1、GMP培訓(xùn)教材-驗證第一節(jié) 概述一、法規(guī)和要求保健食品GMP中，沒有出現(xiàn)“查證的字眼，只需“驗證。在“保健食品良好消費規(guī)范審查表140條中出現(xiàn)“查證、“驗證字眼。一、法規(guī)和要求保健食品GMP 的7.5.2款：應(yīng)對殺菌或滅菌安裝內(nèi)溫度的均一性、可反復(fù)性等定期做可靠性驗證，對溫度、壓力等檢測儀器定期校驗。在殺菌或滅菌操作中應(yīng)準(zhǔn)確記錄溫度、壓力及時間等目的。 -這是對設(shè)備進展驗證。一、法規(guī)和要求保健食品GMP 的9.7.3款：應(yīng)定期對消費和質(zhì)量進展全面檢查，對消費和管理中的各項操作規(guī)程、崗位責(zé)任制進展驗證。對檢查或驗證中發(fā)現(xiàn)的問題進展調(diào)整，定期向衛(wèi)生行政部門匯報產(chǎn)品的消費質(zhì)量情況。 -這是對管理規(guī)范

2、進展驗證。一、法規(guī)和要求 在“保健食品良好消費規(guī)范審查表140條中的質(zhì)量管理部分：審查條款：消費工藝操作核對制度；審查工程：工藝查證制度。 一、法規(guī)和要求 審查和評價方法：1.檢查能否有工藝查證制度，版天性否有效。2.檢查工藝查證記錄，看能否有不符合情況，假設(shè)有，抽取13份不符合記錄，檢查能否采取了真實有效的糾偏措施。 一、法規(guī)和要求除上述要求外，在藥品消費中要求的驗證還包括：廠房設(shè)備驗證、設(shè)備清潔驗證、工藝用水驗證、工藝介質(zhì)驗證、工藝驗證、產(chǎn)品驗證等等。在藥品和保健食品研討過程中的驗證還包括檢驗方法的驗證。一、法規(guī)和要求因此，驗證是企業(yè)的一項經(jīng)常性的活動，除了一些驗證所需儀器、設(shè)備昂貴、難得

3、的工程可以委托外界進展外，企業(yè)應(yīng)該具有常規(guī)工程驗證的才干。二、驗證的定義和目的驗證的由來-美國艱苦的藥物災(zāi)難：1971年3月一個月間，美國共發(fā)生有輸液導(dǎo)致的敗血癥病例405個。二、驗證的定義和目的19651975年，美國從市場撤回輸液產(chǎn)品事件600起，410名病人遭到損傷，54人死亡。19721986年，從市場撤回輸液產(chǎn)品700多起。二、驗證的定義和目的對事件調(diào)查的結(jié)果：1.企業(yè)做了無菌檢查證明產(chǎn)品合格才出廠；2.企業(yè)沒有把不合格的產(chǎn)品投放市場。二、驗證的定義和目的3.事故的產(chǎn)生與消費過程失控有關(guān)，如：安裝在滅菌柜上部的壓力表和溫度顯示儀不能反映出滅菌柜不同部位被滅菌產(chǎn)品的實踐溫度；二、驗證的

4、定義和目的產(chǎn)品密封的完好性存在缺陷，導(dǎo)致曾經(jīng)滅菌的產(chǎn)品在冷卻階段再次遭到污染；管理不善，曾經(jīng)滅菌的和待滅菌的產(chǎn)品發(fā)生混淆；操作人員的操作不規(guī)范；二、驗證的定義和目的廠房、空氣凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、工藝等都存在問題。上述問題全都可以歸結(jié)為：過程失控二、驗證的定義和目的因此1976年6月1日，美國發(fā)布了“大容量注射劑GMP規(guī)范草案，旨在“經(jīng)過驗證確立控制消費過程的運轉(zhuǎn)規(guī)范，經(jīng)過對曾閱歷證的形狀的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保質(zhì)量。二、驗證的定義和目的這一規(guī)范初次將驗證以文件的方式載入GMP史冊，是GMP開展史上的新的里程碑。二、驗證的定義和目的推而廣之，我們可以看到在其他產(chǎn)品中也普遍存在的一些根身手實1

