1、他克莫司在腎小球疾病中的具體應用內容提要概述他克莫司在原發性腎小球疾病中的應用他克莫司在狼瘡性腎炎中的應用他克莫司在難治性腎病綜合癥中的應用他克莫司的作用機理及特點Nephrol Dial Transplant(2008）中國原發性腎小球疾病分類原發性腎小球疾病76.8%繼發性腎小球疾病23.2% 狼瘡性腎炎 63.0%蛋白尿是幾乎所有腎小球疾病的共同臨床表現之一是腎小球濾過屏障受損的標志是腎小球疾病進展的獨立危險因素 減少蛋白尿成為所有腎臟病治療和療效判斷的重要指標之一。腎臟病與蛋白尿腎小球的濾過屏障腎小球濾過屏障在生理條件下實施著對蛋白質選擇性濾過的重要功能；疾病狀態下，濾過屏障受損將不可

2、避免地導致蛋白尿的發生。腎小球的濾過屏障內皮細胞表面膜結構內皮細胞及內皮細胞窗孔 腎小球基底膜足細胞下間隙足細胞 足細胞是組成腎小球選擇性濾過屏障的重要結構。 足細胞裂孔隔膜結構功能的異常是引起蛋白尿最為關鍵的環節。 蛋白尿的緩解對于腎病患者的意義CRPRNRChen, Y. E. et al. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:46-53腎病綜合征的主要并發癥感染：血栓、栓塞：8-50%（膜性腎病為甚）肺栓塞：10-20% （5%死于肺梗死）腎衰：19%營養不良及時糾正腎病綜合征的狀態將帶給患者更多的受益和信心！N Eng J Med 1986,314:614-9NI

3、H 方案1971-1986107 LNCTx & 腎病綜合征Kidney Int 1995, 48: 16001604, J Am Soc Nephrol 1998, 9: 444450CTx & 膜性腎病CTx方案的不足含有CTx治療方案： 卵巢功能早衰的比例為 45-71%帶狀皰疹感染 25-33%CsA與CTx的比較J Am Soc Nephrol 20: 901911, 2009CsA組： 75% 高血壓&肌酐升高 (vs0%) 67% 多毛&齒齦增生 (vs 0%)MMF對于CTx的挑戰J Am Soc Nephrol 20: 11031112, 2009Total cases is

4、 370, the largest study in lupus nephritis, Although it failed in proving superiority to CTx他克莫司的發展簡史和現狀FK506 研究名Tacrolimus 英文通用名他克莫司 中文通用名Prograf 英文商品名普樂可復 中文商品名1984年分離出筑波鏈霉菌。由筑波鏈霉菌，發酵，純化及分離出他克莫司。他克莫司：新一代的免疫抑制劑屬于新一代的鈣調神經磷酸酶抑制劑作用強度是環孢素A的10100倍口服后經胃腸道吸收，血藥濃度平均達峰時間12小時主要經CYP3A4同工酶代謝生物利用度個體差異大藥物清除半衰期12

5、19小時清除途徑：膽道和糞便Scott LJ, et al. ADIS DRUG EVALUATION, 2003; 63 (12)：1247-97FKBP12：FK506結合蛋白；Calcineurin：鈣調磷酸酶；Calmodulin：鈣調蛋白NFAT：活化T細胞核因子；nuclear factor of activated T cellsIL-2 promotor：IL-2啟動子早期動物實驗顯示他克莫司可以有效治療免疫性腎病文獻作者與年份動物模型主要結果（與對照組比較）Kobayashi M, et al. 19981膜性腎病大鼠模型(2w)尿蛋白及血膽固醇水平顯著下降Nakahama

6、H, et al. 19992膜性腎病大鼠模型( 2w)尿蛋白顯著下降; 腎臟組織學改善Hamar P, et al. 20013腎小球硬化大鼠模型( 20w) 血清IL-2及TGF-水平顯著下降蛋白尿及腎臟組織學顯著改善Entani C, et l.19934狼瘡性腎炎小鼠模型(20W) 抗ds-DNA抗體及補體C3顯著改善尿蛋白,腎功能以及組織學顯著改善Sugiyama M, et l.20045狼瘡性腎炎小鼠模型(8周) 抗ds-DNA抗體滴度顯著下降蛋白尿及組織學顯著改善存活率顯著上升1.Kobayashi M, Muro K, Yoh K, et al. Nephrol Dial T

