1、金域項目HE4：卵巢癌的篩查與診斷。：輔助診斷多囊卵巢綜合癥、卵巢早衰、卵巢顆粒細胞瘤等卵巢疾病；女性卵巢儲備和圍絕經期的評估。高危型人乳頭瘤病毒HPV_DNA檢測（HC2）：檢測13種高危型HPV病毒，可用于宮頸癌篩查。不孕不育七項（抗精子抗體定量、抗心磷脂總抗體、抗卵巢抗體、抗HCG抗體、抗子宮內膜抗體、抗滋養層細胞膜抗體、抗卵細胞透明帶抗體）：輔助診斷免疫性不孕。封閉抗體：輔助診斷原因不明的習慣性流產。卵巢癌診治的現狀與難點HE4及其臨床應用聯合管理新方案卵巢癌家族聚集性早期缺乏特異性癥狀Silence tumorSurveillance, Epidemiology, and End R

2、esults (SEER) Database; Confirmed cases 2003-2007. 卵巢癌 (OvCa)非上皮性卵巢癌10% 上皮性OvCa (EOC)90%漿液性60 %子宮內膜樣癌10 %粘液性 6 %透明細胞瘤5 %生殖細胞腫瘤性索間質腫瘤生殖細胞間質腫瘤卵巢網腫瘤卵巢癌的病理類型早期卵巢癌常無癥狀；晚期卵巢癌的癥狀可因腫瘤的性質、大小、有無繼發病變和并發癥而不同。盆腔下墜和下腹不適感：極少出現腹痛或腰痛：只有當卵巢破裂、出血、感染或浸潤、壓迫鄰近臟器時，才出現腹痛或腰痛。腹水癥和壓迫癥：卵巢癌早期可出現腹水產生壓迫癥狀：橫膈抬高，呼吸困難；腹內壓增高，腹壁和下肢水腫；

3、膀胱、直腸受壓，排尿困難，肛門墜脹，大便改變。內分泌癥狀：月經紊亂，陰道出血；顆粒細胞癌可引起性早熟（過多雌激素），睪丸母細胞瘤可引起男性化（過多雄激素）。腫瘤轉移癥狀： 卵巢癌的臨床表現 長期使用外源性促性腺激素和雌激素長期接觸工業粉塵、石棉滑石粉及油漆青春期前后有風疹，腮腺炎病毒感染者絕經后盆腔檢查卵巢大小同絕經前超聲診斷見卵巢體積增大或回聲不均質有家族卵巢癌史，家族聚集性、有遺傳傾向的癌譜（乳腺癌、結腸癌、子宮內膜癌、輸卵管癌、原發腹膜癌)不孕卵巢癌高危因素與高危人群卵巢癌現狀發病率僅次于宮頸癌、子宮內膜癌死亡率位居女性生殖道惡性腫瘤第一名晚期卵巢癌5年生存率約30，早期卵巢癌患者5年生

4、存率可達90難題與困惑一個難題1. 一個難題：無成熟的早期診斷方法2. 兩個70%：確診時70%已屬晚期；治療后即使是已達到臨床完全緩解的病人仍有70%會復發卵巢癌兩個70%8 形態學、影像學的局限： 普通影像學，甚至經陰道超聲檢查均不能鑒別盆腔腫物的良惡性，結果解釋需要豐富的臨床經驗 不完美的“金標準”CA125： 敏感性低：只有50%的期卵巢癌和80%的上皮性卵巢癌出現升高； 特異性低：婦科良性疾病和其他系統的惡性疾病也可表現出升高，某些婦科惡性腫瘤患者完全不表達難題與困惑CA125升高的情況卵巢癌的生物標志物有無比CA125更優秀的指標？ 減少卵巢癌腫瘤標志物假陰性的情況更好的敏感性和特

5、異性早期發現I/II期的卵巢癌卵巢癌的現狀與難點HE4及其臨床應用聯合管理新方案HE4-人附睪蛋白4Human Epididymis Protein 41991年由Kirchhoff等從男性附睪中發現HE4，是一種酸性蛋白質。1999年Schummer等發現HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中 不表達。2008年FDA批準HE4用于卵巢癌監控。HE4在惡性腫瘤中的高表達多見于卵巢癌。卵巢癌高表達，而在正常卵巢不表達特異性好HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中不表達。 （1999年Schummer）HE4，表達上調在卵巢癌中最常見，且在早、晚期患者中mRNA和蛋白

