1、兒童肺炎抗生素治療內(nèi) 容兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）解讀細(xì)菌耐藥與藥物選擇 兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組中華兒科雜志編輯委員會中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組和中華兒科雜志編輯委員會在1999年和2001年分別制定的小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南的基礎(chǔ)上及循證基礎(chǔ)上充分討論并制定了本指南。分別從病原學(xué)、臨床特征、放射學(xué)診斷評估、實驗室檢查、嚴(yán)重度評估、治療、疫苗預(yù)防等方面給于規(guī)范指導(dǎo)社區(qū)獲得性肺炎定義社區(qū)獲得性肺炎（community acquired pneumonia,CAP)是指原本健康的兒童在醫(yī)院外獲得的感染性肺炎，包括感染了具有明確潛伏期的病

2、原體而在入院后潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎，是相對于醫(yī)院內(nèi)肺炎（nosocomial pneumonia,NP;或稱hospital acqiured pneumonia,HAP)而言的。指南的證據(jù)水平和推薦等級研究設(shè)計狀況證據(jù)水平推薦級別多中心同質(zhì)RCT及其高質(zhì)量的近期SR a A一項或多項嚴(yán)格設(shè)計的RCT但未綜合b A一項或多項前瞻性研究B一項或多回顧性研究B專家觀點的正式綜合aC非正式的專家觀點或其他資料bD病原學(xué)CAP常見病原：細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等，還有真菌和原蟲。支原體、衣原體和某些病毒（如漢坦病毒等）、細(xì)菌（如嗜肺軍團菌等)又稱為非典型肺炎病原。必須注意小兒CAP往往有混合病原感染。

3、病原學(xué)有關(guān)循征水平、年齡對小兒CAP病原是最好的提示；、病毒是嬰幼兒CAP很常見病原；、單純病毒病原在小兒CAP中占%;、病毒病原重要性隨年齡增長而下降，但需警惕新病毒或變異病毒成為CAP病原的可能性； 病原學(xué):不同年齡組CAP病原情況病原學(xué)有關(guān)循征水平、SP是各年齡期小兒CAP最常見細(xì)菌病原，HIb是個月歲嬰幼兒CAP又一重要細(xì)菌病原；、混合病原感染約占CAP的；、提倡多病原聯(lián)合檢測，以明確我國小兒CAP病原的病原譜。即使在發(fā)達(dá)國家，仍有病例病原不明；、要注意鑒別結(jié)核分枝桿菌引起的肺部結(jié)核。臨床特征有關(guān)循征水平、歲嬰幼兒若腋溫38.5、有呼吸增快和胸壁吸氣性凹陷，應(yīng)多考慮細(xì)菌性肺炎B;2、診

4、斷年長兒CAP，呼吸困難的病史比臨床各種體征更有幫助；、學(xué)齡前兒童存在喘鳴，原發(fā)性細(xì)菌性肺炎的可能性不大B.胸X線片診斷評估、對輕度無合并癥的急性下呼吸道感染患兒不必常規(guī)拍攝胸X線片A;2、根據(jù)臨床征象考慮CAP的患兒應(yīng)予以攝胸片，存在呼吸困難的發(fā)熱嬰兒必須照胸片;3、胸片對CAP病原學(xué)的提示差，也無助于治療的決策；、CAP患兒有肺葉不張、或有肺部圓形病灶、或癥狀持續(xù)者應(yīng)拍胸片隨訪C. 實驗室檢查、CAP患兒應(yīng)嘗試作多病原聯(lián)合檢測，尤其是住院患兒C; 2、對所有疑為細(xì)菌性肺炎的患兒應(yīng)送檢血培養(yǎng)B；、保存急性期血清，急性期末能明確病原者應(yīng)獲取恢復(fù)期血清標(biāo)本以雙份血清檢測病原微生物抗體B;4、對所

5、有個月齡以下嬰兒均應(yīng)取鼻咽抽吸物進行病毒抗原快速檢測或（和）病毒分離B;5、明顯胸腔滲液時，應(yīng)抽取送檢涂片和培養(yǎng)，并保留作病原體抗原檢測。B嚴(yán)重度評估、CAP住院指征，有下列項者：（）呼吸空氣條件下，SaO20.92或0.90（高原）或有中心性紫紺（）呼吸空氣RR次/分（嬰兒）次/分，除發(fā)熱、哭吵等因素的影響；（）呼吸困難：胸壁吸氣性凹陷、鼻扇；（）間歇性呼吸暫停，呼吸呻吟；（）持續(xù)高熱天不退者或有先天性心臟病、先天性支氣管發(fā)育不良、先天性呼吸道畸形、重度貧血、重度營養(yǎng)不良等基礎(chǔ)疾病者；（）胸片等影像學(xué)證實雙側(cè)或多肺葉受累或肺葉實變并肺不張、胸腔積液或短期內(nèi)病變進展者；（）拒食或并有脫水征；（