7、ransplant. 1998 Oct;13(10):2501-8. 2.Nakahama H, Obata K, Sugita M, et al. Nephron. 1999;81(4):421-7. 3.Hamar P, Peti-Peterdi J, Szab A, et al. Exp Nephrol. 2001 Mar-Apr;9(2):133-41. 4.Entani C, Izumino K, Iida H, et al. Nephron. 1993;64(3):471-5. 5.Sugiyama M, Funauchi M, Yamagata T, et al. Scand J

8、 Rheumatol. 2004;33(2):108-14. 他克莫司的臨床研究原發性腎小球疾病狼瘡性腎炎難治性腎病綜合征他克莫司在原發性腎小球疾病的應用局灶性節段性腎小球硬化（FSGS）他克莫司治療環孢素抵抗或依賴的原發性FSGSNephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62. 他克莫司單藥治療成人FSGS Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(12):3062-7.他克莫司治療兒童激素抵抗性FSGS Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51. 膜性腎病微小病變性腎病25例環孢素依賴/抵抗的FS

9、GS患者，平均Scr，平均尿蛋白他克莫司：起始劑量，谷濃度: 510ng/mL 療程: 不超過6個月強的松：起始劑量1mg/kg/d，4周后改為1mg/kg/d隔天服至第8周，逐漸減量至24周停藥他克莫司聯合激素治療環孢素依賴或抵抗的原發性FSGS (UK)Segarra A, Vila J, Pou L, et al. Nephrol Dial Transplant. 2002 Apr;17(4):655-62.緩解率（6個月） 完全緩解部分緩解尿蛋白3g/d總有效率環孢素依賴組(n=5)100%100%環孢素繼發抵抗(n=7)42.8%28.5%28.5%100%環孢素原發抵抗(n=13)

10、15.3%23%38.4% 平均達到緩解的時間: 112天；隨訪2年后，48的患者維持緩解 他克莫司應用前后，肌酐清除率的下降速度分別為: 年 和 年他克莫司單藥治療成人FSGS (Spain)6 例活檢證實表現為腎病綜合征的FSGS他克莫司起始劑量4mg/d ; 谷濃度: 47ng/mLDuncan N, Dhaygude A, Owen J, et al. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(12):3062-7.尿蛋白和血清白蛋白改善顯著6/6患者達到緩解平均達到緩解時間: 個月尿蛋白平均下降: 75.2%16.8%平均隨訪個月，無復發5 例FSGS患者經

11、CSA治療緩解后出現腎功能惡化轉為他克莫司治療5例患者繼續保持緩解腎功能保持穩定他克莫司治療兒童激素抵抗的FSGS (SA)單中心前瞻性研究：20例激素抵抗的FSGS兒童患者（平均歲，平均病程年）他克莫司：; 7-15ng/mL. 治療12個月，停藥后平均隨訪個月強的松3-5mg/kg/ 隔天，完全緩解后減量，未完全緩解者：治療3個月 減至1mg/kg /隔天Bhimma R, Adhikari M et al. Am J Nephrol. 2006;26(6):544-51. 15.928.9P0.001平均血清白蛋白（g/L）治療前治療結束時緩解率他克莫司在原發性腎小球疾病的應用局灶性節段

12、性腎小球硬化（FSGS）膜性腎病他克莫司單藥治療原發性膜性腎病 Kidney Int. 2007 May;71(9):924-30.早期應用他克莫司或CTX治療伴有重度蛋白尿的膜性腎病 J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91.微小病變性腎病他克莫司單藥治療原發性膜性腎病 (Spain)多中心、前瞻性、隨機對照研究：48例 活檢證實膜性腎病Praga M, Barrio V, Jurez GF, et al.kidney Int. 2007 May;71(9):924-30.對照組（n=23)： 保持原有ACEI or ARB等治療他克莫司組（n=25)； 起始

