1、2021年新版GOLD指南要點解讀主講人：程繼榮關于GOLD1998年，在美國國立心肺血液研究所、美國國立衛生研究院和世界衛生組織協作下，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)防治全球建議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)開始啟動實施。其目的是為了提高對慢阻肺的認知、管理和重視。并于2001年發表了第一份報告，即慢阻肺診斷、治療和預防的全球建議。10余年來，GOLD科學委員會通過檢索和篩選出有影響力的研究結果，對GOLD報告進行了不斷的更新。自2021年1月至12月，在新檢索出的312篇學術論文中，GOLD科學委員會認

2、為其中有31篇對2021年1月發布的GOLD報告產生影響。基于這些最新研究，發布于2021年1月的GOLD更新報告在延續原有的框架和中心內容的根底上對其有些內容進行了修改和增加，而有關慢阻肺的定義、病情評估、穩定期及加重期的治療，與2021年發布的報告相比，并無原那么上的變動。一、哮喘-慢阻肺重疊綜合征以全文形式再次予以發布2021年GOLD和全球哮喘防治建議(GINA)科學委員會共同商定并正式提出哮喘-慢阻肺重疊綜合征(ACOS)的名稱，在GOLD 2021年報告中只做了簡要的背景摘要，在GINA 2021年報告正式全文發表。此次，GOLD 2021年更新版專門設附錄以全文形式介紹了ACOS

3、，包括定義、臨床特征描述、臨床上如何分步確定ACOS(五步法)等。與GINA 2021年報告的ACOS局部相比，GOLD 2021年更新版并未做任何修訂和更新。ACOS以持續性氣流受限為特征，通常既有哮喘的一些特征，又有慢阻肺的一些特征。當患者所具有的支持哮喘和慢阻肺特征的條目數量相似時，就應該考慮ACOS的診斷。繼而，如果吸入支氣管擴張劑后第一秒用力呼氣量(FEV1)與用力肺活量(FVC)的比值，同時伴有可逆性或顯著可逆性氣流受限時，那么符合ACOS診斷。ACOS的提出具有臨床實際意義，當患者同時具有哮喘和慢阻肺的特點時，至少專家共識給我們提出了一個可接受的疾病名稱。而且該局部患者病情重，肺

4、功能下降快，預后差，消耗更多的醫療資源，臨床應引起高度重視。但是，ACOS仍然存在很多問題有待解決：(1)由于我們此前進行的所有哮喘和慢阻肺的臨床試驗，ACOS患者都是盡量被排除在外的，目前對ACOS的診斷標準尚不完全統一，因此，ACOS章節的制訂大多基于專家共識，而不是循證醫學證據。(2)ACOS是在哮喘和慢阻肺各自定義的根底上提出的一種對其臨床特征的描述，而并非一個正式的定義。ACOS是哮喘和慢阻肺的合并存在，還是慢性氣流受限疾病中的一個特殊亞型？對此問題指南并未提及。(3)有關病情評估和治療方面，ACOS患者的病情評估是按照慢阻肺的病情評估體系(ABCD分組)還是按照哮喘病程監測體系？治

5、療策略是按照ABCD分組結果選擇治療方案還是按照哮喘的3個環節5個階段進行治療？這些問題目前尚不清楚。(4)從2021年1月GOLD正式提出ACOS至今已一年過去，ACOS未做任何修訂和更新，令人略感失望，但也說明很多問題還有待進一步深入研究二、吸入糖皮質激素的使用及撤除依照慢阻肺防治全球策略，目前不主張慢阻肺患者單獨吸入糖皮質激素(ICS)治療，臨床多與長效支氣管擴張劑，如受體沖動劑聯合使用。對于FEV160%預計值的患者，ICS能改善病癥、提高生活質量，減少急性加重頻率(A類證據)，目前推薦慢阻肺C級和D級患者使用。但由于ICS存在一定的副作用，尤其是近年來報道可導致肺炎發生風險增加。在G

