1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)幻燈片PPT 本課件僅供大家學(xué)習(xí)使用 本課件僅供大家學(xué)習(xí)使用 本課件僅供大家學(xué)習(xí)使用 學(xué)習(xí)完畢請自行刪除復(fù)發(fā)性流產(chǎn)recurrent spontaneous abortion，RSA：美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn)是：2次或2 次以上妊娠失敗；英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會Royal College of Obstetricians and Gynaecologists,RCOG那么定義為同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次及3次以上的自然流產(chǎn)。我國通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒喪失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)， 病因病因明確者50-60%遺傳因素染色體異常型解剖因素母體生殖道解剖異常內(nèi)分泌因素 感染因素 免疫功能

2、異常自身免疫性血栓前狀態(tài) 孕婦的全身性疾病 環(huán)境因素 病因不明者40-50%同種免疫性早期流產(chǎn)妊娠12周以前 遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài) 晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停頓發(fā)育妊娠12周至28周之間 血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常包括羊水、胎盤異常等、嚴重的先天性異常如巴氏水腫胎、致死性畸形等 晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機者 多數(shù)是由于子宮解剖構(gòu)造異常所致， 1宮口開大之前或胎膜破裂之前沒有明顯宮縮，其病因主要為子宮頸機能不全；2先有宮縮，其后出現(xiàn)宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。臨床上自然流產(chǎn)的發(fā)生率為15%25%，而其中的80%

3、以上為發(fā)生在妊娠12 周前的早期流產(chǎn)。 發(fā)生2次或2次以上流產(chǎn)的患者約占生育期婦女的5%，而3次或3次以上者約占1%。 RSA的復(fù)發(fā)風(fēng)險隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而上升，研究說明，既往自然流產(chǎn)史是導(dǎo)致后續(xù)妊娠失敗的危險因素，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史的患者再次妊娠后胚胎喪失率接近40%。孕婦的年齡及肥胖也是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的高危因素 。一流行病學(xué)因素專家觀點或推薦應(yīng)詳細詢問夫婦雙方的病史，包括年齡、月經(jīng)婚育史、既往史、家族史。并依照時間順序描述既往流產(chǎn)情況，包括發(fā)生流產(chǎn)時的孕周、有無誘因及特殊伴隨病癥、流產(chǎn)胚胎有無畸形及是否進展過染色體核型分析等并計算其體質(zhì)指數(shù)BMI。 。二解剖構(gòu)造因素子宮先天性畸形子宮

4、頸機能不全宮腔粘連子宮肌瘤子宮腺肌病 1先天性發(fā)育異常子宮畸形：單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等可影響子宮血供和宮腔內(nèi)環(huán)境，造成流產(chǎn)。宮頸機能不全：宮頸機能不全在解剖上表現(xiàn)為宮頸管過短或?qū)m頸內(nèi)口松弛，是導(dǎo)致晚期習(xí)慣性流產(chǎn)的主要原因。2后天性子宮疾病 Asherman 綜合征：由宮腔創(chuàng)傷(如刮宮過深) 、感染或胎盤殘留等引起的宮腔粘連和纖維化等可影響胚胎種植。 其他:子宮腫瘤可影響子宮內(nèi)環(huán)境。生殖道解剖異常RSA患者中子宮異常發(fā)生率可達1.8%37.6%。解剖因素所致的RSA多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)。回憶性研究顯示，未經(jīng)治療的子宮畸形婦女再次妊娠時流產(chǎn)率或早產(chǎn)率將顯著升高。子宮頸機能不全是導(dǎo)致晚

5、期自然流產(chǎn)的重要原因。專家觀點或推薦 建議對所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史者進展盆腔超聲檢查，明確子宮發(fā)育有無異常、有無子宮肌瘤或子宮腺肌病、是否存在盆腔病變等。 對疑心存在子宮解剖構(gòu)造異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進一步檢查以明確診斷。臨床上的血栓前狀態(tài)包括先天性和獲得性兩種類型。 1先天性血栓前狀態(tài)是由于與凝血和纖溶有關(guān)的基因突變所造成，如：因子和因子凝血素基因突變、蛋白S缺乏等。 2獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征antiphospholipid syndrome，APS、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。 三患者的血栓前狀態(tài) 目前，

