

4、CS，鈴聲）：正常情況下不能引起可測量的生理反應當條件刺激（CS）與非條件刺激（US)在時間上的結合如果CS和US同時出現，或CS先于US出現，條件刺激能夠建立如果CS先于US出現但二者之間間隔時間較長，條件反射不穩定或不能建立如果CS晚于US出現，條件反射不能建立1.2.2 操作式條件反射（operant conditioning）20世紀初，哥倫比亞大學心理學家桑戴克（Thorndike）發現動物學會將動作與一個有意義的結果（食物）聯系起來。通過完成某種運動或操作才能得到形成，其建立要求獎勵緊隨反應之后出現動機在操作式條件反射中起重要作用，神經回路復雜。2、記憶的分類2.1 陳述性記憶（d

5、eclarative memory）對事實、事件情景及它們之間相互關系的記憶，有意識的、能夠用語言清晰的描述的記憶。可以很快形成，也可以經過較長時間的學習后形成。情景式記憶：對一件具體的事物或一個場面語義式記憶：文字、語言外顯記憶（explicit memory）2.2 非陳述性記憶（non-declarative memory）無意識的、含糊的回憶，記憶的內容無法用語言來描述，多次重復練習，一旦形成不易遺忘。非聯合型學習（習慣化和敏感化）形成的記憶聯合型學習形成的記憶啟動效應程序性記憶內隱記憶（implicit memory）2.2.1 非聯合型學習形成的記憶2.2.2 聯合型學習形成的記憶

6、如經典的條件反射，儲存在小腦、杏仁核、海馬。如習慣化和敏感化學習，儲存在反射回路。2.2.3 程序性記憶關于技巧、習慣的記憶（如學彈鋼琴、騎自行車），儲存于紋狀體、運動皮層、小腦及其神經網絡中。2.2.4 啟動效應/初始化效應曾經無意識地見過、聽過的某一種刺激，當再次出現時，個體對其辨認速度加快，儲存在新皮層。陳述性記憶與非陳述性記憶的區別陳述性記憶通常通過有意識的回憶來獲取，可以用語言來描述被記憶的過程；陳述性記憶容易形成，也容易遺忘。2.3 短時記憶與長時記憶 即時記憶（immediate memory)：信息被接受的瞬間在腦 內的保留，容量非常有限。 工作記憶（working memor

7、y）：即時記憶的內容在時間上 的延續，即為了完成某種任務操作時，需要臨時、主動地 保留或復述有用的信息。2.3.1 短時記憶（short-term memory）大腦暫時保存信息的過程，容易被遺忘或被整合到長時記憶中。 2.3.2 長時記憶（long-term memory） 較為持久的、容量較大的、不需要重復的記憶。 鞏固 人類的記憶過程因此： 記憶不是單一系統，而是有不同的類型 不同類型的記憶儲存在腦的不同部位 腦的特定部位受損，只影響特定類型的記憶二、遺忘癥和記憶痕跡1、遺忘與遺忘癥（amnesia）遺忘癥：疾病或腦損傷造成記憶的嚴重喪失遺忘：部分或完全失去回憶和再認的能力 順行性遺忘（

8、anterograde amnesia）（b圖） 與逆行性遺忘（reterograde amnesia）（a圖）2、記憶痕跡（memory trace） 記憶的物質代表或記憶所在的部位稱為記憶痕跡當你學習和記憶一個新單詞的含義時，這種信息被儲存在哪里？2.1 Lashley的大鼠迷宮實驗20世紀20年代，美國哈佛大學心理學家Lashley設計的研究大腦皮層損傷對大鼠學習記憶影響的實驗。認為記憶痕跡彌散儲存于大腦皮層，無明確定位。大腦皮層所有腦區對學習和記憶有同等重要性 同等能力原理大鼠的迷宮行為依賴多種刺激：觸覺、視覺、嗅覺實驗損傷的腦區域廣泛皮層下的結構是否參與了學習與記憶過程？ 但是，拉什

9、里的迷宮實驗存在許多問題2.2 赫布（Hebb）的細胞集合學說Hebb（加拿大麥吉爾大學心理學家）認為：在搞清對外部事件的表征如何被儲存及儲存在哪里之前，首先要明白腦的活動是如何表征外部事件的。20世紀40年代，Hebb在行為的組織一書中提出：機體對刺激的表征，由所有被這一刺激同時激活的神經元來實現。這些同時被激活的神經元稱為細胞集合（cell assembly) 細胞集合內所有神經元彼此交互聯系，共同表征信息Hebb細胞集合（分布式記憶存儲學說）要點：記憶痕跡廣泛分布于細胞集合的突觸聯系細胞集合可由參與感覺和感知的同一群神經元組成細胞集合中部分神經元被損毀并不能消除記憶痕跡1、陳述性記憶的腦

