1、抗寄生蟲藥的研究進展廖曉萍2004.11寄生蟲病的化學治療概論抗蠕蟲藥物的研究與應用抗血吸蟲藥物的研究與應用抗球蟲藥的研究進展抗寄生蟲藥的研究進展抗蠕蟲藥物（Antihelminies Drugs）：線蟲、絳蟲、吸蟲統稱為蠕蟲（helminths），對任何一類或三類有效的藥物稱為抗蠕蟲藥。抗原蟲藥物（Antiprotozoan Drugs）：原蟲種類較多,主要以球蟲(Coccidia)為主講述。抗寄生蟲藥物分類：（antiparasite Drug）一、寄生蟲病的化學治療概論寄生蟲感染的重要性宿主對寄生蟲的免疫性抗寄生蟲藥物選擇性作用的機制抗寄生蟲藥物作用靶位的研究進展抗寄生蟲藥物新型制劑進展

2、寄生蟲感染的重要性寄生蟲病是目前危害人類和動物最嚴重的疾病之一。其中，很多寄生蟲屬于人畜共患病。我國各種感染寄生蟲動物的情況，沒有精確的統計數字，1999年國際獸疫局統計，蠕蟲在世界范圍內已成為頭號動物疾病，每年世界上用于驅蟲的藥費高達30億美元。此外，寄生蟲感染存在憂慮，對新的廣譜抗蠕蟲藥缺乏研究和開發。發達國家極少遭受寄生蟲感染,人類蠕蟲病影響貧困地區,因此制藥公司對此缺乏興趣。寄生蟲學仍然是獸藥和動物衛生工業的顯著特征。億萬人群的蠕蟲病得不到足夠的治療,而治療和預防這些感染成為獸醫的主要工作。雖然僅有三類廣譜抗蠕蟲藥可用于人,但市場驅動的用于伴侶動物的外用殺寄生蟲藥的研究已取得進展。目前

3、僅有一種藥物可用于血吸蟲病控制,按其對人體健康的影響,血吸蟲病是僅次于瘧疾的第二重要的寄生蟲病。宿主對寄生蟲的免疫性對宿主來說，寄生蟲是一種外源性物質，具有抗原性，感染后可誘導宿主產生免疫應答。除原蟲外，寄生蟲都為多細胞生物（matazoan），與細菌、病毒一樣，寄生蟲無生物活性抗原能刺激機體產生免疫球蛋白，但其免疫應答遠較細菌、病毒弱且慢，均沒有明顯的免疫反應。對成熟的絳蟲，某些線蟲類（如filarides絲蟲）和吸蟲（如肝片吸蟲Fasciolia hepatica）僅有很少的免疫性；相反，某些線蟲（如牛肺線蟲Dictyocaulus）則能刺激宿主產生顯著的免疫性來防止寄生蟲的攻擊，綿羊十二

4、指腸的線蟲也表現相似的反應。宿主對寄生蟲產生抗性不是意味著完全的抗性或不存在寄生蟲，所謂抗寄生蟲（parasite-resistant）動物是指維持低水平的蟲體感染，即新生蟲體的數量與被排出的蟲體數量維持平衡。因此經常接觸一定的載蟲量可維持宿主的抗性。對這些抗寄生蟲動物過多的接觸蟲體也不會明顯的改變蟲體的數量。對線蟲產生抗性一般需要較長的時間，且不同種屬線蟲有所不同。在抗性建立以后，經常接觸幼蟲對維持抗性是必須的，如果沒有繼續接觸，則4個月就可失去抗性。宿主對寄生蟲的免疫性對寄生蟲產生一定水平的抗性能被人為免疫所促進，人工免疫的動物僅對少數原蟲和多細胞寄生蟲產生抗性，許多原蟲在宿主體內很易改變