6、血栓前狀態(tài)引起自然流產(chǎn)的具體機制尚未完全明確，普遍認為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引起胎盤梗死，使胎盤組織的血液供給下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎或胎兒的發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾的是，存在血栓前狀態(tài)的婦女并沒有明顯的臨床表現(xiàn)，其血液學(xué)檢查也沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。專家觀點或推薦 目前，常用于檢測血栓前狀態(tài)的指標(biāo) 包括凝血相關(guān)檢查 1. 凝血相關(guān)檢查 (1)凝血酶時間TT (2)活化局部凝血活酶時間APTT (3)凝血酶原時間PT (4)纖維蛋白原(5)D-二聚體 2.相關(guān)自身抗體 (1)抗心磷脂抗體ACA (2)抗2糖蛋白12GP1抗體 (3)狼瘡抗凝物L(fēng)A

7、及同型半胱氨酸Hcy。 3.此外，有條件的醫(yī)療機構(gòu)還可以進展蛋白C、蛋白S、因 子、抗凝血酶AT-等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測。四遺傳因素1. 夫婦染色體異常：有2%5%的RSA夫婦中至少一方存在染色體構(gòu)造異常，包括染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見。臨床上染色體平衡易位者的表型正常，但研究發(fā)現(xiàn)，其妊娠后流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險明顯增加，且子代更易出現(xiàn)異常。同源染色體羅氏易位者理論上不能產(chǎn)生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者的生殖細胞經(jīng)減數(shù)后可產(chǎn)生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。2. 胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是RSA最常見的原因。根據(jù)國

8、內(nèi)外文獻報道，在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上的胚胎存在染色體異常，但隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胚胎染色體異常的可能性那么隨之降低。此外，有報道顯示，流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。 染色體異常型：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常所致流產(chǎn)。大多數(shù)胚胎異常由親代生殖細胞形成中錯誤引起；因此其父母染色體檢查往往是正常的。 早期自然流產(chǎn)時，染色體異常的胚胎占5060%，多數(shù)為染色體數(shù)目異常，其次為染色體構(gòu)造異常。數(shù)目異常有三體、三倍體、及X單體等，構(gòu)造異常有染色體斷裂、倒置、缺失和易位。染色體異常型專家觀點或推薦建議對有RSA史的夫婦進展外周血的染色體核型分析，觀察染色體有無數(shù)目和構(gòu)造的畸變

9、，以及畸變類型，以便推斷其RSA概率；同時進展遺傳咨詢。如條件允許，建議對其流產(chǎn)物行染色體核型分析。五內(nèi)分泌因素RCOG英國皇家婦產(chǎn)科協(xié)會 早產(chǎn)臨床診斷與治療指南2021年指南認為，多囊卵巢綜合征PCOS可增加自然流產(chǎn)的發(fā)生率，雖然PCOS導(dǎo)致RSA的機制尚不完全明確，但有研究認為，此類患者出現(xiàn)RSA可能與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥有關(guān)；然而，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會那么認為，PCOS是否導(dǎo)致RSA發(fā)生仍有爭議。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會認為，高催乳素血癥與RSA有關(guān)，通過影響卵母細胞的發(fā)育，引起黃體功能不全從而導(dǎo)致RSA的發(fā)生。此外，孕婦的內(nèi)分泌疾病如未控制的糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA的發(fā)生有

