1、 單純性和復(fù)雜性皮膚(p f)及軟組織感染抗菌藥物臨床試驗(yàn)指導(dǎo)(zhdo)原則一、前言(qin yn)本指導(dǎo)原則是一系列旨在幫助企業(yè)開發(fā)治療感染的抗菌藥物的指導(dǎo)原則之一，所提供的信息可幫助申辦者規(guī)劃臨床研究，設(shè)計(jì)臨床研究方案、正確執(zhí)行并適當(dāng)監(jiān)控臨床研究的實(shí)施，收集用于分析的相關(guān)數(shù)據(jù)、并對其進(jìn)行正確的分類與分析。參照本指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)及開展的臨床研究應(yīng)能為管理機(jī)構(gòu)在判斷所研究抗菌藥物治療特定感染的安全性和有效性時提供必需的信息。 本指導(dǎo)原則重點(diǎn)關(guān)注治療單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染抗菌藥物的開發(fā)。二、背景近年來，管理機(jī)構(gòu)已經(jīng)針對創(chuàng)新性抗菌藥物研發(fā)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施及結(jié)果分析等進(jìn)行了廣泛研討，并撰寫

2、完成了“抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”。該項(xiàng)指導(dǎo)原則系抗菌藥物臨床試驗(yàn)的一般性指導(dǎo)原則，但感染性疾病種類繁多、特點(diǎn)不一，難以在該指導(dǎo)原則中針對特定病種的重要技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行一一反映。皮膚及軟組織感染的多樣性和復(fù)雜性使得治療該類疾病的抗菌藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)在病例入選、分組、病原菌的收集和處理、結(jié)果評價等方面存在較多特殊性，因此，本指導(dǎo)原則為“抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”下的一個分支，旨在“抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則”一般性要求的基礎(chǔ)上，結(jié)合皮膚及軟組織感染的具體特點(diǎn)對該類感染性疾病抗菌藥物的臨床研發(fā)提供參考。三、單純性及復(fù)雜性皮膚(p f)及軟組織感染（一）研究(ynji)的一般考慮1.研究(yn

3、ji)特征建議通過能滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求且有良好對照的多中心試驗(yàn)來闡明藥物的安全性和有效性（即類似于或優(yōu)于已批準(zhǔn)藥品的有效性）考慮四點(diǎn)：1、滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求2、有良好的對照3、多中心試驗(yàn)4、闡明藥物的安全性和有效性。總樣本量中應(yīng)保證下列各種感染患者的比例不少于20%：單純性膿腫（simple abscesses）、膿皰瘡、癤和癤病、蜂窩織炎。研究治療這些感染的試驗(yàn)藥物的臨床試驗(yàn)方案應(yīng)有十分明確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效定義，應(yīng)將臨床療效作為該類感染的主要療效參數(shù)。至少50%的臨床可評價患者應(yīng)能同時進(jìn)行細(xì)菌學(xué)評價，以獲得足夠數(shù)量的特定致病菌陽性的可評價病例，用以評價針對特定致病菌的總體有效性。采用僅對一

4、個或兩個特殊類別的單純性皮膚及軟組織感染進(jìn)行了研究的臨床試驗(yàn)進(jìn)行新藥上市申請，則應(yīng)僅批準(zhǔn)其用于這些特定感染的治療。請注意以下四個要點(diǎn)注意事項(xiàng)，對于暫居菌和定植菌生長的患者不列入細(xì)菌學(xué)評價對于無法進(jìn)行細(xì)菌學(xué)評價的患者，可預(yù)先采用嚴(yán)格疾病定義分析感染的治療效果時，按照是否采取治療性外科干預(yù)措施來進(jìn)行分層分析。：在細(xì)菌培養(yǎng)中觀察到僅有暫居菌或定植菌生長的患者不應(yīng)列入細(xì)菌學(xué)評價。在藥品說明書中【適應(yīng)癥】項(xiàng)下列出的致病菌應(yīng)是提交的數(shù)據(jù)中確證的那些致病菌，且該數(shù)據(jù)也能反映在這些類型皮膚感染中致病性的當(dāng)今觀點(diǎn)。此外，應(yīng)獲得符合要求的細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)樣本，以基于該數(shù)據(jù)得出具有細(xì)菌學(xué)意義的結(jié)論。試驗(yàn)中大多數(shù)無法進(jìn)行細(xì)