5、抗原性，這主要是由于寄生蟲抗原比較復雜、種類繁多，且具有屬、種、株、期的特異性。正是由于它的成分復雜，制苗不易，而且防治效果不佳，因而在找到對廣泛寄生蟲作人工免疫的方法以前，藥物將在控制和治療寄生蟲感染方面起著重要的作用。宿主對寄生蟲的免疫性抗寄生蟲藥物的使用 抗寄生蟲的主要作用是減少蟲體的負荷量到可耐受的水平，在牧場或在固定地點的動物，其本身就是一種促進寄生蟲直接傳播的環境。寄生蟲在外部環境的存活高度依賴于氣候條件。中等濕度、持續的下雨量能高度傳播園形線蟲，因而是必須用抗寄生蟲藥物的時間，這個季節給抗蠕蟲藥的頻率取決于動物被暴露于高水平的有感染蠕蟲的時間的長短，在溫暖多雨的季節，高水平的接觸

6、有好幾個月，經常治療是必須的，除非感染率低，否則很少只做一次治療，否則重復感染能很快恢復到治療前的載蟲水平。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥選擇性作用的機制抗寄生蟲藥物作用靶位的研究推薦一個通用的抗蠕蟲程序是不可能的。不同地區的環境和流行病學不同，因而需要不同的控制程序，包括抗寄生蟲藥物的應用，以盡可能準確地適合不同的地區情況。抗寄生蟲藥間隔一定時間重復使用以減少寄生蟲的負荷量具有一定的優點，但也要衡量其缺點。為了持續控制球蟲病的爆發，添加抗球蟲藥到肉雞地飼料中，在養殖業中經常應用，在經濟上也是可行的，但是，年復一年的連續應用已導致球蟲株的突變性選擇，使對許多應用的抗球蟲藥產生耐藥性。連續

7、飼喂抗寄生蟲藥在家畜和寵物的飼養中不象養禽業那樣廣泛，但是，耐藥性的誘導一樣在好些國家發生，主要使綿羊的寄生蟲。抗寄生蟲藥選擇性作用的機制有人證明，每周頻繁用抗蠕蟲藥可能干擾宿主對寄生蟲產生或維持抗性，因為持續的清除全部的寄生蟲，獲得抗性所需的抗原刺激就沒有了；但有人質疑，連續低水平飼喂小量的抗蠕蟲藥吩噻嗪會明顯干擾綿羊或牛的抗性，這種方法不能排除所有的蟲體，殘留的蟲體可能對獲得或維持抗性起抗原的作用。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥選擇性作用的機制抗寄生蟲藥選擇性作用的機制抗寄生蟲藥選擇性作用的機制寄生蟲病化療的核心問題是藥物作用的選擇性，即藥物必須對寄生蟲有效，而同時對宿主無副作用。一

8、個理想的抗寄生蟲藥具有以下幾個特征性因素：藥物宿主寄生蟲抗寄生蟲藥選擇性作用的機制1、藥效（efficacy）在天然情況下，藥物必須呈現高水平的抗寄生蟲作用。一種藥物有好的藥效，則能清除動物胃腸道95%的載蟲量，如清蟲量僅達70%，則藥效較差。對抗線蟲藥來說，有一點很重要的是藥物對未成熟、幼蟲階段和對成熟的藥效百分數，如使用僅對成蟲有效的藥物，則需要重復一次或多次給藥。若對所有階段的寄生蟲均有100%的藥效，是不需要的最理想的藥效，因為全部清除了對機體抗原刺激的來源，可能減弱動物對寄生蟲獲得抗性。抗寄生蟲藥選擇性作用的機制2、寬治療指數（wide therapeutic index）藥物對寄生

