1、山東省立醫(yī)院臨床藥學科 張雅慧2015.9.19 抗凝藥物臨床合理應用（動脈 - 高流速、靜脈 - 低流速）血小板血流動脈 TMPGI2血流血小板靜脈凝血系統(tǒng)血栓形成機制靜脈肺動脈栓塞 (PE)血凝塊移行至肺臟并發(fā)生嵌頓大多數(shù)血凝塊為深靜脈血栓深靜脈血栓 (DVT)是下肢深靜脈中形成的血栓風險因素包括:血管損傷血流淤滯血液高凝狀態(tài)動脈房顫(AF)可引起血栓形成，然后移行到腦部AF 使發(fā)生中卒中的風險上升卒中DVT + PE = 靜脈血栓栓塞性疾病( VTE)急性冠脈綜合征 (ACS) 包括不穩(wěn)定性心絞痛以及心梗MI 凝血系統(tǒng)激活參與此過程急性冠脈綜合癥血栓形成是很多疾病的重要環(huán)節(jié)傳統(tǒng)凝血模式分

2、為內(nèi)源性及外源性凝血途徑 內(nèi)源性途徑 外源性途徑 XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物直接間接口服非口服VK

3、拮抗劑重組水蛭素比伐盧定阿加曲班肝素類低分子肝素類磺達肝癸鈉利伐沙班阿哌沙班達比加群酯多靶點單靶點常見抗凝藥物外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑肝素類抗凝機制外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426戊糖組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑肝素類抗凝機制普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa與抗IIa活性低分子肝素（LMDH）平均分子量40

4、00-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性肝素類抗凝藥物的作用機制示意圖ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175肝素類的藥效學特征特征普通肝素LMWH磺達肝癸鈉分子量1

5、5kDa46.5kDa1.7kDa抗因子a/a 1:124:1只作用于a與血小板結(jié)合能力強弱極弱與血漿蛋白結(jié)合能力強弱極弱魚精蛋白解救作用顯效作用不明顯無臨床監(jiān)測需要一般不需要不需要蘇定馮，陳豐原。心血管藥理學。北京：人民衛(wèi)生出版社，2010:522商品名藥品名稱規(guī)格抗Xa/IIa比值T1/2（h）作用持續(xù)時間肝素鈉2ml:12500U1：1134克賽依諾肝素鈉0.6ml:6000AxaIU4：1351024速碧林低分子肝素鈣0.4ml:4100AXaIU24：1341024齊征低分子肝素鈉0.4ml:5000IU24：13.51024安卓磺達肝癸鈉0.5ml2.5mg17肝素類的藥動學特征不

6、同的商品制劑其生產(chǎn)工藝不同，抗a活性特點及其生物利用度、t1/2等藥動學特點不同，因此使用時劑量及療程應參見藥品說明書，且不同類別的低分子肝素不等效，同一療程中不能互換！外源性凝血途徑XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIaDouglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426組織因子華法林內(nèi)源性凝血途徑華法林作用機制華法林作用機制達峰時間（h）4872血漿蛋白結(jié)合率（%）9899半衰期（h）1060代謝肝臟（CYP2C9）排泄腎臟華法林藥學特征起效緩慢治療窗窄與眾多藥物存在相互作用；受肝臟代謝酶的基因多態(tài)性影響預防及治療：口服第13天34mg（年老體弱及糖

7、尿病患者半量即可），3天后可給維持量每天2.55mg（可參考凝血時間調(diào)整劑量使INR值達23） 華法林的用法用量對已合成的凝血因子無對抗作用，需待其耗竭后，才能發(fā)揮作用，故起效緩慢，用藥初期可與肝素類并用。不足：需頻繁監(jiān)測INR影響因素多依從性差.華法林臨床應用特點優(yōu)勢：服用方便療效確定價格低廉新型口服抗凝藥(NOACs)作用機制XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII 纖維蛋白纖維蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服IIa因子抑制劑達比加群（Dab

8、igatran）18單靶點（II a or Xa）NOCAs的藥學特征達比加群酯利伐沙班達峰時間（h）0.5224血漿蛋白結(jié)合率（%）34359295半衰期（h）121459代謝P-pg，酯酶，不經(jīng)P450代謝肝臟：P450、P-pg排泄腎臟85%腎臟1/3，肝臟2/3利伐沙班的用法用量適應證用法用量療程預防膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓形成每次10mg，一日1次膝關(guān)節(jié)12天髖關(guān)節(jié)35天治療DVT或預防復發(fā)每次15mg，一日2次前21天每次20mg，一日1次22天和以后（3個月）預防AF腦卒中和全身性栓塞每次20mg，一日1次長期用藥達比加群酯的用法用量兩種規(guī)格：150mg，110mg成人：1

9、50mg bid存在出血風險：年齡大于75歲，中度腎功能不全、抗血小板藥物聯(lián)合治療等：110mg bid80歲及以上老年人：110mg bid藥物評價時應注意哪些問題？相似的藥物，不同的適應證和推薦級別依諾肝素（克賽）那屈肝素（速碧林）低分子肝素（齊征）磺達肝癸鈉（安卓）預防靜脈血栓栓塞性疾病治療已形成的深靜脈栓塞治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗血液透析體外循環(huán)中STEMI肝素類藥物的適應證達比加群利伐沙班NOACs(New Oral anticoagulants ) NOACs(New Oral anticoagulants ) 利伐沙班達比加群ACCP9 指南：1.VTE不同抗凝治療階段與藥

