1、CKD患者SHPT治療國際共識與指南解讀背景關于CKD-MBD自2005年KDIGO建議將以往的“腎性骨營養不良”及“腎性骨病”范疇擴大為“慢性腎病（CKD）相關性礦物質及骨代謝紊亂（CKD-MBD）” ，CKD-MBD已成為當前全球腎臟病界關注及研究的熱點1。卜磊, et al., Chin J Nephrol, January 2010, Vol. 26, No. 1.Kidney International (2009) 76 (Suppl 113), S3-S8.背景繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）SHPT是礦物質代謝紊亂的重要表現類型之一1，也是CKD-MBD患者中最常見的異常表現

2、之一2。PTH水平的明顯增高與患者死亡、住院治療和骨折的發生率增加顯著相關3?；钚跃S生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Francesca Tentori, et al., Am J Kidney Dis 2008; 52:519-530.Kidney International 2009; 76 (Suppl 113): S22-S49.PTH的合成和分泌增強SHPT的發病機制1,

3、4背景SHPT在CKD患者中大量存在A Levin et al., Kidney International 2007; 71: 31-38.WH Hrl. Nephrol Dial Transplant 2004; 19(Suppl 5): v2-v8.M Michael and D Garcia. Nephrology Nursing Journal. . 26 Apr, 2011.CKD患者血鈣、血磷和血iPTH異常的患病率隨疾病進展而不斷升高1鈣8.4 mg/dl磷4.6 mg/dliPTH65 pg/ml患者比例（%）GFR水平（ml/min /1.73m2）CKD：慢性腎??；GFR

4、：腎小球濾過率；iPTH：全段甲狀旁腺激素。SHPT以PTH水平過度升高、甲狀旁腺增生和鈣磷代謝失衡為特征2。SHPT嚴重程度隨CKD患者GFR水平的下降而不斷加重，至病情發展至第5期及開始透析治療時，幾乎所有患者均有受累3。關于CKD-MBD患者SHPT治療的國內外指南活性維生素D的合理應用專家協作組 | 中國 2活性維生素D在CKD SHPT中合理應用的專家共識K/DOQI | 美國 1慢性腎病骨代謝及疾病臨床實踐指南JSDT | 日本 3對長期透析患者SHPT治療的臨床實踐指南KDIGO | 國際性 4CKD-MBD診斷、評估、預防和治療的臨床實踐指南20032005200620094份

5、指南均對CKD患者血鈣、血磷、血iPTH的監測進行了規范，并就如何使用Vit D、控制異常iPTH水平提出了建議。K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2003.活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 1

6、13)K/DOQI：美國腎臟病基金會腎臟病預后質量倡議；JSDT：日本透析治療協會； KDIGO：改善全球腎臟病預后組織。PTH、鈣、磷監測各指南間的比較iPTH3期每12個月1次6月內 至少1次/月；6月后 1次/3個月視基線水平和CKD進展情況而定4期每3個月1次每6-12個月1次5期或透析每3個月1次3月內 至少1次/月；3月后 1次/3月通常1次/3個月每3-6個月1次Ca3期每12個月1次3月內 1次/月；3月后 1次/3個月每6-12個月1次4期每3個月1次每3-6個月1次5期或透析每月1次1月內 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次P3期每12個月1次3月

7、內 1次/月；3月后 1次/3個月每6-12個月1次4期每3個月1次每3-6個月1次5期或透析每月1次1月內 1次/2周；1月后 1次/月至少1-2次/月每1-3個月1次CKD分期K/DOQI1中國專家共識2JSDT3KDIGO4K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIG

8、O, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)PTH、鈣、磷監測解讀：推薦的監測起始時間K/DOQI指南和KDIGO指南均建議從CKD 3期（GFR2）開始對患者的血鈣、磷、PTH等生化指標進行監測1,2。K/DOQI指南認為：當患者GFR低于2時，血PTH水平開始上升。SHPT隨著腎功能惡化而進展，在此期間，血磷、血鈣水平發生改變且造成SHPT病情持續惡化。因而上述指標的監測應GFR降至2以下時開始1。KDIGO指南指出：患者可能在CKD 3期開始出現CKD-MBD生化異常的改變，因此，需從CKD 3期開始進行CKD-MBD的檢測2。KDIGO指南建

