1、第十一章、抗微生物藥物六、四環素類抗生素 【來源和分類】 四環素類抗生素可分為天然品和半合成品。前者由不同的鏈霉菌的培養液中提取獲得，包括四環素、土霉素、金霉素和去甲金霉素，金霉素由金色鏈絲菌產生，四環素由黑白鏈絲菌產生，土霉素由龜裂鏈絲菌產生。半合成衍生物如美他環素（甲烯土霉素）、多西環素（強力霉素、脫氧土霉素）和米諾環素（二甲胺四環素）等。分 類 天然 : 四環素（tetracycline） 4次/d 土霉素（terramycin） 4次/d 金霉素（aureomycin） 外用 地美環素（demeclocycline，去甲金霉素） 4次/d 半合成 : 多西環素（doxycycline，

2、強力霉素） 12次/d 米諾環素（minocycline，二甲胺四環素） 2次/d 美他環素（metacycline，甲烯土霉素） 2次/d【結構與性狀】 四環素類均含有菲環結構母核，僅是5、6、7上取代基團不同，是一類堿性化合物。常用其鹽酸鹽，黃色或淡黃色結晶粉末，易溶于水，水溶液呈酸性，不穩定，宜現用現配。遇光易變色，在堿性溶液中易被破壞。 【藥效學】 四環素類藥物為快效抑菌藥，對多種革蘭氏陽性和陰性菌及立克次體屬、支原體屬、支原體、螺旋體和某些原蟲等均有效，概括為陰陽二性、四體加一蟲，半合成四環素類對許多厭氧菌有良好作用。其抗菌作用的強弱次序為米諾環素多西環素金霉素四環素土霉素。本類藥物

3、對革蘭氏陽性菌的作用優于革蘭氏陰性菌，但對革蘭氏陽性菌的作用不及青霉素，對革蘭氏陰性菌作用不及鏈霉素和氯霉素類藥物。另外產氣桿菌、變形桿菌、綠膿桿菌對本類藥物敏感性差異較大，本類藥物抗菌作用也不一致，如土霉素對綠膿桿菌、立克次氏體效力較佳，但對一般細菌不如四環素。 抗菌作用1、抗菌譜（廣譜） G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風、產氣桿菌 G- 菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流 感桿、布氏桿菌 四 體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴原蟲 無效：綠膿、傷寒、結核、真菌、病毒抗菌活性：米諾環素 多西環素 地美、美他 四 土【作用機理】 抑制細菌蛋白質的合成，能

4、特異地與核蛋白體30S亞基的A位結合，阻止氨基酸tRNA在A位上連接，而干擾菌體蛋白的合成，還可作用于蛋白質合成終止階段，使已合成的蛋白質不能從核蛋白體釋放出來，呈現抑菌作用。 本類藥物對細菌核哺乳動物核蛋白無選擇性，但與細菌胞漿膜上Mg2+結合形成阻止藥物流出的屏障，使藥物只進不出，在菌體積聚，呈現選擇性毒性。【耐藥性】 細菌對本類藥物可產生耐藥性，且有交叉耐藥性，但天然品與半合成的四環素類藥物之間交叉耐藥性不明顯。主要因為屏障形成受阻，菌體內藥物濃度低，達不到抑菌濃度，從而產生耐藥性。【藥物相互作用】（1）TMP對四環素有增效作用。（2）肝毒性藥物（紅霉素、竹桃霉素、利福平、對氨水楊酸鈉、

5、異煙肼、氯丙嗪、安定、噻嗪類利尿劑、保泰松等），四環素類可干擾這些藥物的腸肝循環，影響藥物療效，增加肝毒性反應。（3）腎毒性藥物 （萬古霉素、桿菌肽和多黏菌素等）與四環素類聯用可加劇腎毒性反應。（4）氯化胺可酸化尿液，可增強四環素在泌尿系統的抗菌作用（5）四環素類藥物改變腸內菌群，可降低維生素B12、口服青霉素類和葡萄糖液等藥物的吸收。（6）四環素或氯霉素可促進細胞壁合成，與青霉素有頡抗作用（7）皮質激素與四環素類抗生素長期聯用可產生嚴重感染。（8）含有鋁、鈣、鎂等離子的抗酸藥，能明顯降低口服四環素類抗生素的血藥濃度，并降低其療效。機制：形成螯合物或絡合物，減少吸收。（9）長期應用巴比妥和苯妥