10、系統1.1. 內側顳葉三、與學習和記憶有關的腦區嗅周皮層內嗅皮層杏仁核海 馬信息在內側顳葉加工處理的“流程圖” 各種感覺信息 米爾納的遺忘病人研究1957年神經心理學家米爾納對一位癲癇患者進行研究時發現H.M是癲癇患者，27歲時接受雙側顳葉切除后，導致部分逆行性遺忘和嚴重的順行性遺忘。不能形成新的長時記憶H.M.練習鏡描（mirror drawing）。能夠像正常人一樣進步，即鏡描知識的程序記憶完好。 但H.M卻聲稱從未練習過，即情景記憶（陳述性記憶系統）受損。米爾納工作的意義：內側顳葉損傷，割斷了短時記憶與長時記憶之間的聯系 “同等能力原理”不能成立，因為內側顳葉的局部損傷對認知能力沒有影響

11、，只是破壞了新記憶的能力記憶不只有一種類型，有些記憶建立不依賴于內側顳葉 顳葉損毀將導致記憶儲存區的破壞，引起記憶障礙;最嚴重的記憶缺損是內側顳葉的嗅周皮層損毀造成的.猴的延緩非樣本匹配任務1.2 間腦丘腦前核丘腦背內側核下丘腦乳頭核海馬額葉皮層丘腦背內側核顳葉扣帶回丘腦前核下丘腦乳頭核穹隆 N.A： 間腦損害造成的遺忘癥N.A 左側丘腦背內側核毀損嚴重的順行遺忘和部分逆行遺忘，但認知能力正常1.3 前額葉皮層與工作記憶 猴操作延緩反應1.4 顳下回與陳述性記憶 神經生理學實驗證實： 顳下回神經元與特定類型記憶儲存有 關，如顳下回神經元能夠編碼面孔記 憶，而且對不同面孔有選擇性頂內溝2、頂內溝

12、外側區與工作記憶 猴操作眼動延緩反應任務暗示期延緩期反應期指習得處理周圍事物、運作于日常生活某種程序的過程。屬于非陳述性記憶 3. 習慣學習（habit learning）的腦區任務1：大鼠學習在迷宮的8條臂中取得食物（A）大鼠學會不進入已經訪問過的臂（B）海馬毀損的大鼠不能學會這種操作任務，新紋狀體毀損的大鼠不受影響任務1和任務2的差別任務1中，大鼠需要記住已經訪問過的特定位置，而在不同時間需要記住的信息是各不相同的，這種任務屬于陳述性記憶，需要有海馬參與。任務2中的信息是固定不變的，大鼠每天要記住的只有一種規律，即有信號燈的臂就有食物獎勵，大鼠通過重復學習就會建立起這種記憶，屬于習慣學習，

13、是非陳述性記憶。任務2：大鼠學習在迷宮中有信號燈的4條臂中取得食物（C圖)大鼠學會不進入已經訪問過的臂（C圖)新紋狀體毀損的大鼠會影響該任務的完成，海馬毀損的大鼠不受影響4、與運動技巧（motor skill）有關的腦結構通過訓練可以在不知不覺中獲得某些運動技巧的操作程序，屬于非陳述性記憶腦功能成像發現，該任務中有多個腦區被激活：新紋狀體、運動區但運動技巧的記憶痕跡最終存在于什么位置尚無定論運動皮層運動皮層與新紋狀體通路的突觸發生修飾與意識和注意相關的腦區前額葉皮層（工作記憶）頂葉皮層（視覺注意）小腦（運動協調） 操作順序DBCACBDCBADBCA運動順序學習的實驗范例 記憶功能并不局限于大