5、菌學(xué)評價的患者通常是那些病原學(xué)診斷陽性率低的疾病患者（如蜂窩織炎患者）。通過預(yù)先采用(ciyng)嚴(yán)格疾病定義，可支持此類疾病患者(hunzh)作為可能的細(xì)菌性感染病例。分析這些感染的治療效果時，應(yīng)按照是否(sh fu)采取治療性外科干預(yù)措施來進(jìn)行分層分析。在某些情況下，可能出現(xiàn)由于研究藥物無效而需要采用外科治療方法作為輔助或后續(xù)治療，以成功治療單純性皮膚感染，此時，該病例應(yīng)評價為治療失敗。 治療失敗的情況數(shù)據(jù)分析應(yīng)能總體上確證（通過與獨(dú)立的95%置信區(qū)間檢驗(yàn)的提示進(jìn)行比較）臨床可評價患者、以及臨床及細(xì)菌學(xué)可評價患者子集的治愈率。同樣，數(shù)據(jù)分析應(yīng)能在臨床及細(xì)菌學(xué)可評價的患者子集中確立臨床治愈與

6、細(xì)菌學(xué)清除之間的相關(guān)性。此外，應(yīng)提交能夠充分支持研究藥物治療某種疾病的臨床有效性的細(xì)菌學(xué)數(shù)據(jù)以及人體藥代動力學(xué)/藥效學(xué)數(shù)據(jù)。此類研究應(yīng)包括但不限于以下方面，如組織分布研究，該項(xiàng)研究應(yīng)證實(shí)在新藥上市申請中的給藥劑量下，研究藥物或其他替代標(biāo)記物滲透入皮膚及軟組織中的組織濃度，該濃度應(yīng)達(dá)到或超過致病菌的MIC90值，且該濃度應(yīng)能維持足夠長的時間。評估藥物在作用部位的滲透（例如，皮膚艙法或微量滲析法研究）情況，可用以支持所選劑量足以產(chǎn)生抗菌作用和臨床療效的證據(jù)。2.復(fù)雜性皮膚及軟組織感染的研究特征建議采用滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求且有良好對照的多中心試驗(yàn)來闡明藥物的安全性和有效性（即與已批準(zhǔn)的用于治療這些類型感染

7、的藥品或某一治療方法相比，具有類似或更好的有效性）。在該適應(yīng)癥的研究中，應(yīng)入選患有感染性潰瘍、燒傷、大且嚴(yán)重的膿腫或其他需要同時接受抗菌藥物和外科干預(yù)治療的皮膚軟組織感染以及深部軟組織感染患者。入選的上述各種類型感染的患者的數(shù)量應(yīng)能保證該適應(yīng)癥被批準(zhǔn)。采用僅對一個或兩個特殊類型的感染進(jìn)行研究的臨床試驗(yàn)進(jìn)行新藥上市申請時，則僅能獲準(zhǔn)用于這些特定感染的治療。治療此類感染的研究藥物的試驗(yàn)方案應(yīng)具有十分明確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、評價標(biāo)準(zhǔn)以及療效定義，臨床療效應(yīng)作為該類感染的主要有效性參數(shù)臨床療效作為評價有效性的主要參數(shù)。臨床可評價(pngji)患者中，應(yīng)至少(zhsho)有50%的細(xì)菌學(xué)可評價(png

8、ji)病例至少需50%的細(xì)菌學(xué)可評價病例（復(fù)雜性皮膚感染患者的細(xì)菌陽性率通常會更高些），以獲得足夠數(shù)量的特定致病菌陽性的可評價病例，用以評價藥物對特定致病菌的總體有效性。治療結(jié)果分析應(yīng)按照是否采取治療性外科干預(yù)措施進(jìn)行分層。某些情況下，可能出現(xiàn)由于研究藥物的失敗而需采用外科治療方法作為成功治療這種感染的輔助或后續(xù)治療，此時，該病例應(yīng)被評價為治療失敗病例。3.關(guān)于藥動學(xué)/藥效學(xué)研究的考慮如果以往未開展此類研究，則應(yīng)通過感染的體外模型或動物模型評估藥物的藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特征。臨床試驗(yàn)開始之前，申辦方需要確立與抗菌活性相關(guān)的以及與獲得預(yù)期終點(diǎn)目標(biāo)所需的PK/PD指標(biāo)。臨床前PK/PD的評

9、估結(jié)果應(yīng)與1期臨床試驗(yàn)時的PK評估結(jié)果綜合2期、3期的最佳給藥方案需綜合考慮臨床前PK/PD和1期試驗(yàn)的PK評估結(jié)果綜合考慮考慮，以確立2期和3期臨床試驗(yàn)評估時的最佳給藥方案。我們推薦早期臨床試驗(yàn)（例如，2期臨床試驗(yàn)）選擇劑量-療效試驗(yàn)設(shè)計(jì)2期臨床采用劑量和療效實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（能在選擇劑量時權(quán)衡其效益與風(fēng)險。防止出現(xiàn)非預(yù)期或非認(rèn)知的劑量相關(guān)毒性作用。），以便在選擇藥物劑量時權(quán)衡其效益與風(fēng)險，確保不會使用次優(yōu)劑量或過多劑量（超過最佳療效的使用劑量），通常可防止出現(xiàn)非預(yù)期或非認(rèn)知的劑量相關(guān)毒性作用。 在2期和3期臨床試驗(yàn)中，申辦(shn bn)方應(yīng)考慮采用群體藥代研究方法進(jìn)行稀疏(xsh)采樣，從所有(