6、英鈉等抗驚厥藥，脫氧土霉素的血藥濃度可被降至最低治療濃度以下，其它四環素類藥物不受影響。（10）利尿藥增加四環素的腎毒性，使血中尿素氮增加。（11）鐵劑與四環素同時服用后，兩者在腸道吸收均降低，血藥濃度下降。（12）牛奶和奶制品可使四環素類藥物的吸收明顯降低，療效也受影響。【不良反應】 四環素類的不良反應屬于毒性范圍。（1）消化系統 胃腸道最常見的不良反應為胃灼熱、惡心、嘔吐等。長期大量服用四環素類抗生素，可使腸內合成維生素B1和維生素K的細菌叢受到抑制，因而引起維生素B1和維生素K的缺乏，發生舌炎、口角炎、出血傾向等維生素缺乏癥。（2）神經系統 四環素能增加箭毒的肌肉松弛作用，此作用可為鈣離

7、子所頡抗。前庭功能紊亂，米諾環素可引起眩暈、耳鳴、共濟失調，并伴有無力、惡心、嘔吐。（3）泌尿系統 腎功能不全病畜應用四環素類藥物，易于發生血中尿素氮、磷酸鹽及硫酸鹽升高，并可有酸中毒及尿毒癥的癥狀。（4）血液系統 可發生溶血性貧血及巨細胞性貧血、中性粒細胞減少或輕度白細胞減少、血小板減少及再生障礙性貧血，但發生率極低。（5）二重感染 長期使用四環素類抗生素可造成機體正常菌群的分布發生改變，可使機體內對四環素類敏感的病原菌和寄生菌都受到抑制，而不敏感或耐藥細菌得以滋生，造成新的感染，稱為二重感染。（6）變態反應 可發生藥熱和皮疹。（7）致畸作用 四環素類藥物可致畸胎。四環素可通過胎盤屏障致胎兒

8、乳齒染色。妊娠后期大量應用四環素類藥物，可能引起死胎。土霉素 【藥理】（1）藥效學 本品具廣譜抑菌作用，敏感菌包括肺炎球菌、鏈球菌、部分葡萄球菌、炭疽桿菌、破傷風桿菌、棒狀桿菌等革蘭氏陽性菌以及大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門氏菌、布魯氏菌、嗜血桿菌、克雷伯氏菌和鼻疽桿菌等革蘭氏陰性菌。對支原體（如豬肺炎支原體）、衣原體、立克次體、螺旋體等也有一定程度的抑制作用。 （2）藥動學 土霉素內服易吸收，但不完全。一次內服后，一般2-4h達血藥峰濃度，牛需4-8h才達峰濃度。如與乳類制品或含鈣、鎂、鉍、鉛、鐵等藥物同服時，因形成不溶性絡合物，不僅抑制吸收，且降低抗菌活性。吸收后廣泛分布于肝、腎、肺等組織和體液

9、中，易滲入胸水、腹水、胎畜循環及乳汁中。不易透過血腦屏障。并能沉積于骨、齒等組織內。主要以原形從尿中排出。一部分在肝臟膽汁中濃縮，排入腸內，部分再被吸收，形成肝腸循環。腎功能減退時可在體內蓄積。【用途】 用于防治巴氏桿菌病、布氏桿菌病、炭疽及大腸桿菌和沙門氏菌感染、急性呼吸道感染、馬鼻疽、馬腺疫和豬支原體肺炎等。對敏感菌所致泌尿道感染，宜同服維生素B6酸化尿液。亦常用作飼料藥物添加劑，除可一定程度地防治疾病外，還能改善飼料的利用效率和促進增重。【藥物相互作用】【注意】參見四環素類藥物。（1）本品應避光密閉，在涼暗的干燥處保存。忌日光照射。忌與含氯量多的自來水和堿性溶液混合。不用金屬容器盛藥。（

10、2）休藥期：內服：牛、羊5天，產奶期禁用；雞7天，豬5天。肌內注射：豬、牛28天，靜脈注射：奶牛19天，產奶期禁用。 四環素【藥理】【用途】【藥物相互作用】【注意】參見四環素類藥物。內服后血藥濃度較土霉素略高，對組織的透過率亦較高。休藥期，牛5天，豬5天，雞2天。【用法與用量】鹽酸四環素可溶性粉，內服：一次量，每1kg體重，豬、駒、犢、羔1025mg，犬1550mg，禽2550mg，一日23次，連用35日。 注射用鹽酸四環素，肌肉、靜脈注射：一次量，每1kg體重，家畜510mg，一日2次，連用23日。 多西環素【來源】 又稱強力霉素，由土霉素-位上脫氧而制成的半合成四環素類抗生素，所以也稱脫氧