5、.任何檢驗方法都具有局限性抽樣方法的局限性檢驗方法的局限性二、驗證的定義和目的2.設(shè)備或系統(tǒng)設(shè)計、建造會有缺陷3.消費過程會出現(xiàn)偏向二、驗證的定義和目的這些根身手實導(dǎo)致的結(jié)果是：經(jīng)檢驗合格的產(chǎn)品未必就是平安的產(chǎn)品。二、驗證的定義和目的處理的方法是-對過程進展控制-只需檢驗合格、同時消費過程也合格的產(chǎn)品才是真正合格的產(chǎn)品。二、驗證的定義和目的過程控制的步驟：1.建立一個消費運轉(zhuǎn)的規(guī)范2.確定這個運轉(zhuǎn)規(guī)范是有效的，可以到達預(yù)期的目的3.將這個確定的過程以文件的情勢記錄下來4.按照這個運轉(zhuǎn)規(guī)范監(jiān)控整個消費過程二、驗證的定義和目的上述1.2.3個步驟，就是驗證所要做的任務(wù)；上述第4個步驟，就是驗證的目

6、的；二、驗證的定義和目的因此，驗證的定義就是：證明任何程序、消費過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確實可以到達預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。這是藥品GMP1998年版對驗證的定義二、驗證的定義和目的驗證的目的就是：經(jīng)過驗證確立控制消費過程的運轉(zhuǎn)規(guī)范，經(jīng)過對已驗證形狀的監(jiān)控，控制整個工藝過程，確保產(chǎn)質(zhì)量量。二、驗證的定義和目的查證和驗證的區(qū)別： 查證：檢查 證明 驗證：假設(shè) 求證查證和驗證的關(guān)系： 查證的結(jié)果配合其他必要的信息，可用于回想性驗證不可用回想性驗證作為再驗證的工程或設(shè)備除外三、驗證的方式1.前驗證2.同步驗證3.回想驗證4.再驗證三、驗證的方式1. 前驗證定義：正式投產(chǎn)前的質(zhì)量活動，系

7、指在新工藝、新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備正式投入消費運用前，必需完成并到達設(shè)定要求的驗證。 適用于：新產(chǎn)品、新處方、新設(shè)備等、主要原輔料變卦，滅菌設(shè)備及關(guān)鍵消費工序如滅菌、無菌灌封等變卦必需采用前驗證。三、驗證的方式2.同步驗證定義：指消費中在某項工藝進展的同時進展的驗證，同實踐運轉(zhuǎn)過程中獲得的數(shù)據(jù)作為文件的根據(jù)，以此證明該工藝到達預(yù)期的要求。三、驗證的方式適用于：對所驗證的產(chǎn)品工藝由一定的閱歷，其檢驗方法、取樣、監(jiān)控措施等比較成熟。如：純化水系統(tǒng)、凈化空調(diào)系統(tǒng)、特殊監(jiān)控條件下的試消費產(chǎn)品驗證。三、驗證的方式3.回想性驗證：指以歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析為根底，旨在證明正常的消費工藝條件適用性的驗證。常用于

8、非無菌產(chǎn)品的消費工藝驗證，以積累的消費、檢驗數(shù)據(jù)和其他有關(guān)的歷史資料為根據(jù)，回想、分析工藝控制的全過程、證明其控制條件的有效性。三、驗證的方式回想性驗證應(yīng)具備的條件：足夠延續(xù)合格批次的消費數(shù)據(jù)，批次數(shù)普通具有20個以上樣本數(shù)；有足以進展統(tǒng)計分析的檢驗結(jié)果，且檢驗方法曾經(jīng)過驗證；三、驗證的方式有完好的批記錄，記錄中工藝條件記錄明確，且有關(guān)偏向的闡明；有關(guān)的工藝變量是規(guī)范的，如原料規(guī)范、干凈區(qū)級別、分析方法、微生物控制等一直處于控制形狀。三、驗證的方式4.再驗證：指一項消費工藝、一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原資料經(jīng)過驗證并在運用一個階段后進展的反復(fù)驗證，檢驗其：“驗證形狀有沒有發(fā)生漂移。三、驗證的方式以

9、下情況要進展再驗證：關(guān)鍵工藝、設(shè)備、程控設(shè)備在預(yù)定消費一定周期后，如無菌藥品消費過程中運用的滅菌設(shè)備、關(guān)鍵干凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)等，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變卦的情況下也應(yīng)定期進展再驗證。 三、驗證的方式影響產(chǎn)質(zhì)量量的主要要素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔資料、消費介質(zhì)發(fā)生改動時；批次量有數(shù)量級的變卦時；趨勢分析中發(fā)現(xiàn)有系統(tǒng)性的偏向時；三、驗證的方式政府法規(guī)要求：計量器具的強迫性檢定-法規(guī)要求的；無菌操作的培育基灌裝實驗-藥監(jiān)部門對藥品消費企業(yè)的要求。四、前驗證的步驟1.預(yù)確認(rèn)設(shè)計確認(rèn)：指對設(shè)計的廠房、待購的設(shè)備的技術(shù)適用性進展審查，對供應(yīng)商進展選定。 如：新廠房在設(shè)計后、施工前企業(yè)自行或組織專