13、劑量，3-5ng/mL 2M未緩解：5-8ng/mL ,12M減量，18M停用264SCr上升50的患者比例（）對照組他克莫司組P50歲的患者,TAC治療緩解率為66%,而對照組為0%TACC顯著提高膜性腎病患者的緩解可能早期應用他克莫司或CTX治療伴有重度蛋白尿的膜性腎病(CH)前瞻性對照研究：30例活檢證實膜性腎病患者（且24h尿蛋白6g 至少3個月) 他克莫司組（n=14）：起始劑量，目標谷濃度4-8ng/mL環磷酰胺組（n=16） ：IV 750mg/m2 BS，（前8周時每2周給藥一次，后16周每4周給藥一次）兩組均聯合激素，治療24周若達到緩解則繼續治療12周；無反應則停藥Li X

14、, Lv R, He Q, et al. J Nephrol. 2008 Jul-Aug;21(4):584-91. 6個月他克莫司治療組比CTX治療組有更高的完全緩解率: 66.7% vs 30.8%.復發兩組沒有差別，隨訪期間兩組均未有肌酐顯著升高的病例.蛋白尿緩解Kaplan-Meier分析：兩組完全緩解率可能性比較比較他克莫司和CTX聯合激素治療IMN-NS的多中心RCT研究Tac組的半年緩解率（完全+部分）顯著高于CTX組（ ）他克莫司在原發性腎小球疾病的應用局灶性節段性腎小球硬化（FSGS）膜性腎病微小病變性腎病他克莫司治療激素依賴的成人微小病變性腎病 Xiayu Li, Heng

15、 Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925他克莫司治療激素依賴的成人微小病變腎病前瞻性、開放性隊列研究：26例活檢證實的MCD（成人）他克莫司組（n=14）：起始劑量，目標谷濃度4-8ng/mL環磷酰胺組（n=12） ：IV 750mg/m2 BS，每4周給藥一次兩組治療24周時若達到部分緩解則繼續治療12周；24周治療無反應則停藥治療6-8周內激素逐漸減量并撤藥Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008

16、, 23:1919-1925累積完全緩解率（）59.931.5到達完全緩解的平均時間（天）環磷酰胺組他克莫司組P=0.031血清肌酐水平血清肌酐清除率血清白蛋白和蛋白尿Xiayu Li, Heng Li, Jianghua Chen, et al. Nephrol Dial Transplant 2008, 23:1919-1925*2周，4周， 12周， 腎功能他克莫司的臨床研究原發性腎小球疾病狼瘡性腎炎難治性腎病綜合征他克莫司在狼瘡性腎炎的應用他克莫司治療型狼瘡性腎炎 Szeto CC, et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678

17、-81.多靶點治療V+IV型狼瘡性腎炎 Bao H, Liu ZH, et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10.他克莫司治療狼瘡性腎炎的療效和安全性：雙盲、安慰劑對照多中心研究 Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online他克莫司聯合激素治療型狼瘡性腎炎(HK)回顧性對照研究：型狼瘡性腎炎治療6個月，隨訪12個月他克莫司組(18例):PredTAC治療6個月轉為 AZA 起始劑量: 谷濃度:3-8ng/mL對照組(19例)：PredCTX或者AZASzeto CC, Kwan BC, Lai FM,

18、 et al. Rheumatology (Oxford). 2008 Nov; 47(11):1678-8127.850.0他克莫司組對照組緩解率（）CR PR15.847.412周緩解率第12周多靶點成功治療V+IV型狼瘡性腎炎(CH)前瞻性、開放性、隨機對照研究40例活檢證實的+型狼瘡性腎炎多靶點治療組（n=20）：他克莫司: 起始劑量4mg/d, 全血谷濃度維持在5-7ng/mL；MMF: 1g/d，分兩次給藥；激素: 甲強龍連沖3天然后改強的松口服環磷酰胺（CTX）治療組（n=20）：CTX: 每月沖擊一次，首劑2BSA，（2 BSA）激素: 給藥方案同多靶點組誘導期初定6個月，若未

19、完全緩解則延長至9個月主要療效指標：誘導期的完全緩解率Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10*6個月時：兩組間完全緩解率比較，；總緩解率比較，*9個月時：兩組間完全緩解率比較，；總緩解率比較，兩組緩解率的比較Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10研究結果24小時蛋白尿的改變*與基線比較，藥物劑量Bao H, Liu ZH, Xie HL, lei