11、土霉素。制品為鹽酸鹽半乙醇半水合物。【性狀】 淡黃色或黃色結晶性粉末；室溫中穩定，遇光變質。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在氯仿中幾乎不溶。 【藥理】（1）藥效學 本品是一種長效、高效、廣譜的半合成四環素類抗生素，抗菌譜與四環素相似，但抗菌作用較之強10倍，對耐四環素的細菌有效。（2）藥動學 內服后易于吸收，與四環素或土霉素不同，進食對多西環素的吸收影響小，僅降低20%。多西環素廣泛分布于心、腎、肺、肌肉、腸組織、胸水、唾液、關節液和腹水內。多西環素有較高的脂溶性，較之四環素或土霉素更易透入組織和體液。多西環素的排泄相當獨特，主要以非活性形式沿非膽汁途徑排入糞便內，即藥物在腸組織內以螯

12、合形式部分被滅活，隨之排入腸腔。犬約有75%的用藥量以此種方式排泄，腎排泄僅占用藥量的25%，而膽汁排泄小于5%。由于經腎排泄不占主要地位，故本品在腎功能損害動物體內不易蓄積。【用途】 適應癥同土霉素。尤適用于腎功能減退患畜。【藥物相互作用】【注意】參見四環素類藥物。（1）本品不宜與其它任何藥物混合。（2）犬、貓內服常引起惡心、嘔吐，可進食以緩和此種反應。（3）給馬靜脈注射多西環素，即使低劑量，亦常伴發心臟節律不齊、虛脫和死亡。（4）藥物溶解后室溫下可保存48h，保存和給藥時避免日光直射。七、氯霉素類抗生素 本類抗生素包括氯霉素、甲砜霉素和氟甲砜霉素（氟苯尼考）。此類藥物抗菌譜廣、吸收快、體內

13、分布廣泛。其中氯霉素和甲砜霉素己在我國畜牧業中廣泛應用，對畜禽疾病控制及治療起到了重要作用。但由于氯霉素存在嚴重的副作用，能引起人的再生障礙性貧血、粒狀白細胞缺乏癥等疾病，國際上相繼禁止或嚴格限制使用氯霉素。另外，氟甲砜霉素抗菌活性優于氯霉素和甲砜霉素，毒作用也小，雖然價格較高，但由于氯霉素和甲砜霉素都存在一定的副作用，目前使用最廣泛的仍為氟甲砜霉素。七、氯霉素類抗生素化學結構：酰胺醇類廣譜抑菌性抗生素。臨床應用藥物：氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考（氟甲砜霉素）抗菌作用：作用于核蛋白體50S亞基，阻礙了肽酰基轉移酶的轉肽反應。對革蘭氏陽性菌和陰性菌都有作用，是傷寒桿菌、副傷寒桿菌、沙門氏菌感染的首

14、選藥。氯霉素【來源與性狀】 從委內瑞拉鏈絲菌培養液中提取的抗生素。化學名稱為氯苯胺醇，為中性、無臭、味極苦，白色針狀結晶。微溶于水和乙醚，易溶于乙醇和丙酮。水溶液呈中性，pH值在29時對其效價無影響，0.25%飽和水溶液冷藏可保存數月，煮沸5小時不失效。【藥動學】 1、吸收：氯霉素口服易吸收，肌肉注射易滯留在局部，吸收反而比內服慢（反芻獸除外），但氯霉素琥珀酸酯鈉鹽注射后易吸收；2、分布：在體內分布廣泛，其中肝、腎中含量最高。易透過血腦屏障和胎盤屏障，在腦脊液中的含量高于其它任何抗生素，并可滲透入眼部各組織；3、代謝與排泄：氯霉素主要在肝臟代謝，大部分與葡萄糖醛酸結合而失效，僅有10%以原形由

15、腎小球濾過隨尿排出。幼畜肝臟中的葡萄糖醛酸結合能力差，腎臟功能不全，血液中濃度較高，應適當減少用量。 【抗菌作用】 氯霉素屬于廣譜抑菌抗生素，對大多數G-和G+都有較強的抗菌作用，敏感的G+包括：炭疽桿菌、鏈球菌、棒狀桿菌、肺炎球菌、葡萄球菌等。敏感的G-包括：傷寒桿菌、副傷寒桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、布氏桿菌和巴氏桿菌等，但對G-作用比G+作用強，對傷寒桿菌、副傷寒桿菌和沙門氏菌作用最強，是它們感染的首選藥。 結核桿菌和綠膿桿菌對本品不敏感，對衣原體、立克次氏體、鉤端螺旋體、厭氧菌以及某些原蟲也有一定抑制作用；對真菌和病毒無效；氯霉素對魚類病原菌有較強的作用。【耐藥性】 細菌在體內外對氯霉素