14、腦的某一特定位置，一個單獨的腦區可能不能行使儲存生活經歷的全部記憶功能。 普遍認為，陳述性記憶是來自聯合皮層經過整合處理的信息，在內側顳葉及間腦進一步加工處理，最終的記憶以更持久的形式儲存在新皮層。 但關于記憶功能還有許多尚未解決的問題: 記憶是如何被儲存的？ 記憶儲存的生理和物質基礎是什么？因此：四、學習和記憶的突觸機制1、無脊椎動物海兔學習記憶的突觸機制Aplysia （海兔）：屬于海洋軟體動物，神經系統簡單，神經元與神經回路容易鑒定，具有習慣化、敏感化和經典條件反射等簡單形式的學習能力Eric Kandel 縮腮反射：將一股水流噴射到海兔的肉質噴水管上，噴水管 和腮發生收縮。習慣化：如反

15、復噴水后，縮腮反射逐漸減弱。1.1 海兔的縮腮反射的習慣化腮水流噴水管縮腮反射噴水管的感覺神經元 縮腮反射的神經通路支配腮的肌肉腮肌運動神經元Sensory neuronSiphon skinMotor neuronGill muscle 縮腮反射的可能神經機制 噴水管皮膚的感覺神經末梢對噴水流刺激的 敏感性降低？ 縮腮肌對來自運動神經元信號的反應降低？ 感覺神經元與運動神經元之間的突觸發生某 種變化？Habituation at the cellular level習慣化發生在感覺神經元和運動神經元之間的突觸聯系上，在習慣化過程中，運動神經元的EPSP下降。 既然突觸修飾是習慣化的神經機制，

16、那么這種修飾發生在突觸的什么部位？習慣化過程中突觸前鈣離子內流減少，感覺神經元釋放的神經遞質減少。（1）突觸前感覺神經元軸突終末釋 放神經遞質減少？（2）突觸后運動神經元對遞質的反 應性降低？重復刺激為什么會導致神經遞質的釋放減少？習慣化與突觸前修飾有關！1.2 縮腮反射的敏感化給海兔尾部一個短暫的電擊，海兔對噴水管刺激的縮腮反應增強。SiphonGill中間神經元，釋放5HT電擊如何導致縮腮反應的敏感化？電擊如何導致縮腮反應的敏感化？中間神經元釋放的5HT與感覺神經元受體結合，引起感覺神經元蛋白激酶A的磷酸化蛋白激酶A的磷酸化后K通道關閉感覺神經元動作電位時程延長Ca2+進入細胞增多，神經遞

17、質釋放增加2、脊椎動物中海馬的突觸可塑性研究2.1 海馬（hippocampus）的結構 海馬及其纖維連接內嗅皮層神經元的軸突組成前穿質（perforant pathway），傳導來自聯合皮層高度加工后的信息1973年，Bliss研究了海馬神經元在突觸傳遞中的作用短暫高頻刺激進入海馬的前穿質神經通路，導致神經通路上突觸傳遞效能持續增強，這種增強被稱為長時程增強（Long-term potential,LTP）2.2 活動改變了海馬神經元突觸傳遞效率2.3 LTP具有一些特性使之適合成為信息存儲的一種 突觸機制！LTP在海馬的3個基本神經通路上被誘導出來perforant pathgranule

18、 cellsmossy fiberspyramidal cellsSchaffer collateralsglutamatesubiculumLTP可以被快速誘導，一串高頻刺激可使突觸傳導效率成倍增加LTP一旦被誘導出來，可以穩定地維持較長的時間因此，LTP本身具有記憶過程的特點，可在適當的突觸上快速形成并長時間維持。但是，上述證據依然不足以證明LTP就是記憶的儲存機制 海馬的神經回路和長時程增強 縱坐標為單脈沖刺激Schaffer側支在CA1區神經元上引起的興奮性 突觸后電位（EPSP）上升相的斜率，箭頭表示一串高頻強直刺激2.4 Schaffer側支通路的LTPSchaffer側支釋放遞質

19、谷氨酸與CA1神經元的AMPA受體和NMDA受體結AMPA受體與谷氨酸結合，引起EPSPNMDA受體是Ca2通道，正常情況下，通道被Mg2+阻塞，NMDA受體不能通過Ca2+當突觸后神經元處于去極化時， Mg2+，NMDA受體與谷氨酸結合，引起Ca2+內流。NMDA受體結合是誘發LTP的關鍵環節！ Ca2+內流增加激活蛋白激酶C（PKC）、鈣鈣調素依賴性蛋 白激酶（CaMK）,使受體蛋白發生磷酸化被激活或失活。 AMPA受體磷酸化的結果，使AMPA受體對谷氨酸的反應性增 高，CA1區神經元的EPSP增大。 LTP被誘導出來！Mg2+autophosphorylation(remain acti