10、suyu)皮膚及軟組織感染二三期試驗(yàn)，采用群體藥代研究方法進(jìn)行稀疏采樣。患者中抽樣，以便評估每名患者中的藥物暴露情況。在2期臨床試驗(yàn)中收集的PK相關(guān)信息可用于探究暴露-療效的關(guān)系，以便在3期臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步評估中選擇合理的給藥方案。在3期臨床試驗(yàn)中收集的PK相關(guān)信息可用于解釋在臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的各種療效或安全性問題二期中收集的PK 信息，可用于探索暴露療效關(guān)系和評估三期給藥方案的合理性。三期收集的PK 信息用于解釋試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的各種療效或安全性問題。應(yīng)根據(jù)3期臨床試驗(yàn)中患者的群體PK模型進(jìn)行一項(xiàng)回顧性暴露-療效分析，以此評估PK/PD指標(biāo)與觀察到的臨床和微生物學(xué)結(jié)果之間的關(guān)系。還應(yīng)當(dāng)探究藥

11、物暴露和臨床相關(guān)不良事件之間的關(guān)系，以識別不同給藥方案（如適用）和特定患者人群（例如，腎功能受損患者）的潛在風(fēng)險。4.病種的定義由于皮膚及軟組織感染的多樣性，很難對每一種疾病分別進(jìn)行研究。此外，由于很多類型的皮膚及軟組織感染常常是由相同的致病菌引起（例如，淺表皮膚軟組織感染、膿皰瘡、丹毒、癤和癤病、蜂窩組織炎,以及單純膿腫，均主要由化膿性鏈球菌或金黃色葡萄球菌引起），且對相似的抗菌藥物治療產(chǎn)生相似的效應(yīng)，因此可在對皮膚及軟組織感染的研究中對該系列疾病進(jìn)行研究，或可在兩種寬泛類別中進(jìn)行研究。分類的名稱為“單純性皮膚及軟組織感染”以及“復(fù)雜性皮膚及軟組織感染”。單純性皮膚及軟組織感染(gnrn)包

12、括單純性膿腫、膿皰(nn po)瘡、癤和癤病、癰、丹毒以及蜂窩(fngw)織炎單純性皮膚或軟組織感染。在臨床試驗(yàn)中應(yīng)不包括通過簡單外科處理即可治愈的感染，如孤立（意指單一孤立區(qū)域的感染）的癤腫或毛囊炎。復(fù)雜性皮膚及軟組織感染包括累及深層軟組織的感染或需要有效外科干預(yù)治療的感染，如感染性潰瘍、燒傷、以及大且嚴(yán)重的膿腫或伴隨導(dǎo)致治療效果復(fù)雜化的嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病。在某一解剖部位的淺表感染或膿腫，如直腸區(qū)域，由于厭氧菌或革蘭陰性致病菌累及該部位的風(fēng)險較高，故應(yīng)被視作復(fù)雜性感染。臨床上也存在一些難以歸類至以上兩大感染類型中的情況。此外，也存在不屬于這兩種類型的情況：燒傷患者中活動性感染的治療或在相同試驗(yàn)組內(nèi)

13、感染的預(yù)防性治療等。一些罕見的感染（如壞死性筋膜炎），因?yàn)榇嬖诳赡苡绊懣垢腥舅幬锆熜д_評價的基礎(chǔ)病情（如特應(yīng)性皮炎或濕疹的繼發(fā)感染）、或患者存在免疫缺陷（如中性粒細(xì)胞缺乏患者發(fā)生壞疽深膿皰病）、或者與假體（prosthetic）材料相關(guān)的感染（如導(dǎo)管隧道感染）等使感染復(fù)雜化的情況，均不應(yīng)包括在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中以支持新藥的批準(zhǔn)。盡管在此類病情下與某一藥物療效相關(guān)的數(shù)據(jù)是十分有價值的信息，但罕見性和/或涉及到的復(fù)雜因素將使研究藥物的正確評價變得十分困難。某些淺表性的損傷應(yīng)是廣泛程度達(dá)到需要接受抗菌藥物治療要求的病情。5.病種的細(xì)分申辦者在進(jìn)行單純性或復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染的研究時，應(yīng)力爭納入

14、更多種類的病種。因此，為了充分評價某一藥物抗單純性皮膚感染的療效，申辦者應(yīng)入選數(shù)量具有可比性的患有膿皰瘡、單純性膿腫、癰、丹毒以及蜂窩織炎患者。對于復(fù)雜性皮膚感染，應(yīng)入選相似數(shù)量的感染性潰瘍、復(fù)雜性或廣泛性膿腫、以及深層軟組織感染的患者。由于涉及到的致病菌和病理生理情況不同，故應(yīng)分別研究這兩種類型（單純性和復(fù)雜性）。在申請者所研究的病種尚不充分時，可在藥品說明書中通過明確陳述哪些病種已在足夠數(shù)量的患者中進(jìn)行了研究來反映此情況。 6.隨機(jī)化、盲法和分層入組時應(yīng)隨機(jī)(su j)分配患者接受試驗(yàn)用藥物。所有試驗(yàn)(shyn)應(yīng)為多中心、雙盲、良好對照的臨床試驗(yàn)，除外某些不得不進(jìn)行單盲或者(huzh)開