9、蟲是毒物，但對宿主應有一個好的安全范圍，這是一個相當自相矛盾的情況。因為許多藥物對之有效的相同代謝反應是宿主和寄生蟲所共有的。針對這種情況，Enrlich提出了以化療指數評價藥物，即宿主最大耐受劑量和最小有效劑量之比。實際應用中，抗寄生蟲藥物的化療指數必須大于3-5才有實際應用價值。有機磷類一般耐受劑量較低，因為對宿主的ACHE和對寄生蟲的一樣有效；只有當藥物作用機制的寄生蟲生化途徑不是宿主與寄生蟲所共有時，藥物才是安全的，這也是噻苯咪唑型藥物抗蠕蟲安全的理由。抗寄生蟲藥選擇性作用的機制3、使用方便（ease of administration）抗寄生蟲藥的給藥途徑在實踐中是很重要的。如果對不

10、便于個體操作的動物能在飼料中混飼給藥，這相對會有更好的經濟效益。雖然大動物群（豬、牛、綿羊等）也常使用這種“自我給藥”的方式，但它不適用于那些一天給藥一次的治療方式。這是因為群體中體格較小的動物采食量往往小于較大的動物，這樣小動物只能采食到小于治療劑量的藥物，而大的卻采食到中毒劑量。口服對于單次劑量更加準確，皮下注射僅在少數抗蠕蟲藥和抗原蟲藥才有可能。抗寄生蟲藥選擇性作用的機制4、殘留（Residue）理想的抗寄生蟲藥不應有藥物殘留限量，大多數抗寄生蟲藥在屠宰前需要專一的修藥期，在奶用動物，在治療后特定時間的奶可應用于人類食用。藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同藥物在宿主和蟲體體內的代謝

11、過程不同藥物受體不同藥物對受體的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同藥物在宿主和蟲體內的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制藥物具有毒性，但更易被寄生蟲所富集。抗腸道寄生蟲藥物脂溶性低，不易被腸道吸收，但寄生蟲卻最大程度暴露于藥物中。埃維菌素對線蟲和節肢動物有效，但不能透過雪腦屏障而對宿主無影響。藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同藥物在宿主和蟲體內的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的

12、激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制某些抗寄生蟲藥物同時對宿主和寄生蟲具有毒性，但是宿主能快速的消除藥物，而寄生蟲不能，如抗肝片吸蟲藥物鹵化酚類，在血液中與血清蛋白結合迅速被滅活，而激活的藥物被分泌入膽汁，殺滅寄生于膽管的肝片吸蟲藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同藥物在宿主和蟲體內的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制某些藥物能被蟲體轉化為對自身有毒成分，如毛滴蟲厭氧,利用糖類作為能量來源,將糖分解為乙酸、二氧化碳和水，甲硝唑藥物在蟲體內被還原為游離基團，影響上述的能量代謝過程。藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同

13、藥物在宿主和蟲體內的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制某些蟲體具有宿主所不具有的藥物作用靶位，如苯并咪唑類藥物干擾蟲體的微管蛋白的功能、阻止微管的形成，而與藥物結合的特別區域，其氨基酸序列在哺乳動物中并不存在。藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同藥物的代謝過程不同藥物受體不同藥物 對受體的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制某些寄生蟲和宿主均具有與藥物匹配的受體，但藥物與寄生蟲受體的親和力比宿主的高得多。如抗線蟲藥噻嘧啶為nACH類似物，與突觸后膜ACH受體緊密結合而發

14、揮作用，但哺乳動物體內受體親和力則低得多。藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同藥物的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制一些藥物的作用對宿主和寄生蟲的某些生理功能皆有影響，但藥物對這些功能的干擾相對宿主而言對寄生蟲的影響更大。如阿米巴原蟲生長迅速，因此對抑制蛋白合成的藥物依米丁emetine更敏感。藥物體內分布的差異藥物的消除毒性機制不同藥物的代謝過程不同藥物受體不同藥物 的親和力不同藥物的毒性作用影響程度不同宿主防御機制的激活抗寄生蟲藥選擇性作用的機制抗寄生蟲藥物可能不直接影響蟲體，但能通過激活宿主的防御機制而起