9、議兒童患者的生化監測應從CKD 2期開始1。研究顯示：兒童患者，尤其是腎臟疾病緩慢進展的兒童患者，早在CKD 2期時即發生PTH升高。CKD-MBD兒童患者生物化學異常與兒童患者成長及心臟功能異常顯著相關。K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)PTH、鈣、磷監測解讀：推薦的監測頻率對患者的生化監測頻率應視具體情況進行相應調整。KDIGO：不同患者間生化異常的改變速率和嚴重程度具有高度變異性，檢測頻率需在GFR變化程度、變化速率、同服

10、藥物的背景條件下，根據生化異常的具體類型、嚴重程度及持續時間而定：生化指標出現異常或開始CKD-MBD治療后，適度增加監測頻率以了解病情變化趨勢、療效及副作用情況。JSDT：Ca、P通常至少1-2次/月，但在可能或已經偏離目標值時，應1次/周，直至其穩定 PTH通常1次/3個月，但在積極治療或改變治療時，至少1次/月連續3個月，直至其穩定中國專家共識的建議頻率為活性Vit D治療時的監測頻率。K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005

11、, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)血鈣、血磷的目標范圍各指南間的比較K/DOQI1中國專家共識2JSDT3KDIGO4,5血鈣的目標范圍CKD 3期正常范圍8.6-10.3 mg/dl8.4-9.6mg/dl正常范圍4（健康人：8.5-10.0或10.5mg/dl；CKD患者的血鈣有一定波動5）CKD 4期CKD 5期或透析8.4-9.5 mg/dl8.4-10.2mg/dl8

12、.4-10.0 mg/dl血磷的目標范圍CKD 3期2.7-4.6 mg/dl2.7-4.6mg/dl正常范圍4（2.5-4.5mg/dl5）CKD 4期CKD 5期或透析3.5-5.5 mg/dl3.5-5.5mg/dl3.5-6.0 mg/dl盡量接近正常范圍5K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008;

13、12(6):514-525.K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)血鈣、血磷的目標范圍解讀：如何使用鈣、磷相關數據JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(1

14、1): 698-699.JSDT1：推薦將血P、血鈣維持在目標范圍置于維持PTH在目標范圍更高的優先級使用血磷和糾正后的血鈣作為選擇治療方法的指征KDIGO2：對高血磷的治療提出“酌情推薦”降低升高的血磷，維持正常的血鈣尚無安慰劑對照RCT就治療高血磷是否對CKD患者臨床結局的改善有益進行過研究在某些患者中，將血磷水平降至目標水平可能難以實現中國專家共識3：要求鈣、磷水平維持在目標值范圍。 CaP應55mg2/dL2KDIGO2：治療方案的確定基于病情的動態變化，而非某一項檢測數據血磷的波動性高于血鈣，因此CaP主要由血磷水平決定，其臨床實用性不大建議對個體的血鈣和磷的水平共同評估，來指導臨床

15、治療，而非CaPPTH水平的目標范圍各指南間的比較CKD 3期CKD 4期CKD 5期或透析*CKD 5期患者的最佳iPTH水平未知5K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.KDIGO, Kidney International 2009; 76 (Suppl 113)K Uh

16、lig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標范圍的差異iPTH不僅可作為甲狀腺功能的指標，而且從某種程度可以反映骨代謝狀態1，因此，4項指南均采用血iPTH作為評價PTH水平的指標。除KDIGO外，其他指南均對患者的iPTH指定了明確且相對較窄的目標范圍1-4。在CKD 5期患者中，JSDT建議的iPTH水平最低。KDIGO指南建議的目標范圍最廣。K/DOQI指南中CKD 5D期患者的目標PTH水平（150-300 pg/mL）是基于PTH預測低轉化型和高轉化型骨病的能力確定的4。該目標的制定使用了Nicho

17、ls iPTH測定方法，但該方法將不再使用4KDIGO近期研究顯示iPTH在150-300 pg/ml的范圍內時并不總能預測潛在的骨組織學或骨折，尤其在單獨使用該指標時更是如此4,5JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.K/DOQI, Am J Kidney Dis 2003; 42(4 Suppl 3): S1-S201.活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol 2005, 21(11): 698-699.KDIGO, Kidney International