15、放性的試驗(yàn)。如果所有實(shí)驗(yàn)必須采取多中心、雙盲、良好對照的臨床試驗(yàn)，有些不得不進(jìn)行單盲或開放性試驗(yàn)為單盲或者開放性試驗(yàn)，則申辦方應(yīng)該與國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱SFDA）探討可能存在的偏倚問題以及如何消除偏倚。7.其他考慮研究藥物的適應(yīng)癥是與細(xì)菌學(xué)相關(guān)的，應(yīng)盡力確保治療前細(xì)菌培養(yǎng)有足夠的陽性率細(xì)菌培養(yǎng)須有足夠的陽性率。但某些皮膚感染治療前培養(yǎng)致病菌陽性率低，如蜂窩織炎。但其他皮膚感染治療前培養(yǎng)陽性率通常較高。產(chǎn)品的適應(yīng)癥最終應(yīng)根據(jù)臨床試驗(yàn)中培養(yǎng)所得的細(xì)菌種類及株數(shù)確定。能夠納入適應(yīng)癥中的細(xì)菌，應(yīng)同時滿足兩個條件。其一是這種細(xì)菌應(yīng)為某病種的致病菌，臨床治愈的病例數(shù)應(yīng)至少占該病種觀察例數(shù)的10

16、（至少10例）；其二是該臨床治愈病例的細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)為清除或假定清除。對于單純性皮膚(p f)及軟組織感染，金黃色葡萄球菌(p to qi jn)和化膿性鏈球菌是兩種最常見的致病菌常見致病菌：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌。實(shí)際上，由于(yuy)其他細(xì)菌無法被確認(rèn)為該適應(yīng)癥的致病菌，故更適合被看作是定植菌或污染菌，因此，傳統(tǒng)上該適應(yīng)癥僅包括了這兩種致病菌。如果申辦者考慮在該適應(yīng)癥（單純性皮膚及皮膚軟組織感染）中建議增加另一種細(xì)菌，應(yīng)需提供科學(xué)證據(jù)以證明為何將該細(xì)菌視為這些感染中真正的致病菌。對于復(fù)雜性皮膚及軟組織感染，可能的致病菌數(shù)量眾多，且取決于臨床病情、損傷/感染的部位、患者個體的既往病史等因

17、素。此外，因?yàn)橥患?xì)菌既可是致病菌，也可是定植菌，其區(qū)分常較困難，需取決于臨床背景。由此，正確獲得細(xì)菌學(xué)樣本、并在研究方案及報告中對所采用的方法進(jìn)行詳細(xì)介紹是十分重要的。復(fù)雜性皮膚及軟組織感染的另一個問題是，其致病菌可能不是常見的任一致病菌。因此，列于該適應(yīng)癥中的致病菌應(yīng)取決于總體研究結(jié)果，并應(yīng)描述哪些最常見。當(dāng)該適應(yīng)癥得到批準(zhǔn)時，此前應(yīng)有限制性的陳述，如“在少于10例的患者中對該菌進(jìn)行了研究”，以提醒臨床醫(yī)生，對某一特定致病菌的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)可能并不充分。當(dāng)研究單純性或復(fù)雜性皮膚及軟組織感染時，納入足夠的各種臨床情況是十分重要的。這將有助于獲得足夠的細(xì)菌學(xué)數(shù)據(jù)以助于合理地做出批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的決定。（

18、二）入選標(biāo)準(zhǔn)入選評價皮膚及軟組織感染研究的患者，應(yīng)符合上述兩類中的任一感染：單純性皮膚及淺表皮膚軟組織感染或復(fù)雜性皮膚及軟組織感染。應(yīng)包括男性和女性患者。在開始治療前，所有患者應(yīng)接受細(xì)菌學(xué)樣本的采集。申辦者也應(yīng)對下列信息(xnx)進(jìn)行說明。以有助于SFDA的審評人員(rnyun)了解患者病種的情況。感染(gnrn)的解剖學(xué)部位；感染的范圍（即長度、寬度）；表層或深層的累及情況；實(shí)際感染病灶的描述，包括紅斑、腫脹、壓痛、發(fā)紅程度、發(fā)熱等；感染的原因（如創(chuàng)傷、自發(fā)性感染、咬傷）；基礎(chǔ)疾病（如糖尿病）；所研究感染先前采用的藥物外科治療；感染部位的照片（可選項(xiàng)，但可能有助）。（三）排除標(biāo)準(zhǔn)有高治愈率的