15、作用，如左旋咪唑就是一種免疫刺激劑，也有些抗寄生蟲藥物能損壞絳蟲和吸蟲的表膜，使得新的抗原暴露于蟲體表面，從而增加了對免疫攻擊的敏感性。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥物作用靶位的研究對寄生蟲生理學了解并不面，復細胞的寄生蟲具有一定的形態特征，具有一定的系統，如肌肉系統、神經系統、循環和排泄系統、消化系統等，但與其它動物有很大的不同，認識這些系統的生理協調性非常重要，這包括取得能量來源的酶系統功能，攝取或吸收食物的消化，神經沖動的傳遞，生物機體功能的一般維持。許多這些生化機能與高等動物相似，但有些也不同，藥物的作用靶位則是根據蟲體本身的生理特征來設計的。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究影響寄生蟲

16、能量代謝影響蛋白質合成影響基因表達影響寄生蟲體內環境平衡其它作用靶位抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥物作用靶位的研究影響能量代謝的作用靶位寄生蟲能量代謝所涉及的生化反應是藥物作用最經常發生的部位，抗寄生蟲藥干擾的主要能量代謝途徑有：1、抑制葡萄糖的轉運（Inhibition of glucose transport），如氰染料，甲苯咪唑等，它們能減少葡萄糖的吸收，導致ATP數量較少和糖原水平下降，最終導致寄生蟲的死亡；2、干擾糖原的代謝（Disruption of glucogen metabolise），如硝基呋喃類，它是殺血吸蟲的主要藥物，能降低磷酸化酶磷酸化的活性，從而促進糖原儲備被

17、破壞；3、抑制葡萄糖的酵解（Inhibition of glycolysis），如砷制劑（Arsenicals），銻制劑（antimonials）它們為有機三價重金屬，能傾向與巰基結合，從而改變蛋白質的三維結構和酶的活性部位。這類作用既可作用于寄生蟲，也可作用于宿主；抗寄生蟲藥物作用靶位的研究4、抑制線粒體（inhibition mitochondrial reaction）反應：主要有苯并咪唑類，某些厭氧蠕蟲代謝形成高能鍵ATP用于肌肉收縮，是在線粒體內使延胡索酸（fumarate）還原為琥珀酸（succinate）的，苯并咪唑類能抑制這一過程所必須的酶延胡索酸還原酶的活性，從而阻斷高能鍵的

18、產生，導致肌肉麻痹，蟲體最后死亡；5、電子傳遞-偶聯磷酸化作用的解偶聯劑（Uncouplers of electron transport associated phosphorylation)：如氯碘柳苯胺，酚取代物：硫雙二氯酚、六氯酚等，它們能干擾寄生蟲的磷酸化過程（即產生ATP），具有這種作用的藥物主要對肝吸蟲和絳蟲具有活性，對線蟲無效，可能與這些藥物對完整的線蟲組織無穿透能力之故。影響蛋白質合成氨酰基-tRNA合成酶：此酶的抑制劑主要影響蛋白質的翻譯而發揮作用，其中絲蟲與宿主在該酶的結構上存在差異，目前成功合成了氨基酰苷酸類似物，它能夠模擬氨酰基-tRNA合成酶所形成的中間物而成為一種

19、潛在的抑制劑；去甲酰基酶：真核生物中，所有剛合成的多肽N-端均存在甲酰基或類似基團，它們屬于與初始tRNA相連的蛋氨酸的部分結構，這對于蛋白質合成初始極其重要。而去甲酰基酶負責除去所有的甲酰基。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究影響基因表達的作用靶位組蛋白脫乙酰基酶：Merck公司的研究人員發現一種名為apicidin的物質具有抗寄生蟲活性，其作用是通過抑制組蛋白的去乙酰基酶而發揮作用，該酶能影響組蛋白的乙酰化與去乙酰化，從而影響組蛋白與DNA的結合來對基因的表達進行調控。它能抑制許多原蟲，但對脊椎動物細胞無作用；多聚胺：在基因表達中起重要 作用，在宿主和C.parvum之間，多聚胺的代謝存在本質上的