10、關(guān)。 (1)黃體功能不全：黃體中期孕酮峰值低于28. 62nmol/ L ，或子宮內(nèi)膜活檢與月經(jīng)周期時間不同步，相差2 天以上，即可診斷為黃體功能不全。黃體功能不全在習(xí)慣性流產(chǎn)中發(fā)生率為23 %60 %。孕酮分泌缺乏，可引起妊娠蛻膜反響不良，影響孕卵著床和發(fā)育，導(dǎo)致流產(chǎn)。(2)多囊卵巢綜合征在習(xí)慣性流產(chǎn)中，多囊卵巢綜合征的發(fā)生率高達58 %，而且其中有56 %的患者LH 呈高分泌狀態(tài)。現(xiàn)認為，多囊卵巢綜合征高濃度的LH 可能導(dǎo)致卵細胞第二次減數(shù)過早完成、卵母細胞過早成熟，排卵時已是“老齡卵，從而影響受精和著床過程。內(nèi)分泌異常型(3)高催乳素血癥高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能。高

11、催乳素血癥的臨床主要表現(xiàn)為閉經(jīng)和溢乳，當(dāng)催乳素處于正常值上限時那么可表現(xiàn)為黃體功能不全。(4) 糖尿病妊娠早期(21 天內(nèi)) ，血糖控制良好的糖尿病患者，流產(chǎn)的發(fā)生率與非糖尿病組無差異，但血糖控制不良者流產(chǎn)發(fā)生率可高達15 %30 %。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危險因素。(5)甲狀腺功能異常有研究說明，甲狀腺功能減退或亢進與流產(chǎn)有關(guān)；甲狀腺自身抗體陽性者可伴有甲狀腺功能異常，并見流產(chǎn)發(fā)生率顯著升高。專家觀點或推薦常用的檢查工程有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天檢測催乳素PRL、FSH、LH、雌激素、雄激素排卵后第712天檢測孕激素水平。此外，還應(yīng)檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試

12、驗。六感染因素任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH 感染與RSA 的發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。細菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確。專家觀點或推薦不推薦對RSA患者常規(guī)進展TORCH篩查對于既往有晚期RSA病史的孕婦，那么建議孕期定期檢測生殖道感染的相關(guān)指標(biāo)。 七免疫因素 近年來，生殖免疫研究說明，RSA的病因約半數(shù)以上與免疫功能紊亂有關(guān)。不同因素導(dǎo)致流產(chǎn)的免疫病理變化也不盡一樣，可將免疫性流產(chǎn)分為自身免疫型RSA及同種免疫型RSA兩種。1. 自身免疫型RSA 1組織非特異性自身抗體產(chǎn)生

13、：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。2組織特異性自身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。 APS抗磷脂綜合征是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體APL，包括ACA抗心磷脂抗體、LA狼瘡抗凝物 及抗2GP12糖蛋白抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計數(shù)減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一。臨床上有5%20%的RSA患者可檢出抗磷脂抗體，其中未經(jīng)治療者再次妊娠的活產(chǎn)率將降低至10%。此外，臨床上還有1種繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎RA等的自身免疫性疾病，稱為繼發(fā)型APS。APA引起復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的機制：1高凝狀態(tài) 作用于血管內(nèi)

14、皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產(chǎn)生，促進血管收縮及血小板聚集 與血小板磷脂結(jié)合，誘導(dǎo)血小板的粘附與活化 與-2GP-1的結(jié)合抑制了-2GP-1的抗凝血活性2直接干預(yù)受精卵的發(fā)育、著床和胚胎的生長 抑制細胞滋養(yǎng)細胞分化為合體滋養(yǎng)細胞，使胎盤-HCG合成和分泌減少 抑制滋養(yǎng)細胞增殖 減弱滋養(yǎng)細胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄 APS的診斷：一個不良臨床事件和一個抗體陽性典型APS的診斷必須至少有1項臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：3次或3次以上小于妊娠10周的RSA；1次或1次以上大于妊娠10周的流產(chǎn)；1次或1次以上妊娠34周前的胎盤功能不全性疾病； APS的診斷 以及至少1項實驗室指標(biāo)包括：連續(xù)2