19、感染不應(yīng)被入選2、若獲得的生物樣本的培養(yǎng)結(jié)果顯示致病菌非持續(xù)存在，受試者應(yīng)被排除，3對于使治療狀態(tài)難以解釋的感染，細(xì)菌清除后依然有癥狀者，若合適則需排除治療前未做細(xì)菌培養(yǎng)的患者應(yīng)被排除，但具有陰性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的患者不需終止治療，應(yīng)繼續(xù)評價臨床療效。需考慮以下各點(diǎn)：1.僅通過手術(shù)切開（如孤立的癤）或積極的局部皮膚護(hù)理（如輕微的皮膚感染）即可有高治愈率的感染不應(yīng)被入選。 2.除非所獲生物樣本的培養(yǎng)結(jié)果顯示致病菌持續(xù)存在，否則，先前（直至入選當(dāng)日）曾接受抗感染治療者應(yīng)被排除。由于許多皮膚及軟組織感染（如蜂窩織炎）炎癥恢復(fù)緩慢，因此僅憑臨床表現(xiàn)而無陽性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果即入選曾接受過抗感染治療者是不妥當(dāng)?shù)摹?/p>

20、3.對于復(fù)雜性皮膚感染，應(yīng)考慮到某些疾病狀態(tài)使療效難以解釋（如濕疹的繼發(fā)感染，即使在細(xì)菌被成功清除后相當(dāng)長的時間內(nèi)炎癥表現(xiàn)可能仍很明顯）或療效可能被改變（如免疫缺陷患者），當(dāng)存在上述情況時應(yīng)予以說明，若合適則應(yīng)排除此類患者。4.考慮到皮膚及軟組織感染是一個與臨床和細(xì)菌(xjn)學(xué)均相關(guān)的適應(yīng)癥（即藥物的批準(zhǔn)需要二者均有效），治療前未作細(xì)菌培養(yǎng)的患者應(yīng)被排除。但是，具有陰性細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的患者不需終止治療，該患者應(yīng)繼續(xù)評價臨床(ln chun)療效。（四）藥物(yow)劑量及給藥方案給藥劑量和給藥方案的確定：1.試驗(yàn)藥物臨床上，抗菌藥物的活性可能受環(huán)境因素影響，應(yīng)對其開展研究和評價。例如，應(yīng)用在酸

21、性環(huán)境下活性降低的藥物（如氨基糖苷類藥物）治療膿腫時，可能需要給予較高的劑量。2.對照藥物非劣效性臨床試驗(yàn)中應(yīng)選擇SFDA已批準(zhǔn)的治療復(fù)雜性皮膚及軟組織感染急性細(xì)菌性皮膚及軟組織感染或適于治療相關(guān)皮膚感染的抗菌藥物。此外，建議所選用的對照藥也應(yīng)為當(dāng)前治療指南中推薦使用的藥物。標(biāo)簽上應(yīng)注明給藥劑量、給藥方案以及輸注速度。由于感染臨床表現(xiàn)的多樣性以及因此在臨床實(shí)踐中需要使用多種治療方案其可能導(dǎo)致的問題是，某一臨床試驗(yàn)可能沒有一個經(jīng)常使用的對照藥足以與試驗(yàn)藥物進(jìn)行比較。鑒于此，申辦者應(yīng)明確規(guī)定試驗(yàn)中使用的對照藥物（或給予一個或兩個對照藥備選）。另外，對經(jīng)不同途徑給藥的藥物進(jìn)行比較也是適當(dāng)?shù)摹＠纾?/p>

22、將局部使用的試驗(yàn)藥物與某一獲得批準(zhǔn)的一線口服藥物進(jìn)行比較，或可將口服試驗(yàn)藥物與某一獲得批準(zhǔn)的靜脈給藥的一線藥物進(jìn)行比較。在上述各種情況下，申辦者應(yīng)首先就研究設(shè)計(jì)與SFDA進(jìn)行討論，以解決諸如設(shè)盲等方面的問題。3.輔助(fzh)治療在單純性和復(fù)雜性皮膚及軟組織感染患者中，常使用輔助治療。其中包括(boku)：每日換藥；局部使用消毒溶液，如聚維酮碘（商品名Betadine）；每日清創(chuàng)等。因?yàn)?yn wi)上述措施被認(rèn)為是“標(biāo)準(zhǔn)治療”，如果排除接受輔助治療的患者入組，則可能導(dǎo)致病例入選困難。因此，申辦者應(yīng)明確規(guī)定哪些輔助治療是被允許的、哪些可能導(dǎo)致患者被排除。為達(dá)到正確的設(shè)盲以及隨機(jī)化，研究藥物組及