20、-shi Li et al. J Am Soc Nephrol. 2008 Oct;19(10):2001-10他克莫司治療狼瘡性腎炎的療效和安全性：雙盲、安慰劑對照多中心研究(JP) 63例狼瘡性腎炎患者（III，IV，V型）：Pred10mg/d治療至少8周減量復發他克莫司組 ：28例 ；3mg/d (3.2-5.15ng/ml) 安慰劑組：35例療程28周，實驗開始后，激素劑量只能減少不能增加24H尿蛋白Mod Rheumatol.2009 Aug 18 Published online不良反應：胃腸功能紊亂和高血糖在TAC組發生率較高有關他克莫司治療狼瘡性腎炎（LN）的其他文獻作者與年

21、份研究對象（病例數）TAC劑量mg/kg/dTAC濃度ng/ml主要結果陳強,等.2002型LN（n=9）0.115 100% 緩解; 78%CR劉玉春等.2004IV型LN(n=5)0.05-0.12-15100%改善陳強,等.2004型LN(n=11)0.15-15緩解率: 64%沈淑瓊, 等. 2005IV型L(n=20）0.15-15緩解率:95%Chi Chiu Mok, et al. 2005IV型LN(n=9）0.15.911.7緩解率: 89%黃云劍等2009V型LN（CSA對照）（n=35)0.07-0.085-73個月PRCR：TAC（77）VS CSa（58.8）WCN

22、2009 A PROSPECTIVE MULTICENTER RANDOMIZED TRIAL OF TREATMENT OF ACTIVE LUPUS NEPHRITIS WITH TACROLIMUS VERSUS CYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINE IN CHINESE ADULTS （中山） Wei Chen,1 Qinghua Liu,1 Weiying Chen,1 Ping Fu, et al A PROSPECTIVE MULTICENTER RANDOMIZED TRIAL OF TREATMENT OF ACTIVE LUPUS NEPHRITIS

23、WITH TACROLIMUS VERSUS CYCLOPHOSPHAMIDE/AZATHIOPRINE IN CHINESE ADULTS6MoASN 2009Clinical Analysis of Tacrolimus Therapy Versus Intermittent Cyclophosphamide Pulse Treatment in Lupus Nephritis（浙醫） Lihui Qu, Suya Wang, Jianghua Chen The Kidney Disease Center, First Affiliated Hospital, College of Med

24、icine, Zhejiang University, Hangzhou, Zhejiang, China38例活動狼瘡性腎炎：TAC組：20例；IVCY組：18例12個月觀察結果：CRPR： TAC組 100 VS CTX 蛋白尿和血漿白蛋白改善在TAC更明顯 嚴重肺部感染的比例在TAC更低ASN 2009Induction Therapies for Proliferative Lupus Nephritis: Mycophenolate Mofetil, Tacrolimus and Intravenous Cyclophosphamide (瑞金） Xiao Li, Hong Ren,

25、 Wen Zhang, Yaowen Xu, Pingyan Shen, Nan Chen Department of Nephrology, Ruijin Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai, China60例活檢證實的增值性狼瘡性腎炎, 隨機分組，三組均聯合應用激素24周MMF(n=20)TAC(n=20)CTX(n=20)劑量1.5-2.0g /d0.08-0.1mg /kg /d 0.5-0.75 g/1.73m2/MPR+CR70%75%60感染40%15%40%尿蛋白改變他克莫司在難治性腎病綜合征中的應用他克莫司治療激素

26、抵抗的兒童腎病綜合征 Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 9103.他克莫司治療激素和環磷酰胺抵抗的成人腎病綜合征 Xiayu Li, Heng Li, Huijuan Ye, et al. Am J Kidney Dis. 2009. Article in press他克莫司與環孢素A在激素抵抗的兒童腎病綜合征患者中療效和安全性的比較 Choudhry S, Bagga A, Hari P, et al. Am J Kidney Dis. 2009, 53:760-769.他克莫司治療激素抵抗的兒童腎病綜合征前瞻性研究：22例 （MCD，FSGS）他克莫司：起始劑量，目標谷濃度5-10ng/mL療程: 12個月，平均隨訪時間：290天。激素在治療期間逐漸減量直至停藥Gulati S, Prasad N, Sharma R, et al. nephrol Dial Transplant. 2008. 23: 9103.8410.5患者比例（）CRPR2.393.92平均血清白蛋白水平（g/dl）治療前治療后P=0.00005他克莫司治療成人激素和環磷酰胺抵抗的腎病綜合征前瞻性觀察性研究19例活檢證實的成人難治性腎病綜合征患者激