6、OLD 2021年報告中提到，局部患者突然停用ICS可能導致急性加重。GOLD 2021更新版中新增加引用一篇發表于2021年?新英格蘭醫學雜志?的文獻，也稱為WISDOM研究。該研究結果顯示：重度和極重度穩定期慢阻肺患者分別接受噻托溴銨、沙美特羅和氟替卡松(1 000 g/d)三藥聯合吸入治療6周，隨后局部患者在12周內逐漸停用氟替卡松后，雖然肺功能明顯下降(FEV1谷值在18周時下降38 ml，在52周時下降43 ml)，但并不增加急性加重風險。因此，對于吸入激素有顧慮的患者或出現明顯不良反響的患者，可考慮在34個月內逐步停用ICS，但可能同時需應用兩種長效支氣管擴張劑。在慢阻肺治療中如何

7、均衡保存與撤除吸入激素的利弊，還需綜合考慮。三、中國慢阻肺循證醫學研究逐漸走向世界氧化應激和黏液高分泌在慢阻肺發病機制中具有重要作用。乙酰半胱氨酸是一種的有效黏液溶解劑，可降低痰液黏度和彈性，改善黏液纖毛去除功能并調節炎癥反響，還具有直接和間接抗氧化特性。GOLD2021年更新版報告中新增加引用一篇發表于2021年?柳葉刀呼吸醫學?的文獻，并明確提出：對于GOLD 2級患者，大劑量N-乙酰半胱氨酸(1200 mg/d)可以明顯降低其急性加重頻率。這項研究是迄今為止乙酰半胱氨酸在慢阻肺長期應用最大的一項前瞻性、分層-隨機化、雙盲、撫慰劑平行對照、多中心研究的臨床試驗(簡稱PANTHEON研究)，

8、由我國鐘南山院士牽頭，34家中國醫院參與，共入選了1006例中重度慢阻肺患者。這也是繼羧甲司坦的PEACE研究之后，我國的臨床試驗再次作為循證醫學證據被GOLD引用，顯示出我國臨床試驗研究的日趨進步。四、慢阻肺穩定期、COPD病癥評估 、COPD綜合評估 、COPD穩定期的藥物治療 、COPD穩定期的其他治療、COPD非藥物治療方案、 COPD病癥評估 、COPD綜合評估患者分組首選建議替代建議其他可用選擇ASA毒蕈堿受體拮抗劑,pm;或SA 2受體激動劑,pmLa毒蕈堿受體拮抗劑;或LA2受體激動劑；或SA2受體激動劑+SA毒蕈堿受體拮抗劑茶堿類BLA毒蕈堿受體拮抗劑;或LA2 受體激動劑L

9、A毒蕈堿受體拮抗劑LA2受體激動劑 SA2受體激動劑和/或SA毒蕈堿受體拮抗劑; 茶堿類CICSLA 2受體激動劑或LA毒蕈堿受體拮抗劑LA毒蕈堿受體拮抗劑+LA2受體激動劑;或LA毒蕈堿受體拮抗劑+PDE-4抑制劑;或LA2受體激動劑PDE-4抑制劑DICSLA2受體激動劑和/或LA毒蕈堿受體拮抗劑 ICSLA 2受體激動劑LA毒蕈堿受體拮抗劑;或ICSLA 2受體激動劑PDE-4抑制劑;或LA毒蕈堿受體拮抗劑LA 2受體激動劑;或LA毒蕈堿受體拮抗劑PDE-4抑制劑 羧甲半胱胺酸;SA=2受體激動劑和/或SA毒蕈堿受體拮抗劑；茶堿類藥物 、COPD穩定期的藥物治療1、支氣管舒張劑COPD患

10、者病癥管理的核心1優先推薦吸入制劑2無論選擇2受體沖動劑，抗膽堿能藥物，茶堿或者聯合制劑，都應根據當地藥物供給情況和每一個患者的反響比方病癥緩解的程度、副作用等來決定3支氣管舒張劑可以按需使用或者規律使用以預防或者減輕病癥。4長效吸入支氣管舒張劑使用方便，而且與短效支氣管舒張劑相比，在持續緩解患者病癥上更加有效。5長效吸入支氣管舒張劑可以減少患者急性發作和相關的住院次數，改善其病癥和健康狀況。6與增加某一種支氣管舒張劑的劑量相比，聯合使用不同的支氣管舒張劑可以提高藥效和減少相應的副作用。2、吸入糖皮質激素對于FEV1小于60%預計值的COPD患者而言，規律使用吸入糖皮質激素可以改善病癥、提高肺