10、物選擇Kearon C et al. CHEST 2012; 141(2)(Suppl):e419Se494S對于急性DVT或PE，推薦初始注射抗凝治療(1B)或利伐沙班。對于近端DVT或PE，推薦抗凝治療3個月優(yōu)于短期抗凝(1B)對于首發(fā)無誘因的近端DVT或PE患者，如低至中出血風險，推薦持續(xù)抗凝(2B)對于活動性癌癥患者，推薦持續(xù)抗凝(1B；如高出血風險2B)推薦低分子肝素或磺達肝癸鈉優(yōu)于靜脈滴注普通肝素(2C)或皮下注射普通肝素(2B)中國血管外科雜志(電子版)2013年3月第5卷第1期Chin J Vasc Surg(Electronic Version)，March 2013，Vol

11、 5，No12. DVT 治療領(lǐng)域 3. 房顫卒中預防領(lǐng)域 European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253與華法林相比，新型口服抗凝藥物治療更為有效、安全，方便與華法林相比，NOACs可減少顱內(nèi)出血發(fā)生NOACs無需監(jiān)測INR鑒于不同研究的異質(zhì)性，在缺少直接對比試驗的情況下確定哪一種NOACs為最佳選擇是不合適的相似的藥物，特殊人群中應用不同特殊人群-腎功能不全肌酐清除率（ml/min）1520 x1530 x2050 x3050達比加群酯不推薦使用無需劑量調(diào)整監(jiān)測腎功無需劑量調(diào)整利伐沙班禁用慎用無需劑量調(diào)整磺達肝癸鈉禁用預

12、防靜脈栓塞：1.5mg qdUA/NSTEMI和STEMI：無需調(diào)整無需劑量調(diào)整低分子肝素鈣（速碧林）避免應用，如用劑量減少25%-33%接受血栓栓塞疾病、不穩(wěn)定心絞痛以及非Q波心肌梗塞治療禁用劑量減少25%-33%無需劑量調(diào)整依諾肝素（克賽）2000 AxaIU qd無需劑量調(diào)整華法林無需調(diào)整劑量特殊人群中的使用肝功能不全LMWH、磺達肝癸鈉無需進行劑量調(diào)整利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者達比加群酯房顫相關(guān)性卒中和SEE預防的臨床試驗中派出了肝酶增高大于2ULN的患者，不推薦這部分人群應用華法林禁用于嚴重肝功能不足及肝硬化既往有HIT病史患者禁用肝素及LMWH可以選用利

13、伐沙班、磺達肝癸鈉不能與血小板因子4結(jié)合不與來自型肝素誘導血小板減少癥患者的血清發(fā)生交叉反應特殊人群中的使用品名注意事項依諾肝素75歲老年人需在用藥前評價腎功能低分子肝素鈣磺達肝癸鈉接受重大手術(shù)時，75歲老年人應嚴格遵守首次給藥時間（術(shù)后624小時）華法林80歲、體型較瘦、聯(lián)用多種藥物的老年患者應根據(jù)INR值減量使用利伐沙班劑量根據(jù)出血風險、腎功能及全身狀態(tài)決定，大多數(shù)情況下無需調(diào)整特殊人群中的使用相似的藥物，用藥過量時處理方式不同肝素&LMWH魚精蛋白肝素：1mg硫酸魚精蛋白可中和100U肝素依諾肝素（克賽）8小時內(nèi)，魚精蛋白100抗肝素單位可中和低分子肝素100 AxaIU8小時以上或需要

14、再次注射魚精蛋白時，則每100 AxaIU的依諾肝素鈉需給予魚精蛋白50抗肝素單位后12小時以上，則不需要注射魚精蛋白低分子肝素（速碧林）0.6ml硫酸魚精蛋白能中和大約950IU抗a活性的低分子肝素低分子肝素（齊征）：1IU鹽酸魚精蛋白可中和1.6IU的本品藥物過量時的解救魚精蛋白：1mg：0.1ml：100抗肝素單位商品名藥品名稱規(guī)格中和比例（魚精蛋白：肝素類藥物）1支藥物所需中和用魚精蛋白量肝素鈉注射液2ml:12500U 1mg：150U肝素83.3mg（8.3ml）克賽依諾肝素鈉0.6ml:6000AxaIU 少于8h：100抗肝素單位: 100AxaIU；8-12h:50抗肝素單位

15、: 100AxaIU12h以上無需中和少于8h：60mg（6ml）8-12h:30mg（3ml）速碧林那曲肝素鈣0.4ml:4100AXaIU 0.6ml硫酸魚精蛋白能中和大約950IU抗a活性的低分子肝素26mg（2.6ml）齊征低分子量肝素鈉0.4ml:5000IU 1IU鹽酸魚精蛋白可中和1.6IU的本品31mg（3.1ml）華法林Vit k1磺達肝癸鈉(安卓)外科止血、血液置換，輸注新鮮血漿以及血漿置換利伐沙班用藥過量：活性炭；出血：停藥，對癥處理，重組因子a利伐沙班停藥，對癥處理，重組因子a、凝血因子、藥物過量時的解救可能的藥物相互作用藥物相互作用品名注意事項肝素類NSAIDs、右旋糖酐40、糖皮質(zhì)激素利伐沙班CYP3A4和P-gp抑制劑：吡咯類抗真菌藥達比加群酯P-gp抑制劑、誘導劑，SSRIs、決奈達隆華法林