6、）家庭不能提供恰當(dāng)充分的觀察和監(jiān)護，或個月齡以下CAP患兒。、收住或轉(zhuǎn)至ICU的指征，具有下列項者 (1)吸入氧濃度0.6,SaO20.92(海平面)或0.9(高原);(2)休克和(或)意識障礙;(3)RR加快、脈速伴嚴(yán)重呼吸迫和耗竭征象，伴或不伴PaCO2升高；(4)反復(fù)呼吸暫停或出現(xiàn)慢不規(guī)則的呼吸治 療1、一般治療(1)輕度CAP可以在門診/或家中治療,由社區(qū)/鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)療中心管理,但須定期訪視,治療48小時無效或出現(xiàn)病情惡化征象者必須及時轉(zhuǎn)診治療D(2)家庭治療的基本條件是家長須有CAP護理、病情觀察的知識D(3)呼吸空氣條件下，SaO20.92或PaO260mmHg患兒，應(yīng)吸氧使SaO2

7、維持在0.92以上A；氧療患兒應(yīng)每小時監(jiān)測體溫、脈率、RR和SaO2 D; (4)煩躁不安是患兒缺氧的重要癥狀。應(yīng)避免不必要操作以減少氧耗；(5)經(jīng)鼻胃管可能影響患兒呼吸,因此在危重兒應(yīng)予避免,尤其對鼻通道狹小的小嬰兒.如必須使用,應(yīng)選擇盡可能細(xì)的胃管D;(6)如必須靜脈補液,總液量按基礎(chǔ)代謝正常需要量的80%計算,應(yīng)監(jiān)測血清電解質(zhì)C;(7)胸部物理治療無確切益處,不必常規(guī)采用B;(8)可以使用退熱鎮(zhèn)痛藥,保持患兒舒適、有利咳嗽。、抗病原微生物治療、指征 CAP抗生素治療應(yīng)限于細(xì)菌性肺炎、支原體和衣原體肺炎、真菌性肺炎等，單純病毒性肺炎是沒有使用抗生素指征的，但必須注意病毒、細(xì)菌、支原體、衣原

8、體等混合感染的可能性。、抗生素選擇中的幾個具體問題（）病原治療還是經(jīng)驗治療（）經(jīng)驗治療的依據(jù)個人經(jīng)驗文獻(xiàn)資料 選擇依據(jù)是CAP可能的病原、嚴(yán)重度、病程、患兒的年齡、原先抗生素使用的情況。當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥的流行病學(xué)資料和患兒肝、腎功能狀況。根據(jù)抗生素機體致病菌三者關(guān)系，選適宜、有效、安全的抗生素。經(jīng)驗選擇抗生素要考慮能覆蓋CAP最常見病原菌，包括支原體、衣原體。（）無論發(fā)達(dá)國家或發(fā)展中國家，CAP初始治療均是經(jīng)驗性的。個月以下小兒有沙眼衣原體肺炎可能，而歲以上者肺炎支原體肺炎、肺炎衣原體肺炎比率較高，故均可首選大環(huán)內(nèi)酯類D;個月歲尤其重癥者，必須考慮肺炎鏈球菌CAP，應(yīng)該首選大劑量阿莫西林或阿莫西林

9、/克拉維酸，備選有頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢丙烯、頭孢呋欣、頭孢地尼、頭孢噻肟、頭孢曲松等b,克拉霉素、阿奇霉素作為替代選擇D。如考慮金葡菌肺炎應(yīng)首選苯唑青霉素、氯唑青霉素B；考慮細(xì)菌合并MP或CP肺炎，可以聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類頭孢曲松/頭孢噻肟C；（）CAP患兒口服抗生素是有效的A僅在重癥肺炎或因嘔吐等致口服難以吸收才考慮胃腸外抗生素療法D；SAT有良好的推廣前景D。（）PRSP對CAP結(jié)局無明顯影響，但須加大青霉素/阿莫西林劑量B-；（）一旦明確病原微生物，應(yīng)即開始針對性強的目標(biāo)治療B+；（）初始治療小時后應(yīng)作病情和療效的評估，CAP抗生素療程一般用至熱退且、全身癥狀明顯改善、呼吸道癥狀部分