23、對照藥物組中輔助治療的使用情況應(yīng)具有可比性。可以采用的輔助治療措施包括：每日換藥；局部消毒液的應(yīng)用，如聚維酮碘；清創(chuàng)術(shù)；治療開始時計(jì)劃進(jìn)行的手術(shù)干預(yù)。申辦方應(yīng)詳細(xì)說明在臨床試驗(yàn)中允許用的輔助治療。通過適當(dāng)?shù)拿し半S機(jī)化，使試驗(yàn)組與對照組采用的輔助治療具有可比性。申辦方應(yīng)對有無輔助治療（如每日清創(chuàng)）的臨床結(jié)果進(jìn)行分層分析。建議在臨床試驗(yàn)中不要將局部抗菌藥物治療作為輔助治療。4.合并應(yīng)用抗菌藥物治療通常，在評估試驗(yàn)抗菌藥物與對照藥物有效性的臨床試驗(yàn)中不應(yīng)合并應(yīng)用其他抗菌藥物。部分皮膚及軟組織感染患者可能需要比試驗(yàn)藥物或?qū)φ账幬锟咕钚愿鼮閺V譜的抗菌藥物。在這種情況下，為達(dá)到廣譜抗菌作用而添加的抗菌

24、藥物應(yīng)不與試驗(yàn)藥物的抗菌作用發(fā)生重疊。皮膚及軟組織感染患者可能在治療時出現(xiàn)其他感染，且試驗(yàn)(shyn)入組不能預(yù)先排除其他感染的治療。但是，合并應(yīng)用其他抗菌藥物會混淆有效性結(jié)果，且在主要分析人群中應(yīng)被視為臨床治療失敗，除非有醫(yī)學(xué)記錄顯示非試驗(yàn)用抗菌藥物對皮膚和軟組織感染的治療無效。5.最短療程(liochng)療程因病情的不同而異，復(fù)雜性皮膚軟組織感染可能需要較長的療程。選擇的治療療程應(yīng)基于相應(yīng)的臨床前數(shù)據(jù)以及(yj)在研究啟動前與管理機(jī)構(gòu)的討論結(jié)果。6.治療中的藥物轉(zhuǎn)換申辦者應(yīng)在研究啟動前確定允許從靜脈給藥藥物轉(zhuǎn)換為口服藥物所必需的標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)通常依據(jù)轉(zhuǎn)換前的無發(fā)熱期（如患者在或48小時內(nèi)無

25、發(fā)熱可允許轉(zhuǎn)換）、以及確定的臨床標(biāo)準(zhǔn)（如紅斑程度、肉芽組織形成等）等。在研究啟動前應(yīng)與SFDA就這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行討論。在轉(zhuǎn)換前，應(yīng)進(jìn)行患者的全面評價（包括樣本培養(yǎng)）。（五）評價1.治療前訪視細(xì)菌學(xué)檢測：在入選時，所有患者（不管疾病類型）均應(yīng)獲得相應(yīng)的樣本培養(yǎng)檢定結(jié)果。并需注意以下幾點(diǎn)。對于淺表皮膚感染、開放性膿皰瘡、以及開放性淺表傷口感染，在對感染區(qū)域進(jìn)行嚴(yán)格清創(chuàng)后，從病變的基底部取一拭子送需氧菌培養(yǎng)即可。但是，如果該損傷所處解剖部位的潛在致病菌為厭氧菌（如直腸區(qū)域損傷或術(shù)后傷口有惡臭分泌物）時，也應(yīng)進(jìn)行厭氧菌培養(yǎng)。對于分離的潛在致病菌應(yīng)進(jìn)行抗菌藥物敏感性試驗(yàn)。對于蜂窩(fngw)織炎及丹毒，應(yīng)獲

26、取穿刺針尖端的針吸物作為培養(yǎng)標(biāo)本，送需氧菌培養(yǎng)及抗菌藥物敏感性試驗(yàn)。此外，還應(yīng)獲得兩套需氧培養(yǎng)的血標(biāo)本。對于復(fù)雜性的皮膚及軟組織感染，應(yīng)在感染的燒傷、潰瘍或傷口的鄰近區(qū)域獲得深部培養(yǎng)標(biāo)本（如來自于活檢(hu jin)、針吸、手術(shù)獲得的標(biāo)本或體液/膿液）。不接受拭子取樣。根據(jù)臨床表現(xiàn)的提示，將標(biāo)本送需氧菌、厭氧菌、分枝桿菌及真菌培養(yǎng)。對于厭氧菌培養(yǎng)，應(yīng)遵守(znshu)正確的厭氧運(yùn)輸方法。此外，在給藥前應(yīng)獲得兩套血培養(yǎng)標(biāo)本（需氧和厭氧）。對分離到的致病菌應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。在確定患者的細(xì)菌學(xué)可評價性時，只有被認(rèn)可是致病菌的細(xì)菌才被視為有效。治療前培養(yǎng)為暫居菌或定植菌的患者應(yīng)被判為細(xì)菌學(xué)不可評價。在研