20、差異，因此對它的代謝干擾有望成為一個新靶位，在多聚胺的合成中存在精氨酸脫羧酶，宿主動物體中不存在此酶，可能是一個潛在的藥物靶位。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究影響寄生蟲體內環境平衡與巰基代謝相關的酶類：與巰基代謝相關的酶類在寄生蟲與哺乳動物之間存在許多重要差異，已發現許多TyrR的抑制劑，但哺乳動物的谷胱甘肽還原酶沒影響，如結晶紫、吖啶的三環類化合物、酚噻嗪、異咯嗪及吡啶喹啉環結構物等。海藻糖：廣泛存在于線蟲體內，在線蟲碳水化合物儲存和滲透壓調控方面具有重要的作用，但哺乳動物體內不存在。視黃醇結合蛋白：絲蟲在體內蓄積高濃度的視黃醇結合蛋白，但在人和動物體內沒發現此物質。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究影

21、響寄生蟲體內環境平衡鈉、鉀、鈣等離子通道：聚醚類抗球蟲藥與球蟲體內的鈉、鉀、鈣等金屬離子形成親脂性絡合物，通過生物膜，妨礙離子的正常平衡或轉運而起作用；哌嗪類藥物改變蟲體肌肉細胞膜對離子的通透，使膜電位增加處于超極化狀態阻礙神經沖動的傳導，從而使蟲體肌肉遲緩性麻痹。谷胱甘肽-S-轉移酶：與絲蟲體內的多聚胺代謝和抗氧化有關，對維持絲蟲的自身穩定十分重要，在腫瘤的治療中，已合成抑制該酶的某些先導物。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究其它靶位質體（Plastid）：原蟲體內一種特別的細胞器，它的核糖體和DNA本身常成為藥物作用的靶位，如克林霉素和大環類脂類抗生素就是通過抑制質體內蛋白質的合成而發揮抗寄生蟲作

22、用。淄醇代謝：吡咯結構的衍生物不僅對真菌有良好的抑制作用，而且對人和動物的錐蟲有效。如異吡唑（Imidazole）和三氮唑（Triazole）。絲氨酸蛋白酶：在原蟲和蠕蟲的生活史中具有重要的生理作用，目前的研究表明，絲氨酸蛋白酶抑制劑對錐蟲、瘧原蟲、利什曼原蟲和血吸蟲均有潛在的化療作用。目前發現的抑制劑有重氮甲烷（Diazomethane）、氟甲酮（fluormethyl ketones）、含氧雜環化合物及乙烯砜（vinyl sulfones）等，能使酶失活，能導致機體的自身免疫反應。抗寄生蟲藥物作用靶位的研究抗寄生蟲藥物新型制劑進展脂質體給藥系統緩釋劑型脈沖式和自調式釋藥系統植入型緩釋和控釋

23、制劑經皮給藥系統抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展藥物制劑的水平在很大程度上影響藥物的使用效果，要提高藥物的療效、降低藥物的毒副作用和減少藥源性疾病，對藥物制劑提出了更高的要求。自20世紀90年代以來，藥物新劑型與新技術進入了一個新的階段，理論發展和工業研究已日趨成熟，藥物新型的給藥系統在臨床上得到了廣泛的應用。抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展脂質體給藥系統的優點:1、脂質體的靶向性：脂質體靜脈給藥后，進入體內后有被巨噬細胞作為外界異物吞噬的天然傾向。主要在肝和脾中的網狀內皮細胞吞噬，是治療肝寄生蟲病的理想載體。2、脂質體的長效性3、脂質體可以降低藥物的毒性4、脂質體可以保護被包埋的藥物在抗寄生蟲藥