10、改善后天C。（）病毒性CAP的一般性支持療法、對癥療法和加強護理等仍居重要地位，而特異性病因治療尚有局限，例如流感病毒、RSV、CMV等。兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）治療輕度CAP可在門診治療，可以口服抗生素治療，不強調(diào)抗生素聯(lián)合使用，過多考慮病原菌耐藥是不必要的。對1-3月齡患兒：要警惕沙眼醫(yī)原體、病毒、百日咳桿菌和肺炎鏈球菌，可以首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。對4月齡-5歲患兒：首選口服阿莫西林、也可以選擇：頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢地尼等，我國SP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素高度耐藥，克拉霉素、阿奇霉素作為替代選擇對5歲-18歲患兒：主要病原除SP，MC外，非典型微生物

11、病原學(xué)地位突出，可以首選大環(huán)內(nèi)酯類口服兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）治療重度CAP 應(yīng)該住院治療，初始經(jīng)驗治療選擇胃腸道外抗生素療法，多選擇靜脈途徑給藥。首選下列方案：阿莫西林/克拉維酸（2：1）或氨芐西林/舒巴坦（2：1）頭孢呋辛或頭孢曲松/頭孢噻肟懷疑SA（金葡菌）肺炎，選擇苯唑青霉素或氯唑青霉素，萬古霉素不作首選考慮可并由MP或CP肺炎，可以聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類+頭孢曲松/頭孢噻肟兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）治療 目標(biāo)治療-病原菌一旦明確，選擇抗生素就是針對該病原肺炎鏈球菌:PSSP首選青霉素，PISP首選大劑量青霉素或阿莫西林，PRSP首選頭孢曲松、頭孢噻肟、萬古霉素流感嗜血桿

12、菌、卡他莫拉菌：首選阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦，備選第2-3代頭孢菌素或新一代大環(huán)內(nèi)酯類嗜肺軍團菌：首選大環(huán)內(nèi)酯類，可聯(lián)用利福平百日咳桿菌、肺炎支原體、衣原體：首選大環(huán)內(nèi)酯類，8歲以上可選擇多西環(huán)素細(xì)菌耐藥與藥物選擇細(xì)菌耐藥的歷史與抗生素的使用息息相關(guān)G+抗生素 細(xì)菌耐藥青霉素 耐青霉素葡萄球菌和鏈球菌耐酶青青霉素， 1、2代頭孢菌素 MRSA 萬古霉素 VRE，VISA,利奈唑胺 VRSA ？ 細(xì)菌耐藥的歷史與抗生素的使用息息相關(guān)G-抗生素 細(xì)菌耐藥60-70 年代：廣譜青霉素和1、2代頭孢菌素- G- 廣譜-內(nèi)酰胺酶80-90年代至今：3代頭孢菌素，單環(huán)-內(nèi)酰胺酶 - G- ES

13、Bls4代頭孢菌素，酶抑制劑 - AmpC酶碳青霉烯類 G-碳青霉烯酶 MDR，XDR多粘菌素，替格霉素 PDR？ 細(xì)菌耐藥性-機制機制舉 例1.產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶(抗生素失活)2.抗菌藥物滲透障礙3.藥物作用靶位的改變（修飾）4.靶目標(biāo)清除-內(nèi)酰胺酶(200多種); 氨基糖苷類鈍化酶; 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶; 紅霉素酯酶減少通透性、減少攝取主動外排（泵出）方式 (四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類等) PBP改變（青霉素類及-內(nèi)酰類）;核糖體位點修飾（大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素）; DNA螺旋酶改變（喹喏酮類）等。腸球菌對糖肽類（萬古霉素）耐藥不同種類的抗生素的耐藥機制 抗菌藥物 耐藥機制 主要細(xì)菌 -內(nèi)酰胺類 產(chǎn)-

