1、創傷性毛細血管(mo x xu un)滲漏綜合征中華(Zhnghu)急診醫學雜志2015-01-28 文章(wnzhng)作者：楊飛 王萬鵬 孫同 文彭飛近年來大量研究從不同方面闡述毛細血管滲漏綜合征（capillary leak syndrome,CLS）,但急性創傷時因患者體循環、肺循環血流動力學之間存在特殊變化規律,創傷后繼發的創傷性毛細血管滲漏綜合征（trauma-induced capillary leak syndrome,TICS）分期、早期治療與其他原因引起的CLS都有所不同，本文主要就TICS的定義、發病機制、診斷、治療做一綜述。1 定義TICS指手術或各種嚴重創傷后，繼發的

2、毛細血管內皮損傷，通透性增加，血管內血漿蛋白等大分子物質滲漏到組織間隙，出現低蛋白血癥、有效循環血量不足，導致低血容量休克、急性腎缺血等的臨床綜合征，嚴重時可發生MOF；與一般的CLS不同，TICS分為出血未控制期、滲漏期和血管再充盈期（恢復期），因三個時期發病機理和臨床表現各不同，治療原則有時截然相反。2 發病機制TICS發病機制最大特點是嚴重創傷后早期大量失血，血清白蛋白嚴重丟失，血流稀釋。機體受到創傷發生應激，肝臟大量合成炎癥介質，血清總蛋白合成減少13%，大量剩余氨基酸隨血流運送至重要臟器和受損傷部位，會進一步加重低蛋白血癥。大量液體將從毛細血管漏人組織間隙引起水腫，一旦發生MODS和

3、MOF，此種代謝反應還會進一步被放大。此外，嚴重創傷會損傷大量軟組織淋巴系統，使其回吸收功能下降，水腫加重，若未及時糾正，極易引起腹腔間隙綜合征，危及生命。正常生理狀態時，白蛋白分子質量較大不能直接通過(tnggu)毛細血管屏障進人組織，而水和電解質可自由通過毛細血管屏障進人組織間隙。機體遭遇急性損傷或失血性休克1周后，會發生嚴重的免疫系統紊亂；同時，激活單核巨噬細胞系統，釋放大量腫瘤壞死因子-ct（TNF-a），白介素-1（IL-1）、IL-2及IL6，血小板活化因子，磷酯酶A2等促炎性細胞因子，其中TNF-a、IL-1可進一步激活多形核白細胞和內皮細胞等效應細胞，刺激釋放氧自由基、蛋白酶等

4、加速花生四烯酸代謝(dixi)并釋放血栓素A2、前列腺素I2等炎性介質，形成“瀑布(pb)效應”引起全身炎性反應綜合征（SIRS）。組織受損部位肥大細胞也會通過旁分泌方式釋放組胺和緩激肽，改變組織血管通透性，放大全身炎癥反應。機體受到嚴重損傷時，補體C3a、C5a會被嗜中性粒細胞識別，釋放大量氧自由基或通過NO通路介導，使內皮細胞對一些刺激因子如脂多糖發生作用引起內皮細胞凋亡，增加毛細血管滲透性，進而改變靜水壓、降低膠體滲透壓、引起組織缺氧。此外，嚴重創傷毛細血管通透性改變也容易繼發形成微血栓，使微血管分流、紅細胞變形性下降、粒細胞體功能障礙，這些都會大大增加MODS，甚至MOF的發生率。3

5、診斷輸人白蛋白后，測定細胞外液菊粉分布容量和進行生物電阻抗分析，觀察膠體滲透濃度的改變是診斷TICS的金標準，此方法安全、無創，但因價格昂貴，不適用于臨床。目前(mqin)診斷TICS主要根據誘發因素、臨床表現及實驗室檢查：（1）有嚴重創傷病史或發生在手術后24h內，非其他原因所致的血壓進行性下降；（2）24h體質量增加(zngji)超過3%，全身皮膚黏膜水腫、球結膜水腫，或伴胸、腹腔積液和心包積液；（3）實驗室檢查是血漿蛋白降低（15mmHg即出現黏膜缺血，即使通過輸液維持平均動脈壓，但內臟血流還是減少。腹腔壓力20mmHg時尿量明顯減少，甚至無尿，同時大量液體復蘇引起的再灌注損傷(snsh