11、功能和生活質量，并減少急性發作的次數。吸入糖皮質激素治療與患者發生肺炎的風險增高相關。對于某些患者而言，撤除吸入糖皮質激素會導致急性發作。不推薦單藥使用吸入糖皮質激素長期維持治療。3、聯合使用吸入糖皮質激素/支氣管舒張劑治療對于輕度至極重度的COPD患者而言，聯合使用吸入糖皮質激素和長效2受體沖動劑治療在改善患者肺功能和生活狀態，減少急性發作等方面均優于聯合制劑中的單一藥物成分。聯合治療與患者發生肺炎的風險增高相關。在長效2受體沖動劑聯合吸入糖皮質激素的根底上，加用噻托溴銨可以使患者額外獲益。4、口服糖皮質激素不推薦長期口服糖皮質激素維持治療。5、磷酸二酯酶4抑制劑對于既往有急性發作史和支氣管

12、炎病癥且處于GOLD3、4期的患者，磷酸二酯酶4抑制劑羅福斯特聯合口服糖皮質激素可以減少急性發作次數。這一效應同樣見于羅福斯特和長效支氣管舒張劑聯合應用時。尚沒有關于羅福斯特與吸入糖皮質激素的比較研究。6、甲基黃嘌呤類藥物甲基黃嘌呤類藥物與長效吸入支氣管舒張劑相比較，效果不好并且患者的耐受性更差，因此在患者能夠獲得并且負擔長效吸入支氣管舒張劑的情況下，不做推薦。有證據顯示對于穩定期COPD患者，甲基黃嘌呤類藥物與撫慰劑比較，有輕微的支氣管舒張作用和病癥獲益。與單用沙美特羅比較，聯合使用茶堿和沙美特羅可以使FEV1增加更多，并且減輕患者的氣促病癥。低劑量的茶堿可以減少急性發作次數但是不能夠改善使

13、用支氣管舒張劑后患者的肺功能。 、COPD穩定期的其他治療1、新型長效支氣管擴張劑以及復合制劑：支氣管擴張劑一直是治療慢阻肺的核心藥物，繼GOLD2021把兩種新型長效抗膽堿能包括阿地溴銨和格隆溴銨列入慢阻肺的藥物治療表之后，GOLD2021更新版又新增加了另外一種新型長效抗膽堿能藥蕪地溴銨(Umeclidinium)，推薦吸入劑量為g，1次/d。Umeclidinium干粉劑(商品名Incruse)，已獲得歐盟、加拿大、美國和日本等國家食品藥品監督管理局(FDA)的批準用于治療慢阻肺，可更好地改善患者肺功能，減少短效2受體沖動劑的應用。此外，關于2受體沖動劑和抗膽堿能藥的復合制劑，我們一直應

14、用的是短效藥物沙丁胺醇/異丙托溴銨的復方制劑，而在GOLD2021更新版首次把長效2受體沖動劑(LABA)與長效抗膽堿能藥(LAMA)的復合制劑(即將兩種長效支氣管擴張劑置于同一個吸入裝置)，列入慢阻肺的藥物治療表中，包括印達特羅/格隆溴銨復合制劑(85/43g)和維蘭特羅/蕪地溴銨復合制劑(25/62.5g)。2、維生素D：維生素D原本是人們與佝僂癥抗爭的發現，而近年來越來越多的證據說明，低水平的維生素D和腫瘤、糖尿病、心臟病，以及呼吸系統疾病中的肺結核、吸煙相關肺損害、兒童呼吸道感染密切相關。很多慢阻肺患者確實存在血清25-羥維生素D水平降低。Lehouck等8的研究顯示，中度極重度慢阻肺

15、患者，每4周補充10萬U維生素D，維持1年。對患者首次急性加重的時間、急性加重頻率、肺功能、生活質量、病死率均無顯著影響。GOLD2021年更新版明確提出，目前尚沒有證據顯示補充維生素D會對慢阻肺急性加重產生影響；但是，該研究中30例血清25-羥維生素D水平嚴重降低(10g/L)的慢阻肺患者，補充維生素D后，慢阻肺急性加重率明顯下降。而且該臨床試驗不是多中心研究，樣本量不夠大(182例)。因此，今后還需進一步擴大樣本量，并進行亞組分析，可能會帶來陽性發現。3、他汀類降脂藥：他汀類藥物獨立于降脂作用之外的多效性如抗炎、抗氧化、抗細胞凋亡和改善血管內皮功能等效應，近年來日益受到重視。一項納入885

