1、藥品藥品GMPGMP附錄附錄- - 確認確認與驗證與驗證1 是是藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范（2010年修訂）年修訂）的的計劃組成部分。計劃組成部分。 國際上，多個國家和組織已將其作為單獨附件發(fā)國際上，多個國家和組織已將其作為單獨附件發(fā)布。同時還有多個指南發(fā)布。布。同時還有多個指南發(fā)布。 確認與驗證的概念內涵不斷延伸。確認與驗證的概念內涵不斷延伸。2起草背景起草背景 根據(jù)根據(jù)國際驗證國際驗證指南指南文件文件的的趨勢趨勢，將適用的理念與條，將適用的理念與條款都引入到本附錄中款都引入到本附錄中。 單獨一章單獨一章-運輸確認。運輸確認。 提出提出確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程

2、。確認與驗證應當貫穿于產(chǎn)品生命周期的全過程。 提出了持續(xù)工藝確認的概念。提出了持續(xù)工藝確認的概念。 內容詳細，指導性強。內容詳細，指導性強。3附錄的特點附錄的特點 第一章第一章 范范 圍圍 第二章第二章 原原 則則 第三章第三章 驗證計劃驗證計劃 第四章第四章 文文 件件 第五章第五章 確確 認認4附錄概要附錄概要 第六章第六章 工藝驗證工藝驗證 第七章第七章 運輸確認運輸確認 第八章第八章 清潔驗證清潔驗證 第九章第九章 再確認和再再確認和再驗證驗證 第十章第十章 術語術語 明確了附錄適用的范圍，適用于新修訂藥品明確了附錄適用的范圍，適用于新修訂藥品GMP中涉及的中涉及的所有確認與驗證活動。

3、所有確認與驗證活動。 明確了確認與驗證的原則，并引入了產(chǎn)品生命周期的新理明確了確認與驗證的原則，并引入了產(chǎn)品生命周期的新理念，要求確認與驗證要貫穿于整個產(chǎn)品生命周期。念，要求確認與驗證要貫穿于整個產(chǎn)品生命周期。5主要內容主要內容 明確了驗證總計劃的內容。明確了驗證總計劃的內容。 明確了確認與驗證相關文件的管理要求，明確了確認與驗證相關文件的管理要求，并且明確并且明確了了在確認和驗證過程中出現(xiàn)偏差或驗證結果不符合在確認和驗證過程中出現(xiàn)偏差或驗證結果不符合預定的可接受標準情況時的處置要求預定的可接受標準情況時的處置要求。6主要內容主要內容 具體規(guī)定了各種確認的詳細要求具體規(guī)定了各種確認的詳細要求。

4、對對設計確認、設計確認、安安裝確認、運行確認、性能確認細化了具體操作要求，裝確認、運行確認、性能確認細化了具體操作要求，使其具有可操作性。使其具有可操作性。 明確了工藝驗證的具體要求，分為一般要求、持續(xù)明確了工藝驗證的具體要求，分為一般要求、持續(xù)工藝確認、同步驗證三節(jié)工藝確認、同步驗證三節(jié)7主要內容主要內容 明確了運輸確認的要求。明確了運輸確認的要求。 明確了清潔驗證的具體要求，細化了新修訂藥品明確了清潔驗證的具體要求，細化了新修訂藥品GMP第一百四十三條的規(guī)定第一百四十三條的規(guī)定。 明確了再確認與再驗證的要求明確了再確認與再驗證的要求8主要內容主要內容 所有的確認與驗證活動都應當事先計劃。確

5、認與驗證的關鍵要所有的確認與驗證活動都應當事先計劃。確認與驗證的關鍵要素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。素都應在驗證總計劃或同類文件中詳細說明。 驗證總計劃應當至少包含以下信息：驗證總計劃應當至少包含以下信息：（一）確認與驗證的基本原則；（二）確認與驗證活動的組織機構及職責；（三）待確認或驗證項目的概述；（四）確認或驗證方案、報告的基本要求；（五）總體計劃和日程安排；（六）在確認與驗證中偏差處理和變更控制的管理；（七）保持持續(xù)驗證狀態(tài)的策略，包括必要的再確認和再驗證；（八）所引用的文件、文獻。 對于大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總計劃。對于大型和復雜的項目，可制訂單獨的項目驗證總