6、的表達均上調。第二章卵巢癌的診斷2.4.2新型卵巢癌腫瘤標記物HE4HE4是目前最具潛力的卵巢癌腫瘤標志物之一。早期病例具有高度敏感性在早期和晚期HE4表達均呈高度HE4在卵巢癌臨床診斷前期3年左右開始出現緩慢的升高在臨床診斷前1年就能通過實驗室檢測發現異常升高。HE4在卵巢癌早期篩查方面有潛在優勢第二章卵巢癌的診斷2.4.3新型卵巢癌腫瘤標記物HE4HE4臨床意義罹患卵巢癌的風險預測；卵巢癌的輔助鑒別診斷；發現尚處于早期階段的卵巢癌；卵巢癌術后的療效監測。HE4臨床意義罹患卵巢癌的風險預測 HE4陰性變化的患者出現腫瘤進展的可能性低。HE4水平的變化進展未進展合計 20% 295281 20

7、%21273294Total50325375 84.0% (273/325) HE4陰性的患者未出現腫瘤的進展整體一致性: 80.5% (302/375)2. 卵巢癌的輔助鑒別診斷 HE4水平越高，提示病變惡性程度越高HE4臨床意義陳霞等. Labeled lmmunoassays &Clin Meal, 2010不同病理組織分型的卵巢腫瘤的HE4水平HE4臨床意義3.發現尚處于早期階段的卵巢癌HE4對早期卵巢癌的診斷意義明顯優于CA1254. 卵巢癌術后的療效監測 較CA125更能反應治療效果HE4臨床意義婦科或婦瘤專科婦瘤專科醫師婦瘤專科醫師(更專業的醫療機構)普外科探查手術診斷二次手術有

8、臨床癥狀的患者提高患者在婦瘤專科的就診率減少不必要的手術高風險患者的后續處理卵巢癌的現狀與難點HE4及其臨床應用聯合管理新方案CA125與HE4相互補充多數卵巢癌HE4和CA125水平同時升高HE4和CA 125來源于不同的組織- 某些卵巢癌，CA125顯著升高- 某些卵巢癌，HE4顯著升高2007年，Moore等HE4與CA125聯合使用比單用任何一種,對惡性腫瘤具有更為準確的預測性,其敏感性和特異性分別為76%和95%2008年，Allard等HE4與CA125在卵巢癌監測方面具有一定的互補性2009年，Moore等ROMA模型能成功地將93.8%的卵巢上皮性癌劃分至高危組中 ，以建議患者

9、至婦科腫瘤專家就診2011年HE4和CA125在卵巢癌臨床診斷前期3年左右開始出現緩慢的升高，在臨床診斷前1年就能通過實驗室檢測發現異常升高互補的研究進展改善卵巢癌診斷的敏感性和特異性HE4聯合CA125Sens at 95% SpecAUCCA 12543.3% 0.84HE472.9% 0.91CA 125+HE476.4%0.91Richard G. Moore, Gynecologic Oncology, 200724HE4聯合CA125更好的鑒別診斷子宮內膜異位癥與卵巢癌HE4不升高， CA125有輕微升高：可能為子宮內膜異位癥；HE4升高， CA125升高：可能為卵巢癌。Graph

10、 acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Cancer, 2009, 100(8)HE4: 子宮內膜異位癥幾乎不升高HE4: 卵巢癌顯著升高CA125: 子宮內膜異位癥輕微升高CA125: 卵巢癌顯著升高改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風險評估ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm，ROMA) 法則卵巢惡性風險計算法則絕經前:PI = -12.0 +2.38*LNHE4+0.0626*LNCA125絕經后:PI = -8.09 + 1.04*LNHE4 + 0.732*LNCA125HE4聯合CA125ROMA (%)