16、例患者、45個中心的前瞻性隨機雙盲撫慰劑對照研究(STATCOPE研究)結果顯示：辛伐他汀(40mg/d)口服1236個月，雖可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和總膽固醇水平明顯下降，但對急性加重頻率沒有影響比次/(人年)，P0.549。這一陰性結果也被明確寫入GOLD 2021年更新版中。4、西地那非：GOLD2021年更新版新增一項有關西地那非的隨機、雙盲、撫慰劑對照研究，其結果顯示：對于慢阻肺合并肺動脈高壓的患者，西地那非(20mg，3次/d)，同時聯合康復治療3個月，對患者活動耐量無顯著影響10。5、無創機械通氣：對于慢阻肺并發慢性高碳酸血癥的患者，有時臨床醫師可能會推薦長期家庭無創通氣。鑒于

17、2021年發表的兩項隨機對照研究在健康狀況和生存率方面得出不一致的結果11,12，GOLD2021年更新版指出，目前的證據尚缺乏以對此項治療制定推薦意見。6、經支氣管鏡肺減容術：隨著呼吸介入技術的開展，采用支氣管鏡肺減容術(如活瓣、膠、彈簧圈)治療非均質性肺氣腫一度成為追逐的熱點。但GOLD2021年報告中明確提出：目前尚沒有足夠的證據確定支氣管鏡肺減容術在以肺氣腫為主的慢阻肺患者中的治療地位，無法確定其風險效益比和本錢效益比。這些技術在獲得更多的數據資料支持之前，不應該用于超出臨床試驗之外。7、綜合保健方案：GOLD 2021年報告首次提出綜合保健方案(Integrate CareProgr

18、am)的概念。慢阻肺是一個復雜的疾病，需要醫療保健人士的多方面密切合作和綜合管理。從原那么上講，采用正式的結構式方案，明確每一個局部的職責，可以使得方案更加高效和有效。一項對26項小型研究的Meta分析結果顯示，綜合保健方案雖然可更好改善慢阻肺患者的生活質量和活動耐量，減少住院次數和住院時間，但并不影響其病死率。而另一項大規模多中心研究那么未能證實這個結論。該研究入組的1086例患者，一組進行常規的醫療護理，一組由全科醫師、有經驗的護士和專業的物理治療師組成的團隊對患者進行急性加重的早期識別和自我管理、戒煙、物理療法、監測藥物依從性等綜合的管理干預，隨訪24個月后結果顯示，與常規治療組相比，綜

19、合保健組患者呼吸困難病癥、生活質量、急性加重頻率均未見明顯改善。基于以上研究，GOLD2021報告認為目前組織良好的綜合保健方案很重要，但作為正式工程未必能使所有患者均有所獲益。 、COPD非藥物治療方案五、慢阻肺急性加重(AECOPD)AECOPD是慢阻肺病程的重要組成局部。GOLD 2021中新增加了對AECOPD的危害以及影響因素的描述：因AECOPD導致住院的患者長期預后不佳，5年內病死率約50%。導致預后差的獨立危險因素包括：高齡、低體質指數(BMI)、合并癥(如心血管疾病或肺癌)，既往因AECOPD住院史、AECOPD的嚴重程度，以及出院后仍需長期氧療等。呼吸道病癥重、生活質量差、

20、肺功能差、活動耐量低、CT顯示肺組織密度低和支氣管管壁厚，也是影響AECOPD后遠期生存率的危險因素。1、如何評估急性加重發作的嚴重程度1動脈血氣評估使用于院內患者：當呼吸室內空氣時，PaO260mmHg，伴或不伴PaCO26.7 kpa50mmHg，提示為呼吸衰竭。2胸部X線影像對于排除其它診斷很有幫助。3心電圖有助于診斷患者合并存在的心臟疾病。2、其它實驗室檢查1全血細胞計數可明確患者有無紅細胞增多癥或出血。2膿痰的存在足以提示應開始經驗性的抗生素治療。3生化檢查有助于明確患者有無電解質紊亂、糖尿病，以及營養不良。不建議在急性加重發作時，對患者進行肺功能檢查。因為此類患者難以完成該項檢查，