15、次及以上間隔12 周或以上LA 陽性，或者ACA 或抗2GP1抗體滴度第99百分位數(shù)。關(guān)于甲狀腺自身抗體陽性與流產(chǎn)的關(guān)系，目前已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明兩者有顯著相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)，RSA患者的甲狀腺自身抗體陽性率顯著增高，其他研究也發(fā)現(xiàn)，甲狀腺自身抗體陽性婦女的RSA發(fā)生率增高 2. 同種免疫型RSA 1固有免疫紊亂：包括自然殺傷NK細胞數(shù)量及活性升高、巨噬細胞功能異常、樹突狀細胞功能異常、補體系統(tǒng)異常等。2獲得性免疫紊亂：包括封閉抗體缺乏、T、B淋巴細胞異常、輔助性T淋巴細胞Th1/Th2細胞因子異常等。目前，對同種免疫型RSA仍處于研究階段，因此，常稱之為“原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)unexpla

16、inedrecurrent spontaneous abortion，URSA。目前認為，封閉抗體缺乏、NK細胞數(shù)量及活性異常與URSA密切相關(guān)。 專家觀點或推薦1建議對所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎兒喪失者均行抗磷脂抗體的篩查，包括ACA、LA及抗2GP1抗體，其陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽性或ACA、抗2GP1抗體滴度第99百分位數(shù)。對于診斷APS患者還應(yīng)檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗枯燥綜合征SSA抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE系統(tǒng)性紅斑狼瘡、RA類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病。2建議有條件的醫(yī)療機構(gòu)對原因不明確的RSA患者進

17、展自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體TPOAb和抗甲狀腺球蛋白抗體TGAb的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。3排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細胞的數(shù)量和或活性檢查。排除性診斷： 比較公認的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括以下幾條 1.連續(xù)發(fā)生3次或者以上流產(chǎn)與同一配偶 2.無活產(chǎn)、死產(chǎn)、早產(chǎn)史 流產(chǎn)1次？2次？與不同配偶流產(chǎn)能診斷同種免疫流產(chǎn)？八其他不良因素RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學(xué)物質(zhì)的

18、過多接觸、放射線的過量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑郁以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機體內(nèi)環(huán)境改變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過重的體力勞動、吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好 專家觀點或推薦臨床醫(yī)師不應(yīng)無視上述其他不良因素對妊娠的影響，在流產(chǎn)病因篩查時，應(yīng)注意詢問患者是否有上述其他不良因素暴露，指導(dǎo)患者在下次妊娠時盡量防止。值得注意的是，局部患者可能同時存在多種致病因素，應(yīng)盡可能全面地對各種因素進展排查。綜合各項檢查工程，對于RSA患者的診斷流程見圖1。 RSA篩查流程 RSA的病因篩查流程一般檢查：包括病史采集、婦科檢查

19、、影像學(xué)等物理診斷技術(shù)；特殊檢查：染色體檢查：夫婦染色體核型分析、絨毛培養(yǎng)細胞核型分析；解剖因素檢查：B超檢查，必要時添加子宮輸卵管碘油造影或?qū)m、腹腔鏡、宮腔鏡檢查；內(nèi)分泌檢查：包括性激素、甲狀腺及胰島功能測定等；巨細胞病毒、弓形蟲感染等方面的檢測；血凝狀態(tài)的檢測：血小板聚集試驗(PagT)、D-二聚體、血小板膜顆粒蛋白Gmp140和局部凝血活酶時間APTT；自身抗體檢測：包括IFANA熒光抗核抗體、ENA抗體抗可抽提的核抗原抗體，包括抗Sm、RNP、SS-A、SS-B等、ACA抗心磷脂抗體、抗2-糖蛋白-1抗體抗2-GP-1抗體、LAC狼瘡抗凝因子等；其他免疫指標(biāo)檢查：包括IgG、IgM、I

20、gA、C3、CH50、微量淋巴細胞毒試驗及單向混合淋巴細胞培養(yǎng)抑制實驗等。治 療 1. 子宮頸機能不全 子宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機能不全的主要手段，可以有效預(yù)防妊娠34周前的早產(chǎn)。 有報道顯示，對2 091例患者的臨床資料進展薈萃分析后發(fā)現(xiàn)，對有早產(chǎn)風(fēng)險的單胎孕婦進展子宮頸環(huán)扎術(shù)或許可以降低其妊娠喪失率及新生兒死亡率。(一)解剖構(gòu)造異常ACOG發(fā)布的子宮頸環(huán)扎術(shù)診治指南指出： 一次以上無痛性子宮頸擴張、沒有進入產(chǎn)程和無胎盤早剝的孕中期流產(chǎn)史，前次妊娠因無痛性子宮頸擴張行環(huán)扎術(shù)的單胎孕婦，即可在孕1314周實施子宮頸環(huán)扎術(shù)，也就是預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。專家觀點或推薦 建議對存在子宮頸機能不全的RSA