27、究啟動前，申辦者應(yīng)制定一份可接受的致病菌列表，并應(yīng)與SFDA進(jìn)行討論。這對于可能致病菌數(shù)量很大的復(fù)雜性皮膚及軟組織感染而言十分重要。在各種情況下，標(biāo)本的革蘭染色是有幫助的，應(yīng)當(dāng)鼓勵。在先前使用了抗感染治療的病例中，尤其重要。安全性研究：具體內(nèi)容請參見抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。先前的抗感染治療：如前所述，如果培養(yǎng)顯示致病菌持續(xù)存在，那么，即使先前（直至入選當(dāng)日）采用了抗感染治療，也是可以接受的。由于許多皮膚及軟組織感染（如蜂窩織炎）的炎癥恢復(fù)緩慢，因此，若無陽性培養(yǎng)結(jié)果，而單憑臨床表現(xiàn)即入選先前接受過抗感染治療的患者是不妥當(dāng)?shù)摹?.治療(zhlio)中訪視治療(zhlio)期間的評價：具體內(nèi)

28、容請參見抗菌藥物(yow)臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。應(yīng)注意的是，研究期間評價的次數(shù)及時間點(diǎn)可能因研究藥物及診斷結(jié)果（單純性或復(fù)雜性）不同而異。另外，如果研究方案有明確限定，也允許同時使用其他干預(yù)措施（如每日清創(chuàng)、換藥等）。此類干預(yù)應(yīng)被視為標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，且僅當(dāng)其可能有助于研究藥物的有效率時不能使用。在某些情況下，干預(yù)措施的采用應(yīng)被視為臨床治療失敗的征象。應(yīng)就這些情形的定義與SFDA進(jìn)行討論并在研究方案中列出。例如：治療開始后數(shù)天進(jìn)行了未曾計(jì)劃的膿腫切開及引流。在靜脈給藥藥物可轉(zhuǎn)換為口服藥物的情況中，申辦者應(yīng)在研究啟動前與SFDA討論患者需要符合哪些標(biāo)準(zhǔn)才可以轉(zhuǎn)換。常用標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)無發(fā)熱期及皮膚感染的表現(xiàn)。

29、在進(jìn)行轉(zhuǎn)換前，應(yīng)進(jìn)行全面的評價（包括獲得細(xì)菌學(xué)標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)和革蘭染色）。3.治療結(jié)束訪視醫(yī)療相關(guān)問題:詳細(xì)內(nèi)容請參見抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。關(guān)于藥物研究，需考慮以下幾個要點(diǎn)：（）患者接受的療程應(yīng)在推薦療程的80%120%之間；（）患者接受的療程長于方案規(guī)定療程的情況可能經(jīng)常出現(xiàn)。通常，如果接受的療程大于方案規(guī)定療程的120%以上時，則該患者應(yīng)視為無法評價。但是，如果治療延長的情況（指大于規(guī)定療程的120%）經(jīng)常出現(xiàn)，則可能要求申辦方推薦一個更長的療程。（）如果研究方案明確規(guī)定，且患者被正確地隨機(jī)化，那么(n me)每日換藥及應(yīng)用局部消毒藥物（如聚維酮碘，商品名Betadine）應(yīng)是允許(

30、ynx)的。4.治療(zhlio)后訪視時間：治愈檢驗(yàn)的訪視時間（該訪視評價應(yīng)用于評價臨床及細(xì)菌學(xué)療效）應(yīng)在試驗(yàn)藥的組織濃度降至致病菌MICs值以下至少7天之后。因此，對于多數(shù)抗菌藥物，治愈檢驗(yàn)隨訪的適當(dāng)時間窗應(yīng)在治療結(jié)束后714天。對治療結(jié)束后數(shù)天內(nèi)組織濃度仍較高的藥物，1421天的時間窗可能更合適。更詳細(xì)的信息請參見抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的相關(guān)章節(jié)。評價: 所有在治療前和治療中訪視時進(jìn)行的臨床評價均應(yīng)在隨訪訪視中進(jìn)行。若病例報告表或表格僅允許研究者聲明患者是否被治愈/改善/未治愈，而沒有留出足夠空間來報告臨床評價的具體情況，則SFDA可將所有這些患者判定為無法評價病例。如果有病灶可獲