11、=Exp(PI)1 + Exp(PI)x 100%26ROMA指數的性能預測罹患卵巢癌的可能性；對良性疾病和上皮性卵巢癌有效的鑒別診斷； 將卵巢癌高風險個體引介到婦科專科醫院的依據。絕經前絕經后 HE4 占主導 由于HE4更好的特異性使得ROMA 指數敏感性更好 HE4在絕經前女性特異性更好，在婦科良性疾病表達不高 HE4和CA125同樣重要通過減少標志物陰性的卵巢癌從而提高ROMA的敏感性 HE4和CA125的聯合檢測增加ROMA指數的 敏感性1 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2010, 116, 240-245絕經前和絕經后ROMA值的差異主要因

12、為HE4在絕經前女性特異性更高 ROMA指數將盆腔腫塊患者分成卵巢癌高風險或低風險組盆腔包塊患卵巢癌的風險模型ROMA項目名稱：HE4 (人附睪分泌蛋白4） 采樣：血清/血漿 1ml （生化管） 保存條件：室溫8h，冷藏2天，冷凍3個月。發報告單時間：3天 收費：100元/例參考值：0-140pmol/l項目名稱：卵巢癌篩查兩項 采樣：血清/血漿 2ml （生化管） 保存條件：室溫8h，冷藏2天，冷凍3個月。發報告單時間：3-4天 收費：238元/例ROMA風險預測值HE4報告單樣本HE4+CA125是目前最優的卵巢癌早期風險評估方案HE4是一種特異性和敏感性均優于CA125的卵巢癌標志物卵巢

13、癌早期診斷最常用的手段為陰超+CA125,但準確度差卵巢癌的早期診斷是一大世界性難題總結熱烈歡迎蒞臨參觀指導抗苗勒氏管激素（AMH）臨床應用AMH生理基礎13 AMH特性23 AMH臨床應用領域3目錄AMH生理基礎抗苗勒氏管激素（AMH/MIS）是轉化生長因子超家族的成員之一，由Profess Alfred Jost于1947年首先發現。AMH由兩個相同的70kb亞基，通過二硫鍵連接組成的二聚糖蛋白，相對分子質量為14010；生理基礎 在男性，最初表達在8周胎兒睪丸支持細胞中，抑制繆勒氏管發育在女性，最初表達在36周胎兒的卵巢中生理基礎始基卵泡小竇前 卵泡大竇前 卵泡2-7mm竇卵泡8-12m

14、m 竇卵泡排卵前 卵泡初級募集選擇生長AMH特性AMH是評估卵巢儲備功能的客觀準確指標；AMH可以更敏感更準確反映年齡相關卵巢儲備功能的下降；AMH不受月經周期的影響、穩定性強；AMH不受激素避孕藥影響，便于臨床使用。主要臨床應用領域 卵巢儲備 卵巢相關疾病 輔助生殖技術（ART） 性別發育AMH的臨床應用 卵巢儲備：卵巢功能評估 卵巢產生卵子的數量和質量的潛能，即能夠發育形成卵母細胞的卵泡儲備。若卵巢內存留的可募集卵泡數目減少，卵母細胞質量下降，可導致生育能力降低或出現過早絕經傾向，稱為卵巢儲備降低。臨床意義： AMH是最早的隨年齡增長發生變化的卵巢功能評估指標，它可以在早期更準確的預測婦女

15、卵巢儲備功能。 AMH水平在月經周期內和周期間保持穩定，是臨床上評價卵巢儲備的良好指標。AMH與卵巢儲備Fanchin et al. Human Reprod, 2003 ,18 : 323AMH與女性竇卵泡數顯著相關AMH可反映年齡相關的卵巢儲備功能的下降Mitchell P. Rosen, et al. Fertil Steril.2012抑制素BE2FSHAMHAMH水平隨年齡顯著降低；在眾多卵巢儲備功能的評估指標中，AMH是最早隨年齡增長發生改變的指標，可以敏感地評估年齡相關的生育能力下降。AMH與卵巢儲備1. 圍絕經期的預測2. 絕經的確認3. 監測放療、化療對卵巢功能的影響AMH不