14、內(nèi)酰胺酶 PBP改變外膜通透性障礙或主動外排泵 G-菌G+菌G-菌大環(huán)內(nèi)酯類G+菌氨基糖苷類 鈍化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶） G-菌喹喏酮類 DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 基因變異外膜通透性降低及藥物泵出 G-菌 -內(nèi) 酰 胺 酶 的 分 類 (1995)Buch /分子學(xué)分類 最 佳 底 物 代 表 酶 克拉維酸/舒巴坦/他唑巴坦 C 1 C 頭孢菌素類 G-菌AmpC酶,MIR-1 P 2a A 青霉素類 G+菌產(chǎn)的青霉素酶 + + +P 2b A 頭孢/青霉素 TEM-1,2.SHV-1 + + +P 2be A 青/頭/單環(huán)素 TEM,SHV,克產(chǎn)K1,MEN1 + +

15、+P 2br* A 青霉素 TEM,TRC, PSE-14 +/- + +P 2c A 青霉素/羧芐霉 OXA-11,CTX-M + + +P 2d D 青霉素/苯唑青 OXA-10, PSE-2 +/- + +P 2e A 頭孢菌素類 變桿菌產(chǎn)ESBLs + + +P 2f* A 青/頭/碳青烯 陰溝NMC-A,Imi-1,沙Sme-1 + + +C 3* B 多數(shù)內(nèi)酰(Zn)麥單孢菌LI,類桿菌CcrA +CP 4* 未定 青霉素類 洋蔥假單孢菌產(chǎn)青霉素酶 +C=染色體；P=質(zhì)粒；Bush jacoby(1995)GNB常見的-內(nèi)酰胺酶 -TEM-1/SHV-1廣譜-內(nèi)酰胺酶分別是大腸桿菌

16、和肺炎克雷伯桿菌中最主要最多見的酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，可有效水解青霉素和窄譜頭孢菌素，如氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑林等 對廣譜頭孢菌素（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶）、單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）、頭霉素（頭孢西叮）和碳青霉烯類抗生素敏感GNB常見的-內(nèi)酰胺酶-超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs） 經(jīng)典的ESBLs由TEM-1、TEM-2和SHV-1突變而來，其他ESBLs指非TEM和SHV來源的ESBL，包括質(zhì)粒介導(dǎo)的K-1 Like（CTX- M- Toho- 等）、PER- 和OXA- 型ESBLs耐藥譜從氨芐西林、一代頭孢擴展到二、三代頭孢及單環(huán)內(nèi)酰胺類，但能被酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦）所抑制，對碳青

17、霉烯類和頭霉素敏感，大部分對四代頭孢敏感 GNB常見的-內(nèi)酰胺酶-AmpC酶幾乎所有腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌都可產(chǎn)生一種染色體編碼的頭孢菌素酶，稱為AmpC酶（Bush型-內(nèi)酰胺酶） ，自然狀態(tài)下酶產(chǎn)量很少，但在-內(nèi)酰胺類抗生素作用下可大量誘導(dǎo)AmpC酶的產(chǎn)生-誘導(dǎo)型AmpC酶 持續(xù)高產(chǎn)型AmpC酶：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌 質(zhì)粒AmpC酶： 可傳播至肺炎克雷伯桿菌、沙門菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、大腸桿菌等 對一代至三代頭孢菌素、頭霉素、氨基糖苷類均耐藥，但對碳青霉烯類、四代頭孢和氟喹諾酮類敏感 GNB常見的-內(nèi)酰胺酶-碳青霉烯水解酶(Carbapenemases)金屬酶

18、 (Metallo -Lactamases): 銅綠假單胞菌和不動桿菌屬,對所有-內(nèi)酰胺類耐藥OXA Carbapenemases: 鮑曼不動桿菌產(chǎn)生KPC Carbapenemases: 腸桿菌科(肺炎克雷伯)嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類天然耐藥，黃桿菌屬、沙雷菌可產(chǎn)生碳青霉烯水解酶G-桿菌產(chǎn)生的主要-內(nèi)酰胺酶特征 各種耐藥機制下的抗菌藥選擇 耐藥機制避免使用的抗菌藥物可以選擇的抗菌藥物 ESBLs青霉素、頭孢菌素和氨曲南碳青酶烯類抗生素-內(nèi)酰胺/酶抑制劑頭霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素(AMK)AmpC青霉素、13代頭孢菌素和氨曲南、頭霉素類、-內(nèi)酰胺/酶抑制劑碳青酶烯類抗生素第4代頭孢菌素