21、患者，在孕1314周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。 2. 先天性子宮發(fā)育異常： 目前，尚無手術(shù)治療子宮畸形對改善妊娠結(jié)局的相關(guān)隨機對照試驗研究； 同時，RCOG指南中認為，尚無充分證據(jù)支持子宮縱隔切除術(shù)可以有效預(yù)防RSA患者再次流產(chǎn)。專家觀點或推薦 建議對于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔；單角子宮患者無有效的手術(shù)糾正措施，應(yīng)加強孕期監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥并予以處理。3. 其他的子宮病變 宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤等疾病，由于宮腔形態(tài)發(fā)生改變而不利于受精卵的著床和生長發(fā)育，也是導(dǎo)致RSA的因素。 專家觀點或推薦建議對于宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連別離術(shù)

22、，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進子宮內(nèi)膜生長。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)。二血栓前狀態(tài) Cris等2004年針對孕10周后不明原因流產(chǎn)婦女的隨機對照試驗研究說明，低分子肝素的抗凝效果明顯優(yōu)于阿司匹林。Mantha等對5項隨機對照試驗進展系統(tǒng)性回憶分析發(fā)現(xiàn)，使用低分子肝素的RSA患者，其胎兒活產(chǎn)率較對照組的風(fēng)險比為0.953.00。二血栓前狀態(tài)盡管使用低分子肝素防治RSA后活產(chǎn)率有上升趨勢，但是，目前尚無足夠的證據(jù)說明有血栓前狀態(tài)的早期RSA婦女常規(guī)應(yīng)用低分子肝素可以改善其妊娠結(jié)局。 二血栓前狀態(tài) 專

23、家觀點或推薦 (1治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5 000 U皮下注射，每天12次。用藥時間可從孕早期開場，一般在檢測血-hCG診斷妊娠即開場用藥，在治療過程中如監(jiān)測胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標(biāo)恢復(fù)正常即可停藥，二血栓前狀態(tài)停藥后定期復(fù)查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，同時監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開場用藥，必要時治療可持續(xù)至整個孕期，在終止妊娠前24 h停頓使用。二血栓前狀態(tài)妊娠期使用低分子肝素對母胎均有較高的平安性，但有時也可引起孕婦的不良反響，例如過敏反響、出血、血小板計數(shù)減少及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，因此，在使用低分子肝素的過程中，對

24、藥物不良反響進展監(jiān)測。 二血栓前狀態(tài) 2阿司匹林對胎兒的平安性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為5075 mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo)。3除以上抗凝治療之外，對于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過補充葉酸、維生素B12可取得一定療效。對于APS的治療，將在“六免疫功能紊亂表達。 高同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸homocysteine, Hcy人類細胞和組織生長所必需的氨基酸，來自動物性食物蛋白質(zhì)中的甲硫氨酸 葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉(zhuǎn)換維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶葉酸是體內(nèi)甲基的供體缺乏可導(dǎo)致MTHFR(亞甲基

25、四氫葉酸復(fù)原酶)及CBS胱硫醚合成酶活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積 三染色體異常 夫婦染色體核型分析發(fā)現(xiàn)有染色體重排者如染色體易位應(yīng)進展遺傳咨詢，為夫婦提供再次妊娠發(fā)生染色體異常的發(fā)生率情況以及臨床上的選擇。 三染色體異常 專家觀點或推薦 因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產(chǎn)生正常配子，建議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免反復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒，抑或承受供卵或供精通過輔助生殖技術(shù)解決生育問題。 常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者的子代，妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診斷，如發(fā)現(xiàn)胎兒存在嚴重染色體異常或畸形，應(yīng)考慮終止妊娠。四內(nèi)分泌異常 美國生殖醫(yī)學(xué)