16、受月經周期的影響，穩定性強正常月經周期FSH和AMH水平La Marca et al. Human Reprod, 12: 2006標志物ICCAMH0.89Inh B0.76AFC0.73FSH0.55E20.22 AMH水平在不同的周期之間保持穩定ICC = 組內相關系數 ICC 0.80 表示具有重復性。Fanchin et al., Hum Reprod, 2005AMH不受激素避孕藥影響，便于臨床使用H.W.R. Li et al. Contraception 83 (2011) , 582585避孕藥使用前后AMH濃度比較無顯著性差異(p 0.05) 避孕藥使用前后AMH濃度的變化

17、組別復合型口服避孕藥復合型注射避孕藥孕激素避孕藥注射黃體酮類藥物左炔諾孕酮N232392020Age30（26-35）32（26-35）46（42-50）37（31-43）39（32-42）使用前AMH濃度27.2（10.3-40.3）20.9（13.2-35.4）2.7（1.9-21.9）15.8（10.0-27.3）15.5（5.3-19.7）使用后AMH濃度17.1（8.5-28.6）26.9（9.0-44.0）3.7（1.3-22.9）15.8（8.0-26.3）11.9（3.9-22.0）AMH與卵巢相關疾病 卵巢功能早衰（POF）多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤AMH與卵巢

18、功能早衰（POF）卵巢早衰(Premature Ovarian Failure, POF)是指卵巢功能衰竭所導致的40歲之前即閉經的現象。特點是原發或繼發閉經伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低，并伴有不同程度的一系列低雌激素癥狀。本質在于卵泡萎縮或消失加快導致卵泡提前耗盡 。發病率占成年女性的1-3%。原發性閉經患者中發病率為1028。 AMH在POF患者血清中濃度較低，甚至檢測不到。AMH與卵巢功能早衰（POF)絕經參考濃度(0.086ng/ml)AMH最低檢測濃度(0.023ng/ml)不同年齡正常組和POF組的AMH水平比較Knauff et al. J Clin Endocrin

19、ol Metab, March 2009, 94 (3):786 792年齡年齡AMH（ng/ml）AMH與卵巢功能早衰（POF)112名POF患者的AMH與FSH水平11%POF患者的FSH水平并沒有超過40IU/L診斷界值。Knauff et al. J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94 (3):786 792絕經參考濃度(0.086ng/ml)AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS)多囊卵巢綜合征 (PCOS)是生育期婦女最常見的內分泌疾病，表現為排卵障礙，高雄激素血癥，不孕，糖脂代謝異常等曹澤毅 中華婦產科學 北京: 人民衛生出版社, 1999:

20、21812185Pigny et al. J Clin Endocrinol M etal,2005,9:941-945AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS)PCOS的診斷標準 (ES-HRE/ASRM:2003)(1)偶發排卵和(或)無排卵(2) 高雄激素血癥 (排除其他可能病因, 如先天性腎上腺增生、分泌雄激素腫瘤、Cushing綜合征等)。(3)卵巢多囊性改變(PCO)（1）超聲下竇卵泡計數困難，受主觀因素影響大（2）關于卵巢多囊性改變診斷標準學術上仍存在爭議（3）青春期女性無性生活史無法進行陰道B超檢查，且肛門B超分辨率低Chang WY et al. Fertil Steril 83:

21、17171723AMH與多囊卵巢綜合征 (PCOS)血清AMH水平可能取代B超下竇卵泡計數作為PCOS的診斷 標準（鹿特丹標準）之一Pigny et al. J Clin Endocrinol M etal,2005,9:941-945特異性敏感度AMH診斷PCOS的ROC曲線AMH的ROC曲線下面積達0.851，診斷效能良好。以AMH60pmol/L為診斷界值時，診斷的敏感度和特異度分別為92%和67%AMH與卵巢相關疾病 卵巢功能早衰（POF)多囊卵巢綜合征（PCOS）卵巢顆粒細胞瘤（GCT）AMH與卵巢顆粒細胞瘤 (GCT)女性卵巢顆粒細胞瘤患者AMH水平Rey et al. Am J Obstet Gynecol 1996, 174:958AMH與卵巢顆粒細胞瘤 (GCT)卵巢顆粒細胞瘤患者治療的監測Rey et al. Am J Obstet