6、計劃。9值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 供應商或第三方提供驗證服務的，企業(yè)應當對其供應商或第三方提供驗證服務的，企業(yè)應當對其提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性提供的確認與驗證的方案、數(shù)據(jù)或報告的適用性和符合性進行審核、批準。和符合性進行審核、批準。 企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏企業(yè)應當在報告中對確認與驗證過程中出現(xiàn)的偏差進行評估，必要時進行徹底調查，并采取相應差進行評估，必要時進行徹底調查，并采取相應的糾正措施和預防措施的糾正措施和預防措施； 變更已批準的確認與驗證方案，應當進行評估并變更已批準的確認與驗證方案，應當進行評估并采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經(jīng)

7、過采取相應的控制措施。確認或驗證報告應當經(jīng)過書面審核、批準。書面審核、批準。10值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證報當確認或驗證分階段進行時，只有當上一階段的確認或驗證報告得到批準，或者確認或驗證活動符合預定目標并經(jīng)批準后，告得到批準，或者確認或驗證活動符合預定目標并經(jīng)批準后，方可進行下一階段的確認或驗證活動。方可進行下一階段的確認或驗證活動。 上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預先設定標準或偏上一階段的確認或驗證活動中不能滿足某項預先設定標準或偏差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確認或驗證活動無重大影差處理未完成，經(jīng)評估對下一階段的確

8、認或驗證活動無重大影響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。響，企業(yè)可對上一階段的確認或驗證活動進行有條件的批準。11值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時，當驗證結果不符合預先設定的可接受標準時，應當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設應當進行記錄并分析原因。企業(yè)如對原先設定的可接受標準進行調整，需進行科學評估，定的可接受標準進行調整，需進行科學評估，得出最終的驗證結論。得出最終的驗證結論。12值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 企業(yè)應當對新的或改造的廠房、設施、設備企業(yè)應當對新的或改造的廠房、設施、設備按照預定用途和本規(guī)范及相關法律法規(guī)要

9、求按照預定用途和本規(guī)范及相關法律法規(guī)要求制定用戶需求。制定用戶需求。 設計確認應當證明設計符合用戶需求，并有設計確認應當證明設計符合用戶需求，并有相應的文件。相應的文件。 企業(yè)應當根據(jù)用戶需求和設計確認中的技術企業(yè)應當根據(jù)用戶需求和設計確認中的技術要求對廠房、設施、設備進行驗收并記錄。要求對廠房、設施、設備進行驗收并記錄。13值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 企業(yè)應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計企業(yè)應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準。運行確認至少包括以下方面：標準。運行確認至少包括以下方面： （一）根據(jù)設施、設備的設計標準制定運行測試項目。 （二）試驗/測試應在一種或一組運行

10、條件之下進行，包括設備運行的上下限，必要時選擇“最差條件”。 最差條件：在標準操作規(guī)程范圍內（或超出），最差條件：在標準操作規(guī)程范圍內（或超出），由工藝參數(shù)的上、下限和相關因素組成的一個或由工藝參數(shù)的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，這樣的條件不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。不一定導致產(chǎn)品或生產(chǎn)工藝的失敗。14值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 工藝驗證的目的：確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。工藝驗證的目的：確保工藝始終處于驗證狀態(tài)。 工藝驗證應

11、當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質量的重大工藝驗證應當包括首次驗證、影響產(chǎn)品質量的重大變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期變更后的驗證、必要的再驗證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認。中的持續(xù)工藝確認。 企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關鍵質量屬性、關企業(yè)應當有書面文件確定產(chǎn)品的關鍵質量屬性、關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。數(shù)范圍，并根據(jù)對產(chǎn)品和工藝知識的理解進行更新。15值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。采用新的生產(chǎn)處方或生

12、產(chǎn)工藝進行首次工藝驗證應當涵蓋該產(chǎn)品的所有規(guī)格。企業(yè)可根據(jù)風險評估的結果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性企業(yè)可根據(jù)風險評估的結果采用簡略的方式進行后續(xù)的工藝驗證，如選取有代表性的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。的產(chǎn)品規(guī)格或包裝規(guī)格、最差工藝條件進行驗證，或適當減少驗證批次。工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。工藝驗證批的批量應當與預定的商業(yè)批的批量一致。企業(yè)應當根據(jù)質量風險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)企業(yè)應當根據(jù)質量風險管理原則確定工藝驗證批次數(shù)和取樣計劃，以獲得充分的數(shù)據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質量。據(jù)來評價工藝和產(chǎn)品質

13、量。 企業(yè)通常應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)企業(yè)通常應當至少進行連續(xù)三批成功的工藝驗證。對產(chǎn)品生命周期中后續(xù)商業(yè)生產(chǎn)批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。批次獲得的信息和數(shù)據(jù)，進行持續(xù)的工藝確認。16值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 在產(chǎn)品生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質量進在產(chǎn)品生命周期中，應當進行持續(xù)工藝確認，對商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質量進行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質量始終處于受控狀態(tài)。行監(jiān)控和趨勢分析，以確保工藝和產(chǎn)品質量始終處于受控狀態(tài)。 在產(chǎn)品生命周期中，考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應在產(chǎn)品生命周期中，