10、家對圖紙進展審查，叫做設(shè)計確認(rèn)。 設(shè)備選型也是預(yù)確認(rèn)的一種。四、前驗證的步驟2.安裝確認(rèn)：指對供應(yīng)商技術(shù)資料的審核、對設(shè)備、配件的檢查驗收、對設(shè)備安裝結(jié)果的檢查，以證明其符合GMP的要求、廠商的規(guī)范及企業(yè)的技術(shù)要求。四、前驗證的步驟安裝確認(rèn)包括以下內(nèi)容：1.核對資料與實物驗收核對供應(yīng)商提供的技術(shù)資料能否齊全。根據(jù)上述資料核對設(shè)備、備件等與采購合同能否相符，對設(shè)備、備件進展驗收。將上述技術(shù)資料的歸檔。四、前驗證的步驟2.安裝的檢查和驗收安裝環(huán)境、場地能否符合供應(yīng)商的安裝要求，能否符合GMP的要求。安裝的位置能否適宜：要便于維修，便于消費操作的平安運轉(zhuǎn)。配備的儀表精度能否符合規(guī)定的要求。四、前驗證

11、的步驟電氣：檢查電壓、電流、頻率、接地。材質(zhì)：核對材質(zhì)的合格證書。光潔度、焊接：對實物進展目測，查管路焊接能否光潔，設(shè)備外表有無刮花等、損壞等。過濾器：檢查完好性，查有無合格證書。四、前驗證的步驟公用工程銜接：查水電氣的銜接位置、尺寸、所供應(yīng)介質(zhì)的質(zhì)量情況。設(shè)備及管道標(biāo)識：齊備、正確。開工圖：安裝完成后，一切的要歸檔。四、前驗證的步驟3. 運轉(zhuǎn)確認(rèn)：又稱試機或試車，是指對經(jīng)過安裝確認(rèn)的設(shè)備、系統(tǒng)進展運轉(zhuǎn)實驗，以證明設(shè)備或系統(tǒng)的各項參數(shù)能到達設(shè)定要求。四、前驗證的步驟 運轉(zhuǎn)確認(rèn)前要做好以下任務(wù)：草擬出各項規(guī)范操作規(guī)程包括操作規(guī)程、清潔規(guī)程、維護保養(yǎng)規(guī)程，并培訓(xùn)員工。完成計量器具檢定、校準(zhǔn)。四、前

12、驗證的步驟功能測試：按照設(shè)備的闡明書，檢查每一單一功能的有效性及其平安性，如緊急制動鍵、內(nèi)部鎖定鍵能否有效等。四、前驗證的步驟性能確認(rèn)：指經(jīng)過模擬消費，對驗證的對象如設(shè)備、系統(tǒng)等能否到達設(shè)計規(guī)范和GMP要求而進展的系統(tǒng)性檢查和實驗。 四、前驗證的步驟 性能確認(rèn)要留意的幾個問題：模擬消費至少應(yīng)反復(fù)三次。原輔料可以用代用品替代；但同時做清潔驗證的，不能用代用品。實驗前先草擬好一切的規(guī)范操作規(guī)程、批消費記錄、取樣規(guī)程和取樣方案、檢驗方法等，并完成相關(guān)培訓(xùn)。四、前驗證的步驟5.工藝驗證：在完成了廠房、設(shè)備、實施的驗證和質(zhì)量、計量的驗證后，對消費線所在的消費環(huán)境及設(shè)備的部分和整體功能、質(zhì)量控制方法及工藝

13、條件的驗證，以證明設(shè)定的工藝道路和控制參數(shù)可以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。四、前驗證的步驟如滅菌工藝驗證，就是調(diào)查不同裝載方式下，滅菌柜的熱分布和熱穿透實驗的效果，這實踐上也是滅菌柜性能驗證的內(nèi)容。又如，在膠囊填充機性能驗證中，填充效果的驗證也就是填充工藝的驗證。四、前驗證的步驟所以，在許多設(shè)備的性能驗證中都同時完成了工藝驗證，這些工藝驗證就不需求反復(fù)進展了。那么，為什么又提出工藝驗證的概念？工藝驗證用在什么地方呢？四、前驗證的步驟如上述的滅菌柜性能驗證，確定了某一種條件下的滅菌效果符合要求，當(dāng)另一種產(chǎn)品或工藝的滅菌條件發(fā)生變化，如裝載方式、溫度、壓力發(fā)生變化時，應(yīng)該進展新的工藝條件的驗證。四、前驗證的步