24、物的應用：治療利什曼病和瘧疾。治療利什曼病通常用砷制劑和銻制劑，但此類藥物毒性大，可引起心肌炎和腎炎，若將其包埋成脂質體，不僅能有效殺死蟲體，同時也降低了藥物的毒性。抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展緩釋劑型藥物學家多年來一直在探求應用緩釋技術獲得長效的藥物劑型，目前，口服緩釋和控釋固體劑型已成為醫藥工業發展的一個重要方向。微型包囊與微型成球：是近30年來用于藥物的新技術、新工藝。成囊和成球的技術統稱為微型包囊術（microencapsulation），是利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜，將藥物作為囊心包裹而成的藥庫微型小膠囊（稱微囊）。微囊化的優點：掩蓋藥物的不良氣味；提高穩定性；防止藥物在

25、胃內失活或減少對胃的刺激；液態藥物固態化便于應用和儲存；減少復方藥物的配伍變化；緩釋或控釋藥物；使藥物集中于靶區。微囊化的抗寄生蟲藥物：氯噻嗪、吡喹酮、磺胺嘧啶等抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展控釋塑囊：一般由外殼、藥片、推動裝置、固定裝置4部分組成。藥片由藥物和基質均勻混合凝結而成。它在獸醫臨床上廣泛使用于反芻動物胃腸道寄生蟲感染的控制，商品化的控釋丸劑有：1、瘤胃巨丸劑（paratect bolus）：美國Pfizer公司生產，為甲噻嘧啶釋放藥丸2、驅蟲藥卷：氯硝柳胺藥卷，持續釋藥達30d，酒石酸甲噻嘧啶藥卷，維持釋放98d，能有效地保護牛在整個放牧季節抵抗奧斯特線蟲引起地寄生蟲性腸炎，同時

26、降低牧場上感染性幼蟲地污染程度。3、伊維菌素持續釋放巨丸劑：維持藥物在90-120d內持續釋放，對防治線蟲和肺絲蟲有顯著作用。4、丙硫咪唑控釋囊：防治線蟲，肺絲蟲以及增加體重。5、左旋咪唑控釋丸：防治線蟲、絲蟲效果理想。6、阿維菌素和芬苯噠唑控釋制劑：防治羊的線蟲等抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展脈沖式和自調式釋藥系統隨著藥物新劑型的發展，使得藥物不僅能在體內維持藥物濃度于治療范圍內，同時還能將藥物運送至機體內特定部位，但是，體內藥物濃度和藥效與時間無關的特征顯示了其臨床應用的局限性，因此，脈沖式和自調式釋藥系統發展起來。開環式：通過外部因素如磁性、超聲、熱、電等的變化產生脈沖式的藥物釋放；閉環

27、式：通過體內信息反饋機制釋藥，不受外界環境干擾。其釋藥速率機制有以下幾種：酸堿敏感型、酶底物 反應型、酸堿敏感性溶解度、競爭性結合、金屬離子濃度等。抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展獸醫臨床應用的產品：1、電子巨丸劑：由Smithkline家畜保健公司生產，以31d為時間間隔釋放3治療劑量的阿苯噠唑。控制機制為堿性手表電池為電子石英定時，在口服的第31d、62d、93d分別釋放治療量的藥物。已用于線蟲的防治。2、脈沖型控釋丸：synter公司生產的亞砜咪唑脈沖控釋丸，釋藥間歇時間為21-23d。L.Coopers家畜保健公司生產的奧芬苯噠唑脈沖控釋丸，以約3周的時間間隔連續釋放，主要用于防治線蟲、

28、肺絲蟲及寄生蟲性支氣管炎，預防寄生蟲炎胃腸炎及線蟲等。抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展植入型緩釋和控釋制劑早在20世紀初葉，有人將藥物制成小丸植入皮下達到長期、連續給藥的目的。隨后，在激素替代療法中，將甾體激素結晶制成小丸，模擬腺體穩定、連續地分泌激素。1964年，Folkman等偶然發現了硅橡膠對藥物具有控釋特性以后，利用這種生物相容地聚合物研制成植入給藥系統。目前，主要采用皮下植入方式給藥。抗寄生蟲藥物新型制劑的研究進展經皮給藥系統經皮給藥系統（Transdermal drug delivery system）具有許多獨特的優點：避免肝臟的首過效用和藥物在胃腸道的降解；能使藥物長時間的恒定速