18、2009; 76 (Suppl 113).K Uhlig et al., Am J Kidney Dis 2010; 55: 773-799.VDRA：Vit D受體激動劑；MICS：營養不良-炎癥復合體綜合征K Kalantar-Zadeh, et al., Kidney International (2010) 78 (Suppl 117), S10-S21.iPTH高于目標范圍的血液透析患者2年的死亡風險升高經重復測量的時間依賴模型全因死亡風險比血清iPTH（pg/ml）PTH150時死亡風險升高：接受VDRA、Vit D類似物或擬鈣劑治療的可能性較小，而患有MICS的可能性較大PTH6

19、00時死亡風險有所下降可能是因為接受了VDRA、Vit D類似物或擬鈣劑的治療KDOQI目標范圍：150-300PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定 K/DOQI指南血清iPTH對透析患者死亡的預測情況死亡風險血清iPTH（pg/ml）N=58000* JSDT近期進行的一項為期3年的縱向研究顯示：iPTH120 pg/ml的患者死亡風險顯著低于iPTH在180-360 pg/ml范圍內的對照組患者2。JSDT, Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(6):514-525.Shigeru Nakai, et al., Therape

20、utic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.理想的甲狀旁腺功能使骨轉換維持在與腎功能正常者相似水平的甲狀旁腺功能1有利于獲得更佳生活預后的PTH水平1為達這一目標，往往建議透析患者循環PTH水平比腎功能正常標準水平高約2-3倍1JSDT指南設定慢性透析患者的理想iPTH水平為60-180 pg/ml，并認為該范圍最利于獲得較佳存活13年縱向研究的結果*2實踐操作的簡易性1一般觀點JSDT觀點PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定 JSDT指南血液透析患者，n=27 404P=NSP=NSP=NSNS：無統計學顯著性。圖表中所有P值均為與

21、參考組相比的P值。Shigeru Nakai, et al., Therapeutic Apheresis and Dialysis 2008; 12(1):49-54.PTH水平的目標范圍解讀：JSDT指南 iPTH目標水平的界定：3年縱向研究PTH水平的目標范圍解讀：iPTH目標水平的界定 KDIGO指南KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113): s50-s99.Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.RCT：隨機對照試驗維生素

22、D（Vit D）水平的監測K/DOQI指南與KDIGO指南的比較觀察性研究顯示Vit D水平低與臨床預后不良有關，CKD患者Vit D缺乏或不足可能導致PTH水平增高。因此K/DOQI指南和KDIGO指南均提及Vit D的監測1。K/DOQIKDIGO監測范圍iPTH水平升高的CKD3-4期患者CKD 3-5D期患者監測頻率首次發現血iPTH水平升高時開始檢測，如Vit D正常則每年復查一次根據基線水平和治療干預措施決定復查的頻率Vit D不足/缺乏定義（以25(OH)D為指標） Vit D嚴重缺乏5 ng/ml（12 nmol/L） Vit D缺乏5 15 ng/ml（12 37 nmol/

23、L）10 ng/ml Vit D不足16 30 ng/ml（40 75 nmol/L）10 ng/ml 20-32ng/mlVit D不足/缺乏的處理25(OH)D30 ng/ml，則應開始Vit D治療建議按照普通人群的治療方案糾正CKD患者的Vit D缺乏和不足K/DOQI指南與KDIGO指南對于25(OH) D的建議比較2,3Katrin Uhlig, et al., Am J Kidney Dis, Vol 55, No 5 (May): 773-779, 2010.K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October), 2

24、003.KDIGO, Kidney International (2009) 76 (Suppl 113)SHPT治療建議K/DOQI指南不能有效降低血PTH水平；血清總鈣9.5 mg/dl，且血磷4.6 mg/dlCKD 3-4期CKD 5期或透析K/DOQI, Am J Kidney Dis, Vol 42, No. 4, Suppl 3 (October): s26, 2003.SHPT治療建議中國專家共識專家共識建議的SHPT治療原則活性維生素D在慢性腎臟病繼發性甲旁亢中合理應用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過相應目標范