14、驟6.產(chǎn)品驗證：在消費各工序驗證合格的根底上進展的全過程工藝驗證，以證明全過程的消費工藝獲得的產(chǎn)品符合規(guī)定的質(zhì)量規(guī)范。 四、前驗證的步驟 產(chǎn)品驗證本卷須知：產(chǎn)品驗證按每個單一產(chǎn)品進展。至少應(yīng)該進展延續(xù)三批地試消費，以確認(rèn)工藝的重現(xiàn)性。產(chǎn)品驗證的批量應(yīng)盡能夠與實踐消費的批量一樣四、前驗證的步驟 與產(chǎn)品消費相關(guān)的工藝，應(yīng)該是曾經(jīng)在相關(guān)的設(shè)備或系統(tǒng)的性能驗證中經(jīng)過了驗證的。驗證前先完成工藝規(guī)程、操作規(guī)程、批消費記錄、取樣記錄、檢驗記錄、中間品、廢品的質(zhì)量規(guī)范和檢驗方法、產(chǎn)品穩(wěn)定性調(diào)查方案等的草案。四、前驗證的步驟需求做設(shè)備清潔驗證的，應(yīng)事先完成清潔驗證方法的研討，起草好清潔驗證方案，包括取樣點、取樣

15、方式、檢驗方法、清潔終點等等。五、保健食品GMP認(rèn)證前驗證范圍要求產(chǎn)品驗證滅菌設(shè)備驗證計量檢定檢驗儀器驗證空氣凈化系統(tǒng)驗證六、驗證的組織機構(gòu)及實施1. 企業(yè)應(yīng)建立驗證的專職機構(gòu)，如驗證委員會，由企業(yè)主管副總經(jīng)理、驗證經(jīng)理及來自質(zhì)管、工程、研討開發(fā)、消費等部門的人員組成，擔(dān)任驗證的總體謀劃、協(xié)調(diào)、驗證文件的審批，為驗證提供一切資源。六、驗證的組織機構(gòu)及實施2. 企業(yè)假設(shè)不設(shè)驗證專職機構(gòu)，應(yīng)該明確日常任務(wù)由哪個部門主管，哪個部門協(xié)助，應(yīng)有適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC驗證任務(wù)的實施和落實。七、驗證文件驗證總方案驗證方案驗證方案驗證原始記錄驗證報告和小結(jié)驗證總結(jié)報告七、驗證文件驗證總方案:是指點一個工程或一個新建廠

16、進展驗證的綱領(lǐng)性文件。內(nèi)容：簡介驗證目的及合格規(guī)范七、驗證文件組織機構(gòu)及職責(zé)驗證的原那么要求驗證范圍驗證任務(wù)進度方案七、驗證文件2.驗證方案：根據(jù)驗證總方案，制定單個系統(tǒng)的驗證方案。內(nèi)容：簡介背景目的七、驗證文件驗證人員及職責(zé)驗證內(nèi)容驗證進度方案附錄：如相關(guān)文件、表格等七、驗證文件3.驗證方案內(nèi)容：簡介背景驗證范圍七、驗證文件實施人員實驗工程實驗實施步驟合格規(guī)范偏向表、漏項驗證原始記錄表七、驗證文件4.驗證報告內(nèi)容：簡介系統(tǒng)描畫相關(guān)驗證文件七、驗證文件人員職責(zé)驗證合格規(guī)范驗證明施情況驗證明施結(jié)果偏向及措施驗證結(jié)論八、驗證合格規(guī)范1.驗證合格規(guī)范包括技術(shù)規(guī)范和管理規(guī)范兩類；2.驗證合格規(guī)范遠大于

17、產(chǎn)質(zhì)量量規(guī)范的范圍；八、驗證合格規(guī)范3.管理規(guī)范的驗證合格目的由企業(yè)根據(jù)本身情況確定，如無菌檢查人員的崗位培訓(xùn)能否合格，可以經(jīng)過文字考核結(jié)合實踐操作來斷定，將知無菌的樣品讓被考核人員進展實踐操作，只需100批樣品均為陰性時，配考核人員才可以從事無菌操作。八、驗證合格規(guī)范4.技術(shù)規(guī)范的驗證合格目的制定時，遵照以下原那么：凡是有法定規(guī)范的，驗證合格規(guī)范不低于法定規(guī)范 如：廠房驗證中干凈度規(guī)范，應(yīng)符合現(xiàn)行GMP的要求；八、驗證合格規(guī)范又如：滅菌設(shè)備的合格規(guī)范遵照GB20001-2003的要求：熱分布實驗要求冷點溫度與腔室平均溫度之差小于或等于1；微生物標(biāo)的實驗結(jié)果，微生物存活概率小于或等于10-6；八