29、率進入體內，減少給藥次數，延長給藥間隔；此外，不會出現血藥濃度的峰谷現象，降低了毒副作用。獸醫應用的抗寄生蟲潑淋劑借助透皮緩釋劑延長了藥物效果，簡化了用藥方法。二、抗蠕蟲藥物隨著畜牧業的發展，畜禽的寄生蟲感染得到了一定程度的控制，目前，對蠕蟲感染的控制在很大程度上還是依賴抗蠕蟲藥物。所辛的是，在過去40年里，蠕蟲感染的化學治療取得了長足的進步，高效、安全、廣譜的抗蠕蟲藥物大大降低了蠕蟲的感染。大多藥物對幾乎所有的腸道內或腸道外寄生性蠕蟲的成熟或未成熟發育階段的蟲體都有很好的殺滅作用，而且許多藥物宿主能夠耐受較高劑量。如20世紀70年代發現的吡喹酮是抗血吸蟲和絳蟲的藥物，它的研制成功是寄生蟲化療

30、的一個里程碑，三氯苯噠唑雖是窄譜的抗肝片吸蟲藥物，但其效果遠優于以前的任何同類藥物；大環類類抗生素在抗寄生蟲方面也取得了巨大的進展，等等。苯并咪唑類(Benzimidazoles)一、發展簡史自1961年推出Thiabendazole（噻苯咪唑）以來，40多年來，這類藥物在藥效和抗蟲譜方面得到了不斷的發展，相繼合成了許多同類物。英文名中文名時間Thiabendazole噻苯噠唑1961Parbendazole丁苯噠唑1967Cambendazole康苯噠唑1970Mebendazole甲苯噠唑1971Oxibendazole丙氧苯咪唑1973Fenbendazole苯硫咪唑1974苯并咪唑類o

31、xfendazole硫氧苯咪唑1974Albendazole丙硫咪唑1976Febantel菲般脫1983Netobimin尼拖比明1983Triclabendazole三氯苯咪唑1983Luxabendazole盧沙苯咪唑1986Lobendazole洛苯噠唑Flubendazole氟苯咪唑oncedazole（抗腫瘤）苯并咪唑類二、作用機制： 此類藥物具有相似的作用，作用效能的不同主要是因為宿主的生物利用度不同。 最初對苯并咪唑類藥物作用機理的研究認為它們能引起線蟲的腸道細胞和絳蟲的表皮細胞的改變，尤其是引起線蟲的細胞漿內囊泡和其它一些細胞器的重新分布。伴隨這超微結構改變的細胞漿內微管的消

32、失說明苯并咪唑類藥物是通過抑制蠕蟲吸收組織中微管蛋白介導的分泌性囊泡轉運來發揮作用，同時釋放消化酶造成組織損傷。目前，苯并咪唑類藥物作用機理已非常清楚。苯并咪唑類作用機制二、作用機制： 它們與微管蛋白具有高親和力和不可逆性，從而導致微管的結構和功能消失。有人利用豬蛔蟲腸道的微管抽提物研究在甲苯咪唑和秋水仙素（colchicine）存在下的微管組裝研究，發現甲苯咪唑是秋水仙素與微管蛋白結合的競爭性抑制劑。苯并咪唑類藥物在微管蛋白聚合前與微管蛋白結合，從而抑制了微管蛋白的組裝。微管是真核細胞內重要的細胞器，與有絲分裂、運動、及轉運有關。在正常情況下，微管蛋白的組裝與去組裝存在一個平衡，在藥物作用下