26、學(xué)會認為，有內(nèi)分泌異常的患者，如甲狀腺功能亢進甲亢、臨床甲狀腺功能減退癥甲減及亞臨床甲狀腺功能減退癥亞甲減、糖尿病等，應(yīng)該在孕前及孕期積極監(jiān)測及治療。 四內(nèi)分泌異常 專家觀點或推薦1甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情前方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應(yīng)用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶PTU比較平安，不會增加胎兒畸形的發(fā)生率。2甲減：但凡已經(jīng)確診為甲減的RSA患者均需承受甲狀腺激素治療，建議當(dāng)甲狀腺功能恢復(fù)正常3個月后再考慮妊娠，孕期堅持服用甲狀腺激素。四內(nèi)分泌異常3亞甲減：應(yīng)酌情補充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素TSH控制在正常水平，并可適當(dāng)補充碘劑。4糖尿病：建議已經(jīng)確診的糖尿病患者在

27、血糖未控制之前采取避孕措施，于方案妊娠前3個月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于方案妊娠前3個月停用降糖藥，改為胰島素治療。四內(nèi)分泌異常5PCOS：PCOS是否導(dǎo)致RSA發(fā)生目前仍有爭議。目前，仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA患者的流產(chǎn)率。五感染 生殖道感染與晚期RSA及早產(chǎn)關(guān)系密切，因此，對有生殖道感染病史的患者，應(yīng)在孕前常規(guī)對生殖道分泌物進展細菌性陰道病、支原體、衣原體等的篩查。 五感染 專家觀點或推薦建議存在生殖道感染的RSA患者應(yīng)在孕前根據(jù)病原體的類型給予針對性治療，感染控制前方可受孕，盡量防止在妊娠早期使用全身性抗生素。 六免疫功能紊亂 需要根據(jù)患者的免疫功能紊亂類型進展有針

28、對性的治療。自身免疫型RSA-抗磷脂綜合癥APS的治療治療藥物：1.阿司匹林：抑制血小板聚集、降低前列腺素合成酶活性，抗血栓形成和緩解血管痙攣的作用。2.低分子肝素：抑制炎癥反響，抑制抗磷脂/抗2-糖蛋白復(fù)合體結(jié)合，恢復(fù)受損滋養(yǎng)層。3.羥氯喹：抑制血小板聚集，減少抗磷脂抗體與胚胎滋養(yǎng)層的結(jié)合，保護滋養(yǎng)細胞功能。孕婦禁用4.強的松：抑制抗心磷脂抗體活性促進滋養(yǎng)細胞活化。5.免疫球蛋白：非特異性免疫抑制劑抗磷脂綜合癥治療-專家共識治療方案：個體化- -主要是抗凝治療1.單用小劑量阿司匹林LDA-12.5-75mg qd 35周停藥-單次流產(chǎn)、發(fā)生在妊娠10周以前者、APL+2.LDA+ LWMH

29、確定RSA的患者或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者 LWMH：確定妊娠后給予5000u低分子肝素ih ， 每日1-2次，直至分娩前24小時3.LDA+LWMH+強的松用于以上治療失敗時4.LDA+IVIG靜脈注射人血丙種球蛋白 2.靜脈血栓：低分子肝素 3.動脈血栓：阿司匹林+低分子肝素抗磷脂綜合癥（APS）抗心磷脂抗體抗2-GP1抗體狼瘡抗凝物復(fù)發(fā)性流產(chǎn)一項針對典型APS的RSA患者妊娠結(jié)局的薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)阿司匹林和肝素治療后，APS婦女再次妊娠的胎兒活產(chǎn)率顯著升高，并將流產(chǎn)率降至54%。與之相比，使用糖皮質(zhì)激素及靜脈用丙種球蛋白對抗磷脂抗體陽性的RSA患者并不能顯著降低流產(chǎn)的再次發(fā)生風(fēng)險。