19、碳青霉烯類酶 青霉素、頭孢菌素和所有的-內(nèi)酰胺類, 碳青酶烯類抗生素、-內(nèi)酰胺/酶抑制劑AP-氨基糖苷類抗生素AP-FQ(CIP) G-菌的MDR、XDR和PDR 多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）是指同時對下列5類抗生素中3種或3種以上出現(xiàn)耐藥：第三、第四代頭孢菌素，含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，碳青霉烯類，氨基糖苷類和氟喹諾酮類XDR (Extensively drug-resistant )是指對除多黏菌素或替加環(huán)素（Tigecycline）以外的所有抗菌藥物耐藥PDR (pan drug-resistant，國內(nèi)多譯為泛耐藥，但耐藥性檢測沒有包括多黏菌素類) 則

20、是對所有的抗菌藥物均耐藥機制非常復(fù)雜，涉及到產(chǎn)生各種滅活酶、結(jié)合靶位改變、外膜通透性降低、產(chǎn)生主動外排、形成生物被膜等機制 常見細(xì)菌耐藥性-肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎最常見病原體，既往首選青霉素對青霉素耐藥主要機理：PBP改變Mohnarin20062007年（14歲以下） ：對青霉素不敏感的菌株為92.1%，對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率達(dá)到80%95%。 CHINET 2008：對青霉素不敏感的菌株為90.4%，對紅霉素和克林霉素耐藥率均在90%以上。對頭孢菌素、喹諾酮類、萬古霉素均有很高的敏感率 對青霉素高水平耐藥者，應(yīng)使萬古霉素或替可拉寧等常見細(xì)菌耐藥性-葡萄球菌醫(yī)院內(nèi)及社區(qū)獲得性肺炎重要病原體耐青

21、霉素，但對耐酶青霉素敏感(MSSA,MSCNS):使用苯唑西林及一、 二代頭孢有效耐甲氧西林（MRSA, MRCNS ): 代表對所有-內(nèi)酰胺類耐藥, 使用萬古、去甲萬古或替考拉寧有效, 磷霉素、 SMZ 、利福霉素可根據(jù)情況與上述藥聯(lián)用Mohnarin20062007年（14歲以下） ： MRSA和MRCNS檢出率分別為19.9% 和86.9%。CHINET 2008： MRSA和MRCNS檢出率平均為58和77。 部分菌株對磷霉素、復(fù)方磺胺或利福平敏感 未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥株CA-MRSA的增多常見細(xì)菌耐藥性-腸球菌醫(yī)院內(nèi)肺炎重要病原體糞腸球菌對各類抗生素的敏感率均高于

22、屎腸球菌 對青霉素及氨芐耐藥為20%-50%.碳青酶稀類效果差.對氨基糖苷類耐藥更高.對萬古霉素耐藥（VRE）:報道達(dá)5%-25%.對萬古霉素耐藥,選用利奈唑胺,可根據(jù)藥敏選用磷霉素、喹諾酮類、利福霉素.常見細(xì)菌耐藥性-流感嗜血桿菌社區(qū)獲得性肺炎常見病原體產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶是主要其耐藥機制CHINET 2008：產(chǎn)酶率為37.9%，高于成人。對加酶抑制劑的青霉素、第二代、第三代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和喹諾酮類藥物有較高的敏感性 常見細(xì)菌耐藥性-革蘭陰性桿菌（GNB）醫(yī)院獲得性肺炎主要病原體目前已常見于社區(qū)獲得性肺炎腸桿菌科: 大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌、沙門氏菌、志賀氏菌等非發(fā)酵菌

23、: 銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬等. 檢出率和耐藥性明顯增加GNB耐藥：普遍，持續(xù)，穩(wěn)定，上升，問題最嚴(yán)重常見細(xì)菌耐藥性致兒童腹瀉病細(xì)菌大腸埃希菌、志賀氏菌、沙門氏菌、腸桿菌屬等是我國兒童細(xì)菌性腹瀉病的主要病菌所有病菌對氨芐西林有很高的耐藥率（44.4%-100%），對氨基糖苷類（阿米卡星等）、喹諾酮類（環(huán)丙沙星等）、復(fù)方新諾明、四環(huán)素的耐藥率也在30%以上 大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率達(dá)66.7%，對三代頭孢菌素耐藥率較高志賀氏菌和沙門氏菌對三代和四代頭孢菌素的耐藥率多在10%-20%以下 一般首選二、三代頭孢菌素主要耐藥機制：產(chǎn)ESBLs和AmpC酶Mohnarin20062007年（14歲以下）：大腸和肺克產(chǎn)ESBLs率分別為46.73%和50.36%。