33、，這個平衡遭到破壞，導致微管蛋白總量的減少及游離微管蛋白的增多，藥物誘導的微管破壞最終導致寄生蟲的死亡。苯并咪唑類苯并咪唑類作用機制苯并咪唑類在寄生蟲細胞發生微管結構變化時，宿主細胞的超微結構并不受影響，這可能與苯并咪唑對寄生蟲細胞和宿主細胞的敏感性不同有關，寄生蟲與宿主細胞內它們的微管結構存在差異，蛔蟲的超微結構表明，寄生蟲與哺乳動物細胞微管的原細絲數量是不同的，前者有11、12、14條，而后者有13條。苯并咪唑對吸蟲類有效的藥物僅限于Albendazole和tridalbendazole，但康苯咪唑、丁苯咪唑、丙氧苯咪唑、甲苯咪唑和丙硫苯咪唑均可與肝片吸蟲抽提的微管蛋白結合，而tridal

34、bendazole不結合，這表明，丙硫苯咪唑對肝片吸蟲的作用可能與微管蛋白結合有關，而tridalbendazole可能有對吸蟲其它的作用苯并咪唑類作用機制苯并咪唑類作用機制破壞寄生蟲體內的代謝過程也可能是苯并咪唑起作用的機制之一。在宿主與線蟲的線粒體內，酶的呼吸途徑與能量合成存在不同，線蟲類寄生蟲產生不完全氧化的有機酸作為代謝的最終產物。苯并咪唑類的一般結構表明，它們似乎能干擾嘌呤樣基團的反應，當苯并咪唑與寄生蟲的代謝酶發生相互作用時，藥物的致死作用是由于減少寄生蟲必須的ATP。甲苯咪唑被發現能抑制豬蛔蟲吸收葡萄糖，而且這種抑制不可逆；康苯咪唑、甲苯咪唑被證明對絳蟲的代謝酶具有活性，而表現為

35、抑制葡萄糖的吸收，增加糖原的利用和減少ATP的濃度。苯并咪唑類作用機制線蟲的各種代謝酶的活性可被苯并咪唑類抑制，豬蛔蟲、肝片吸蟲、絳蟲的胞漿內和線粒體內的蘋果酸脫氫酶可被丙硫咪唑、丁苯咪唑、甲苯咪唑和三氯苯咪唑所抑制；豬蛔蟲的延胡索酸還原酶可被此類藥物抑制，但是抑制所需的濃度高于抑制微管蛋白聚合所需的濃度。對苯并咪唑作用機制的研究表明，寄生蟲體內的生化作用存在著種屬差異，由于苯并咪唑產生的寄生蟲體內的微管蛋白轉運系統的改變可能導致寄生蟲代謝反應的改變，它對微管蛋白的聚合的抑制作用和對呼吸酶的生化作用可能有關。作用與應用苯并咪唑類作用與應用大環類酯類藥物（Macrolide Endectocid

36、es）大環類酯類抗寄生蟲藥物是一類由土壤真菌Streptomyces avermitilis發酵產物。1979年首次報道阿維菌素的抗蠕蟲活性，1981年投放市場（美國默沙東公司）。它們具有廣譜的抗寄生蟲活性，在極低濃度下能驅殺成熟及未成熟線蟲和節肢動物，但對吸蟲、絳蟲及原蟲無效。大環類酯類藥物一、化學結構和分類由兩大類組成，即阿維菌素類（Avermectins，AVMs）和美貝霉素類（milbemycin）。兩者的共同點是具有十六元環的大環類酯結構。阿維菌素類與大環類酯類抗生素和多烯類抗真菌抗生素具有相似的結構，但是AVMs不具有抗菌和抗真菌活性，不列入上述抗菌藥。大環類酯類藥物阿維菌素類藥物是阿維鏈霉菌的發酵產物，是一類具有多種組分的混合物，基本結構是十六元環的大酯環和 3個主要取代基團，即C-2至C-8a上的六氫苯并呋喃基，C-13位上