31、得標(biāo)本培養(yǎng)，則在隨訪訪視時應(yīng)當(dāng)取得所有患者恰當(dāng)?shù)募?xì)菌學(xué)標(biāo)本。若皮膚感染已愈合而無法獲得細(xì)菌學(xué)標(biāo)本時，這些患者應(yīng)被判定為假定清除病例。所獲得的標(biāo)本應(yīng)當(dāng)按照治療前訪視時相同的方法進(jìn)行培養(yǎng)。所有隨訪培養(yǎng)中需關(guān)注的一個重點(diǎn)是考察是否出現(xiàn)對試驗(yàn)藥物的耐藥性。因此，應(yīng)對隨訪培養(yǎng)中分離出的致病菌進(jìn)行抗菌藥物的藥敏試驗(yàn)。安全性研究的需要，以及所需安全性研究的類型應(yīng)取決于試驗(yàn)藥物，并應(yīng)在研究啟動前與SFDA討論。（六）結(jié)果(ji gu)分類試驗(yàn)藥物需要表現(xiàn)出臨床及細(xì)菌學(xué)的療效方可獲準(zhǔn)用于治療復(fù)雜性或單純性皮膚及軟組織感染，為此所有患者應(yīng)進(jìn)行治療前細(xì)菌標(biāo)本的培養(yǎng)。但是，有一定比例的治療前培養(yǎng)不可避免地會顯示無病原

32、菌生長(shngzhng)，因此，根據(jù)以下具體情況，可將患者分為既可臨床評價，又可細(xì)菌學(xué)評價者，或僅可臨床評價者：1.臨床(ln chun)結(jié)果應(yīng)滿足下列標(biāo)準(zhǔn)：未違反入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；獲得了治療前細(xì)菌培養(yǎng)；提供了患者的感染區(qū)域/病變的充分描述（如前所述）；足夠長的療程，即達(dá)到方案規(guī)定療程的80%120%（通常以“日”表示，而不是劑量）、或治療中被認(rèn)為是治療失敗的患者但至少治療了兩整天;沒有合并使用其他抗菌藥物治療；足夠的隨訪訪視（達(dá)到治愈檢驗(yàn)訪視點(diǎn)或在該訪視點(diǎn)之后），在患者記錄中提供了感染區(qū)域的完整描述，并獲得了標(biāo)本的培養(yǎng)（獲得適當(dāng)部位的培養(yǎng)）。2.臨床及細(xì)菌學(xué)結(jié)果符合前述的臨床標(biāo)準(zhǔn)；在適當(dāng)?shù)闹?/p>

33、療前標(biāo)本培養(yǎng)中有病原菌的生長，并進(jìn)行了藥敏試驗(yàn)；適當(dāng)?shù)碾S訪訪視，復(fù)查培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)（獲得適當(dāng)?shù)牟课坏呐囵B(yǎng)）。3.療效(lioxio)結(jié)果應(yīng)對每例患者分別進(jìn)行(jnxng)臨床和細(xì)菌學(xué)評價。療效的選項(xiàng)應(yīng)是治愈（或細(xì)菌學(xué)療效為“清除”）或未治愈（或未清除），將所有無法評價的患者視為無法評價。4.臨床(ln chun)療效患者在治愈檢驗(yàn)訪視中（或此次失訪但在較后日期中）觀察到下列情況，應(yīng)被視為治愈：感染的所有體征和癥狀完全消失，或改善達(dá)到不需進(jìn)一步抗菌治療的程度。5.細(xì)菌學(xué)療效應(yīng)在患者和致病菌水平均進(jìn)行細(xì)菌學(xué)療效評價。患者在治愈檢驗(yàn)訪視中（或此次失訪但在較后日期中）觀察到下列情況，應(yīng)被視為其致病菌已

34、經(jīng)被清除：治療后未培養(yǎng)出治療前檢測到的致病菌或新的潛在致病菌；或由于充分的臨床療效導(dǎo)致無法獲得治療后培養(yǎng)的標(biāo)本；所有臨床失敗病例均應(yīng)復(fù)查細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)，尤其是在發(fā)生耐藥并非罕見的年代。6.臨床及細(xì)菌學(xué)療效的辨別在絕大多數(shù)病例中，臨床及細(xì)菌學(xué)治愈率應(yīng)當(dāng)一致;當(dāng)不一致時，應(yīng)提供相應(yīng)解釋。有以下兩種情況：（）臨床治愈/細(xì)菌學(xué)未治愈：在此類情況下，應(yīng)考慮復(fù)查的陽性培養(yǎng)結(jié)果是真正的致病菌還是定植菌/污染菌的生長。在大多數(shù)皮膚及軟組織感染（如燒傷）中，最常見的致病菌也是常見的皮膚菌群，這可使培養(yǎng)結(jié)果的評價變得困難。（）臨床(ln chun)未治愈/細(xì)菌學(xué)治愈(zh y)：在復(fù)雜性皮膚及皮膚軟組織感染中，無論基礎(chǔ)疾病或基礎(chǔ)疾病過程（如褥瘡時所見）中產(chǎn)生(chnshng)的大量炎性物質(zhì)可使對患者進(jìn)行充分的臨床評價變得困難。在此類情況下，應(yīng)考慮設(shè)定更長的治療后隨訪期。但是，不存在單獨(dú)以細(xì)菌學(xué)療效作為臨床療效的證據(jù)。7.綜合療效這是指綜合的有效性結(jié)果，被判定為臨