6、ng)，會明顯加重酸中毒，進一步增加血管滲透性；腹腔和胸腔壓力升高，因血管受壓，起初血壓顯著上升，但隨著回流血液減少，心輸出量減少及酸中毒加重，血壓將明顯下降。大量補液不僅不能維持血流動力學穩定，反而會進一步減低(jind)血漿蛋白濃度，血漿滲透壓進一步下降，靜水壓持續上升，加重組織水腫，腹水形成，腹腔壓力再升高，形成惡性循環。若不及時糾正滲漏，繼發的腎臟衰竭、呼吸衰竭、腸壞死都可能引起死亡。4.2 肺損傷肺是對全身性水腫和炎癥反應最敏感臟器，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是TICS最常見也是最嚴重并發癥，肺部炎癥會進一步加重全身炎癥反應。有研究者對死于ARDS的患者進行尸體活檢，發現肺部毛細

7、血管內皮細胞大量受損。低蛋白血癥和內皮細胞受損引起的毛細血管滲漏均可引起肺組織水腫，發生或加重ARDS。研究顯示，創傷患者一旦繼發ARDS，病死率高達50%，并且無論采取任何肺組織保護措施，都不會降低病死率。嚴重創傷早期，大量晶體液復蘇及血清蛋白、轉鐵蛋白短時間丟失，肺部炎癥反應及肺血管滲漏會明顯增加，ARDS發生率隨TICS的發生升高。早期發現ARDS意義重大，值得注意的是，近年大量研究報道微量蛋白尿與創傷后是否繼發ARDS有相關性，微量蛋白尿正引起(ynq)人們關注。4.3 神經(shnjng)損傷據報道，創傷患者最主要死亡原因是創傷性顱內損傷（traumatic brain injury

8、，TBI），即使(jsh)當時存活下來，2周內死于膿毒癥、MODS、M0F的比例超過10%，一旦繼發MODS、M0F，病死率高達70%。TICS時釋放大量炎癥因子，尤其是TNF-a會通過血腦屏障，引起毛細血管滲漏，造成嚴重腦水腫，若不及時糾正，極易發生腦疝。TICS旦發生，腎功能、肝功能也將明顯受損，進一步加重蛋白丟失及生成障礙。因為TICS是全身炎癥反應的持續，血小板減少、嚴重低鈣血癥、心臟功能異常也都是常見并發癥。5 治療治療原發疾病是根本，但早期適當液體復蘇和抗炎治療同樣重要。5.1 限制性液體復蘇限制性液體復蘇是指止血前尋求一個復蘇平衡點，此點既可通過液體復蘇適當恢復組織器官血流灌注，

9、又可避免過分輸液擾亂機體的代償機制和內環境。嚴重多發傷患者早期應用損傷控制理論止血，或在未控制出血條件下進行限制性液體復蘇，可減少TICS患者滲漏期液體的正平衡，早期糾正休克、“致死性三聯征”（低體溫、凝血障礙、酸中毒），減少術后并發癥，降低病死率。臨床應用(yngyng)中，復蘇液體選擇、血壓控制水平、輸人液體速度、低壓持續時間及復蘇檢測指標都需要注意。液體復蘇時，晶體液及膠體液之爭從未停止，平衡鹽液pH值、電解質成分等接近體液，可改善(gishn)微循環、降低血壓粘稠度、糾正酸中毒，在防止不可逆性休克中起重要作用。但隨著膠體(jio t)液的出現，尤其是人工膠體羥乙基淀粉、右旋糖酐等的出現

10、，晶體液在休克復蘇中的主導地位受到動搖。OgUwie等發現，復蘇早期應用羥乙基淀粉能減少病死率，減少凝血功能障礙出現。大多數研究表示在限制性液體復蘇中，0.6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液（萬汶）比羥乙基淀粉120/0.5氯化鈉（賀斯）對凝血功能影響小、優勢大，尤其在滲漏期，晶體液更易滲漏人組織，一般不作首選。大多數臨床應遵循個體化治療原則，權衡利弊，合理選擇晶體液和膠體液的使用時機、順序及搭配比例。近年，對于血壓控制水平并無統一標準，研究認為創傷性患者無顱腦損傷時，收縮壓應控制于8090mmHg，也有學者認為若同時合并嚴重顱腦損傷，為保證腦灌注，可配合應用血管活性藥物，血壓控制于正常