16、均可產生遲緩的耐藥性，是通過基因的逐步突變和耐藥因子的傳遞而獲得的。可產生乙酰基轉移酶而耐藥，另外還可改變細胞膜的通透性使氯霉素不易進入菌體內。與其它抗生素之間無交叉耐藥性。耐藥性發生緩慢，主要是腸道桿菌容易產生耐藥性。【藥物相互作用】（1）大環內酯類和林可胺類抗生素的抗菌作用機理與氯霉素相似，可替代或阻止氯霉素與細菌核糖體的50S亞基相結合，故兩者同用可發生頡抗而不宜聯合應用。（2）氯霉素是抑制細菌蛋白質合成的抑菌劑，對青霉素類和頭孢菌素類殺菌劑的殺菌效果有干擾作用。應避免兩類藥物同用。（3）氯霉素能頡抗維生素B6，使機體對B6的需要量增加，亦能頡抗維生素B6的造血作用。（4）氯霉素對肝臟微

17、粒體的藥物代謝酶有抑制作用，能影響其它藥物的藥效，如顯著延長動物的戊巴比妥鈉麻醉時間等。（5）本品與某些抑制骨髓的藥物如秋水仙堿、保泰松和青霉胺等同用，可增加毒性。（6）氯霉素阻礙苯妥英鈉代謝，使其血藥濃度升高，半衰期延長達2倍，可致苯妥英鈉中毒。（7）苯巴比妥能明顯降低氯霉素的血藥濃度，而苯巴比妥血藥濃度明顯升高。（8）利福平可使氯霉素血藥濃度明顯下降達64%85%。（9）氯霉素可引起嚴重的骨髓抑制，因而頡抗鐵劑和維生素B12抗貧血作用。（10）堿性藥物不宜與氯霉素同服或配伍注射，以免氯霉素分解失效。氟甲砜霉素 【來源】 氟甲砜霉素是美國先靈-保雅公司于80年代后期研制成功的新一代動物專用的

18、氯霉素類廣譜抗生素。結構上與甲砜霉素、氯霉素相似，但抗菌活性及抗菌譜均明顯優于甲砜霉素和氯霉素，主要用于防治魚類、牛及豬的細菌性疾病。 【性狀】 本品為白色結晶性粉末，無臭，味苦。本品在二甲基甲酰胺中極易溶解，溶于甲醇中，略溶于冰醋酸中，極微溶于水或氯仿中。【藥動學】 氟甲砜霉素在各種動物的口服和肌注給藥后吸收迅速，肌注1小時后血液中可達治療濃度。1.5-3小時即可達藥峰濃度。 體內分布廣泛，氟甲砜霉素穿透力強，組織藥物濃度高。半衰期長，血藥濃度高，能較長時間維持有效血藥濃度，一次給藥有效血濃度可維持48-72小時以上。能透過血腦屏障對動物細菌性腦膜炎的治療效果非其它抗菌藥能比。 氟甲砜霉素在

19、膽汁中的高濃度及口服吸收良好預示著氟甲砜霉素可能經過一定的腸肝循環。關于氟甲砜霉素在動物體內的代謝的報道較少，有50-65%的藥物以原形從尿排出。【抗菌作用】 抗菌譜廣而強。對G-和G+皆有強大的殺滅作用，對厭氧菌、革蘭氏陽性菌及陰性菌、螺旋體，立克次氏體，阿米巴原蟲等均有較強的抗菌作用。 氟甲砜霉素對95%的常見病原菌高度敏感，尤其對由巴氏桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、支原體引起的感染有特效。 氟甲砜霉素抗菌機理與氯霉素及甲砜霉素相同，主要通過干擾細菌蛋白質合成。但抗菌活性、抗菌譜及不良反應方面明顯優于甲砜霉素和氯霉素，其抗菌能力可達甲砜霉素的10倍之多。對一些耐氯霉素和甲砜霉素的細菌仍有效，無交叉耐藥性。【耐藥性】 氟甲砜霉素在結構上以F原子取代了氯霉素、甲砜霉素中丙烷鏈3碳位置上的OH，阻止了細菌乙酰轉移酶在此位置上的乙酰化作用，故不受該酶影響而被滅活；而乙酰轉移酶又與細菌經質粒介導的對氯霉素、甲砜霉素的耐藥性有關