14、考慮到對工藝的理解和工藝性能控制水平的變化，應當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整。當對持續(xù)工藝確認的范圍和頻率進行周期性的審核和調整。 持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據(jù)獲得的結果形成相應的報持續(xù)工藝確認應當按照批準的文件進行，并根據(jù)獲得的結果形成相應的報告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。告。必要時，應當使用統(tǒng)計工具進行數(shù)據(jù)分析，以確認工藝處于受控狀態(tài)。17值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因在極個別情況下，允許進行同步驗證。如因藥物短缺可能增加患者健康風險、因產(chǎn)品的藥物短缺可能增加患者健康風險、因

15、產(chǎn)品的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的市場需求量極小而無法連續(xù)進行驗證批次的生產(chǎn)。生產(chǎn)。 對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、對進行同步驗證的決定必須證明其合理性、并經(jīng)過質量管理負責人員的批準。并經(jīng)過質量管理負責人員的批準。18值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測運輸確認應當對運輸涉及的影響因素進行挑戰(zhàn)性測試，且應當明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路試，且應當明確規(guī)定運輸途徑，包括運輸方式和路徑。長途運輸還應當考慮季節(jié)變化的因素。徑。長途運輸還應當考慮季節(jié)變化的因素。 在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到各種不可預計的情況，在產(chǎn)品運輸過程中可能會遇到

16、各種不可預計的情況，運輸確認應當對關鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控。運輸確認應當對關鍵環(huán)境條件進行連續(xù)監(jiān)控。19值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 為確認與產(chǎn)品直接接觸設備的清潔操作規(guī)程的有效為確認與產(chǎn)品直接接觸設備的清潔操作規(guī)程的有效性，應當進行清潔驗證。性，應當進行清潔驗證。 應當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留、應當根據(jù)所涉及的物料，合理地確定活性物質殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。清潔劑和微生物污染的限度標準。 在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。在清潔驗證中，不能采用反復清洗至清潔的方法。目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能作為單目視檢查是一個很重要的標準，但通常不能

17、作為單一可接受標準使用。一可接受標準使用。 清潔驗證的次數(shù)應當根據(jù)風險評估確定，通常應當清潔驗證的次數(shù)應當根據(jù)風險評估確定，通常應當至少進行連續(xù)三次。至少進行連續(xù)三次。20值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 活性物質殘留限度標準應當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學活性物質殘留限度標準應當基于毒理試驗數(shù)據(jù)或毒理學文獻資料的評估建立。文獻資料的評估建立。 如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認。如使用清潔劑，其去除方法及殘留量應當進行確認。 可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積可接受標準應當考慮工藝設備鏈中多個設備潛在的累積效應。效應。 應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔

18、應當考慮設備使用后至清潔前的間隔時間以及設備清潔后的保存時限對清潔驗證的影響。后的保存時限對清潔驗證的影響。21值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時，當采用最差條件產(chǎn)品的方法進行清潔驗證模式時，應當對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價，當生產(chǎn)應當對最差條件產(chǎn)品的選擇依據(jù)進行評價，當生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評價。線引入新產(chǎn)品時，需再次進行評價。 如多用途設備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條如多用途設備沒有單一的最差條件產(chǎn)品時，最差條件的確定應當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶件的確定應當考慮產(chǎn)品毒性、允許日接觸劑量和溶解度等。每個使用的清潔方法都應當

19、進行最差條件解度等。每個使用的清潔方法都應當進行最差條件驗證。驗證。 在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設備生產(chǎn)，企在同一個工藝步驟中，使用多臺同型設備生產(chǎn)，企業(yè)可在評估后選擇有代表性的設備進行清潔驗證。業(yè)可在評估后選擇有代表性的設備進行清潔驗證。22值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可對于處于研發(fā)階段的藥物或不經(jīng)常生產(chǎn)的產(chǎn)品，可采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。采用每批生產(chǎn)后確認清潔效果的方式替代清潔驗證。每批生產(chǎn)后的清潔確認應當根據(jù)本附錄的相關要求每批生產(chǎn)后的清潔確認應當根據(jù)本附錄的相關要求進行。進行。 如無法采用清潔驗證的方式來評價