20、ve afterCa2+ returns to normal)LTP的維持不僅需要CA1區神經元AMPA受體的活性增強，也需要Schaffer側支末梢的活動增強已經證實，LTP被誘導以后，Schaffer側支釋放谷氨酸增多蛋白激酶激活逆向信使（可能是NO分子），使突觸前神經元釋放遞質增加，LTP得以維持!但是，LTP的長期維持僅有上述條件是不夠的！ LTP是如何被維持的？2.5 LTP是陳述性記憶所必需的LTP只是一種實驗現象，是人為誘導出來的。因此，不能認為LTP就是記憶形成過程中所發生事件的必然反映。海馬LTP是空間記憶所必需的嗎？如果海馬LTP缺損，空間記憶是否受影響？如果需要，LTP的

21、精確作用是什么？英國愛丁堡大學心理學家莫里斯（ Morris）水迷宮實驗大鼠利用房間內的空間暗示 （海報等）來尋找隱藏的平臺 Water Maze Hidden Platform Task 正常大鼠容易記住隱藏平臺的位置（隱藏平臺任務） 海馬注射NMDA受體阻斷劑后，記不住平臺位置實驗結果NMDA受體基因或CaMK基因敲除的小鼠在CA1區不能誘 導出LTP，迷宮實驗中表現出空間學習記憶能力受損記憶形成是突觸修飾、突觸蛋白的磷酸基團數目改變的結果。蛋白質的磷酸化導致突觸傳遞效能發生改變并形成記憶。海馬LTP的誘導和短時程陳述性記憶:磷酸基團數目的增減發生在谷氨酸的AMPA受體，但是，蛋白質磷酸化

22、作為長時記憶的維持機制是不可能的！蛋白質的磷酸化不是永久性的蛋白質分子本身不是永久性的（壽命只有2周左右）那么，短時記憶（突觸蛋白分子的磷酸化）是通過什么機制轉變為長時程記憶的？2.6 短時記憶向長時記憶轉化的分子“開關”2.6.1 神經元胞漿中蛋白激酶C的持續活化當Ca2+進入神經元后，激活蛋白激酶C,使AMPA受體磷酸化，導致突觸傳遞效率提高。如果蛋白激酶C能夠持續處于活化狀態，AMPA受體就會不斷磷酸化，使記憶保留一段時間。研究發現，Ca2進入細胞后，其濃度會很快回落，這時蛋白激酶C依然處于活化狀態，并維持相當長的時間。問題是：學習過程是否使蛋白激酶C擺脫了對Ca2+的依賴？abcLTP

23、期間，胞漿內Ca2+的增高激活Calpain 蛋白水解酶學習后蛋白激酶C在LTP誘導過程中的變化蛋白激酶C的持續活化使LTP和記憶保存的時間是有限的，記憶要長期保存，需要更可靠的、更穩固的存儲形式。由一串強直刺激誘導的LTP只能維持12小時，即早期LTP，其維持只需要蛋白激酶C使AMPA受體磷酸化即可實現，屬于短時程記憶機制。如果刺激次數增加，誘導的LTP可以維持24小時以上，即晚期LTP。2.6.2 基因轉錄的啟動研究發現，晚期LTP的維持需要啟動基因轉錄（CREB: cAMP反應因子結合蛋白）CREB是短時記憶向長時記憶轉化的“分子開關” ！2.7 新蛋白質的合成和新突觸的形成長時記憶形成的早期只涉及現有突觸的快速修飾，與持續活化的蛋白激酶C有關，以對抗消除記憶的因素新基因轉錄和蛋白質合成的啟動使短時記憶轉變未長時記憶。晚期LTP和長時記憶伴有興奮性突觸數目的增加。3、對脊椎動物中小腦學習和記憶的突觸研究3.1 小腦浦肯野細胞的特點樹突在分子層呈扇形展開；軸突只與小腦深部核團（小腦輸出細胞）形成突觸，因此，浦肯野細胞處在對小腦輸出進行修飾的有利地位；浦肯野細胞以GABA為神經遞質，因此，對小腦輸出起抑制性作用。3.2 小腦的輸入信號爬行纖維（climbing fiber）：來自延髓下橄欖核（傳遞肌肉本體感覺信息），與浦肯野細胞形成突觸。一個浦肯野細胞只接受一個下橄欖核細胞的輸