11、水平。但在臨床實踐中，患者病情變化較快，最好結合實際情況決定方案。5.2 目標導向治療的液體復蘇目標導向治療（goal-directed fluid therapy，GDFT）的含義即按理論計算大概的輸液量，持續液體復蘇，并根據血壓、心率、脈搏血氧飽和度（Sp02）及尿量來決定輸液速度，復蘇終點是自主循環功能恢復、血管活性藥物撤離。如存在發熱、有創呼吸機治療等不顯性失水增多的患者，還需增加補液量。2001年RwerS等在新英格蘭醫學雜志中發表文章，認為膿毒癥患者早期進行GDFT可調節(tioji)炎癥反應，減輕器官功能紊亂。Debwahm等認為創傷患者早期應用GDFT對TICS是有效的。至于液

12、體選擇，多數研究者認為，聯合晶體液、人工膠體(jio t)及天然膠體能明顯改善失血性休克患者生存率，減少并發癥。晶體與膠體比例為23:1，其中人工膠體0.6%羥乙基淀粉（130/0.4），相對分子質量較大，擴容(ku rn)效果較好，在治療TICS中應用較多。若伴嚴重低蛋白血癥及凝血功能障礙，可給予相應的天然膠體液。但也有學者認為，嚴重滲漏期應用相對分子質量較小的血漿、白蛋白、膠體液會持續滲漏，加重病情，因此根據病情變化，把握時機更重要。5.3 抗炎治療炎癥反應是發生TICS的重要病因，因此抗炎是治療TICS的重要策略之一。小劑量糖皮質激素：一方面TLCS在全身炎癥反應基礎上會引起嚴重低血壓，

13、而Annane等和Corticu等研究證明對收縮壓90mmHg（超過1h）的患者用小劑量糖皮質激素可快速糾正休克，提高28d生存率。2012年SSC（survivingsepsiscampaign）指南指出在充足液體復蘇，血管活性藥物應用后，血流動力學仍不能維持的患者，建議應用小劑量氫化可的松（200mg/d）。據報道，膿毒癥患者早期（8h內）應用小劑量氫化可的松（200300mg/d）可及時糾正休克。小劑量糖皮質激素通過抑制細胞因子（IL-1、IL-6、TNF-a等）、趨化因子（IL-8等）和粘附分子等促炎介質的合成和釋放，抑制中性粒細胞游走粘附，抑制淋巴細胞增值分化并促進其凋亡，保護血管內

14、皮細胞，減少炎性滲出達到強大的抗炎作用。因糖皮質激素應用劑量較小，既可抑制TICS的炎癥反應(fnyng)，又可避免大劑量激素應用時引起的高血糖及相關性免疫抑制作用。烏司他丁：烏司他丁是肝臟分泌的酸性糖蛋白，健康成年男性新鮮尿液中分離純化的一種廣泛蛋白酶抑制劑，能同時抑制胰蛋白酶、磷脂酶-1、透明質酸、彈性蛋白酶等多種水解酶活性，具有(jyu)穩定溶酶體和細胞膜、調控炎性介質和氧自由基、調節免疫等作用。Nakatani等在體外實驗中發現，烏司他丁呈劑量依賴性，大劑量應用能抑制細胞內、外中性粒細胞彈性蛋白酶的分泌和活性，進而(jn r)抑制中性粒細胞介導的血管內皮細胞損傷，降低毛細血管通透性。但烏司他丁在減輕炎癥反應療效方面還缺乏更多強有力臨床證據，其中小劑量激素和烏司他丁同時應用，是否有事半功倍效果，正是筆者下步探究的內容。5.4 血液凈化技術連續性腎臟替代治療（continuous renal replacement treatment,CRRT）可直接凈化血液中多余水分、代謝廢物、細胞因子、炎性介質，減輕肺水腫，補充有效循環血量，維持機體液體平衡，調節機體免疫功能