30、2021年由中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的“抗磷脂綜合征診斷和治療指南中指出，對于原發(fā)性APS的RSA患者應(yīng)給予抗凝治療，且不建議給予激素或免疫抑制劑治療。對于既往無流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林75 mg/d；對于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5 000 U皮下注射，每日2 次，直至分娩前停藥；對于有血栓病史的RSA患者，應(yīng)在妊娠前就開場抗凝治療。此外，由于孕婦產(chǎn)后3個月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險較高，因此，抗凝治療應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)后可改用華法林。目前，有專家提出非典型產(chǎn)科APS的

31、概念：APL抗磷脂抗體陽性，但臨床表現(xiàn)不典型如2次小于妊娠10周的不明原因流產(chǎn)；3次或3次以上非連續(xù)不明原因的流產(chǎn)；有典型APS臨床表現(xiàn)，但APL間歇性陽性者；APL實驗室指標(biāo)不滿足中高滴度陽性第99百分位數(shù)，僅是低滴度陽性第9599百分位數(shù)。這些患者是否需要抗凝治療？對此研究說明，對于非典型產(chǎn)科APS用低分子肝素治療具有良好的妊娠結(jié)局。因此，建議對非典型產(chǎn)科APS患者進展抗凝治療，但應(yīng)按個體化處理，即治療過程中嚴密監(jiān)測胚胎發(fā)育情況，定期復(fù)查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL 連續(xù)3 次陰性時方可考慮停藥。 2抗核抗體陽性：對于合并SLE等自身免疫性疾病的患者需要在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)師的共同指導(dǎo)

32、下，在病情緩解前方可選擇適當(dāng)時機受孕，孕期密切監(jiān)測SLE病情活動及胎兒發(fā)育情況，合理用藥，適時終止妊娠。專家觀點或推薦建議對抗核抗體陽性的RSA患者采用腎上腺皮質(zhì)激素治療，潑尼松1020mg/d。 另外目前有應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢素A治療難治性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。未發(fā)現(xiàn)因藥物導(dǎo)致的胎兒畸形以及新生兒的不良影響。3抗甲狀腺抗體陽性：甲狀腺自身抗體滴度升高，可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，但是對其進展干預(yù)治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)甚少，因此，目前國內(nèi)對甲狀腺自身抗體陽性的孕婦僅定期監(jiān)測血清TSH水平，當(dāng)TSH水平升高并且超過孕期參考值范圍時，方給予甲狀腺素治療，然而對于有RSA病史者可酌情采取較為積極的處理

33、方案。專家觀點或推薦對甲狀腺自身抗體陽性的RSA患者可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑是否有助于降低流產(chǎn)率，目前，尚無足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可酌情選用。2. 同種免疫功能紊亂：同種免疫紊亂目前研究較多的是保護性抗體，即封閉抗體缺乏以及NK細胞數(shù)量及活性升高。以往多個研究認為，淋巴細胞免疫治療lymphocyte immunotherapy，LIT及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改善同種免疫功能紊亂導(dǎo)致的流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局。然而，目前對LIT及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療的有效性尚存在較大爭議。一項對5個隨機對照試驗246例的薈萃分析顯示，靜脈注射丙種球蛋白并不能增加RSA患者的活產(chǎn)率(OR=0.98; 95%CI 為0.452.13)。2021年RCOG指南也認為，LIT及靜脈注射丙種球蛋白等免疫療法并不能顯著提高RSA患者的活產(chǎn)率，因此，不建議對RSA患者常規(guī)進展免疫治療。專家觀點或推薦雖然目前對LIT或靜脈注射丙種球蛋白治療仍有較大爭議，但仍有臨床實踐證明，免疫治療對防治早期RSA有一定療效，對于已經(jīng)排除各種明確致病因素，考慮存在同種免疫功能紊亂的不明原因RSA患者，尤其是封閉抗體陰性及NK細胞數(shù)量及活性升高者，給予LIT或靜脈注射丙種球蛋白仍可作為一種治療手段。1.采