21、且檢查結果也不夠準確。2、治療1氧療：輔助性氧療應調整供氧濃度，改善低氧血癥，血氧濃度的目標值為88%-92%。2支氣管舒張劑治療：急性加重治療首選短效支氣管舒張劑，聯用或不聯用毒蕈堿受體拮抗劑。3全身性應用糖皮質激素：全身性應用糖皮質激素可縮短患者的康復時間，改善其肺功能FEV1及動脈低氧血癥PaO2；并能減少患者病情的早期復發、治療失敗，及其住院時間延長等風險。推薦劑量為：潑尼松40mg/天，療程5天。4抗生素：適用于具有以下3種主要病癥者：呼吸困難增加、痰量增多，以及膿痰增多；膿痰增多，且伴有一項其它的主要病癥；需要機械通氣者。5輔助治療：可根據患者的病情適中選用。包括維持適當的體液平衡

22、對于使用利尿劑者尤須注意；使用抗凝劑；治療合并癥；注意營養支持等。AECOPD患者需要進行住院評估或收住院情況癥狀明顯加重存在的嚴重COPD有新的體征出現急性加重發作且經初始治療失敗存在嚴重的合并癥存在頻繁的急性加重發作高齡家庭支持不足六、慢阻肺與合并癥1、心血管疾病包括缺血性心臟病、心衰、房顫和高血壓：COPD的主要合并癥，也是COPD最常見和最重要的合并癥。心臟選擇性受體阻滯劑不應在COPD患者中使用。3認知功能受損：GOLD2021年更新版中在第六章節慢阻肺與合并癥的末尾，新增加了慢阻肺與認知功能受損的相關內容：認知功能受損是慢阻肺的特征之一，慢阻肺患者出現輕度認知功能受損的風險增高。目

23、前對這一局部患者的治療獲益尚無研究證據，但當伴有原發性癡呆時，應進行相應評估和治療2胃食管反流病(GERD)：GOLD2021年更新版中在第六章節“慢阻肺與合并癥的代謝綜合征局部，新增加了慢阻肺與GERD的相關內容：GERD是慢阻肺急性加重的獨立危險因素，可導致慢阻肺患者生活質量下降。GERD是一種全身性合并癥，會對F肺部病變造成影響，其具體機制尚不清楚，可能不僅是單純的胃內酸性物質反流所致。質子泵抑制劑是用來治療GERD的常用藥物，但對于合并慢阻肺的GERD，還需進一步研究來確定其療效。此段內容來自于COPDGene的一項橫斷面研究結果：29%的慢阻肺患者合并有GERD，女性占50.9%；與

24、無GERD的患者相比，合并GERD的患者更多伴有慢性支氣管炎病癥和既往心血管事件，且呼吸困難程度更嚴重(MMRC評分比1.8)，生活質量更差(SGRQ評分比)。多變量模型分析顯示，GERD與患者較差的生活質量、既往頻繁的急性加重相關；同時，隨訪2年發現，即使患者使用了質子泵抑制劑，GERD也與遠期頻繁的急性加重相關。眾所周知，GERD可誘發或加重哮喘，而GERD與慢阻肺的關系并沒有受到我們的足夠重視，以后還需進一步研究。GOLD 關于單用 LAMA 有效性的描述： LAMA 是唯一 一個 B、C、D 組慢阻肺患者的共同首選用藥，且不需要與其他藥物聯用。 在 C, D 組慢阻肺患者中，LABA

25、需與 ICS 聯用，且 ICS 的副作用明顯。 LAMA 是 A 組慢阻肺患者的備選藥物。 阿地溴銨和格隆溴銨在改善肺功能及呼吸困難方面與噻托溴銨有相似的成效，然而在其他效果方面那么缺乏更多的數據支持。 GOLD 關于 LAMA 加用其他藥物的描述： 極重度慢阻肺患者中，噻托溴銨加用 LABA/ICS三聯療法可有額外獲益，可能改善患者肺功能、生活質量，減少急性加重發作頻率。 在預防急性加重方面，聯合應用長效支氣管擴張劑是否比單獨應用長效抗膽堿能藥物更有效，仍缺乏足夠證據。 GOLD 關于 LAMA 平安性的描述： LAMA 局部給藥全身吸收少，廣泛應用藥物耐受性良好。 其主要的不良反響是口干。 思力華在 2021 年進入國家醫保目錄，是慢阻肺治療的一線用藥。布地奈德福莫特