20、設備清潔效果，如無法采用清潔驗證的方式來評價設備清潔效果，則產(chǎn)品應當采用專用設備生產(chǎn)。則產(chǎn)品應當采用專用設備生產(chǎn)。23值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進對設施、設備和工藝，包括清潔方法應當進行定期評估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。行定期評估，以確認它們持續(xù)保持驗證狀態(tài)。 關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期效果。驗證，確保其能夠達到預期效果。 應當采用質量風險管理方法評估變更對產(chǎn)品應當采用質量風險管理方法評估變更對產(chǎn)品質量、質量管理體系、文件、驗證、法規(guī)符質量、質量管理體系、文件、驗證、法

21、規(guī)符合性、校準、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響，合性、校準、維護和其他系統(tǒng)的潛在影響，必要時，進行再確認或再驗證。必要時，進行再確認或再驗證。24值得關注的幾個問題值得關注的幾個問題 為了驗證而驗證：為了驗證而驗證： 驗證方案不能根據(jù)風險評估而設計；驗證方案不能根據(jù)風險評估而設計； 不能對驗證獲得的數(shù)據(jù)進行科學分析；不能對驗證獲得的數(shù)據(jù)進行科學分析； 驗證結果評價不夠。驗證結果評價不夠。25易出現(xiàn)的問題易出現(xiàn)的問題 無驗證總計劃和部門驗證計劃，未進行逐級復核審無驗證總計劃和部門驗證計劃，未進行逐級復核審批，驗證工作部分缺失，如：檢驗方法確認；關鍵批，驗證工作部分缺失，如：檢驗方法確認；關鍵生產(chǎn)設備驗

22、證和確認；檢測儀器設備的確認等。生產(chǎn)設備驗證和確認；檢測儀器設備的確認等。26檢查案例檢查案例 大容量注射劑（多層共擠膜輸液袋）生產(chǎn)車大容量注射劑（多層共擠膜輸液袋）生產(chǎn)車間使用的兩臺水浴式滅菌柜驗證過程中，未間使用的兩臺水浴式滅菌柜驗證過程中，未根據(jù)風險評估結果在補氣口和幾何中心位置根據(jù)風險評估結果在補氣口和幾何中心位置放置監(jiān)測探頭；未將放置監(jiān)測探頭；未將500ml和和100ml品種的裝品種的裝載方式進行滅菌效果驗證；小容量注射劑載方式進行滅菌效果驗證；小容量注射劑（含激素類）車間手動門安瓿滅菌器在（含激素類）車間手動門安瓿滅菌器在116 40分鐘條件下的滅菌效果驗證數(shù)據(jù)未及時歸分鐘條件下的

23、滅菌效果驗證數(shù)據(jù)未及時歸檔。檔。27檢查案例檢查案例 粉針車間（青霉素類）空調凈化系統(tǒng)驗證方粉針車間（青霉素類）空調凈化系統(tǒng)驗證方案及報告中，其對壓差、溫濕度等確認只進案及報告中，其對壓差、溫濕度等確認只進行了行了1次，不能有效證明空調系統(tǒng)運行穩(wěn)定性；次，不能有效證明空調系統(tǒng)運行穩(wěn)定性；青霉素直排空調箱未做高效過濾器的檢漏；青霉素直排空調箱未做高效過濾器的檢漏； 大容量注射劑車間使用的巴立昆水浴式滅菌大容量注射劑車間使用的巴立昆水浴式滅菌柜未進行裝載量為柜未進行裝載量為100ml、250ml的規(guī)格的熱的規(guī)格的熱穿透驗證（已做穿透驗證（已做50ml和和500ml）。）。28檢查案例檢查案例 葡萄

24、糖注射液（葡萄糖注射液（250ml：12.5g）滅菌工藝驗）滅菌工藝驗證設計裝載量為證設計裝載量為26000瓶，但瓶，但110425D6批葡萄批葡萄糖注射液因生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差，產(chǎn)量為糖注射液因生產(chǎn)過程中發(fā)生偏差，產(chǎn)量為12967瓶，未對該批產(chǎn)品的滅菌過程是否存在瓶，未對該批產(chǎn)品的滅菌過程是否存在風險進行評估；風險進行評估；29檢查案例檢查案例 滅菌柜確認的報告中缺滅菌程序的溫度滅菌柜確認的報告中缺滅菌程序的溫度-時間時間曲線原始記錄；曲線原始記錄； 309車間新增的車間新增的PSMVP-SC-20大輸液水浴滅菌大輸液水浴滅菌器再驗證時冷點位置發(fā)生了變化，未進行調器再驗證時冷點位置發(fā)生了變化，

25、未進行調查分析；查分析； 未對設備生產(chǎn)結束至清潔前允許的最長時間未對設備生產(chǎn)結束至清潔前允許的最長時間間隔進行確認。間隔進行確認。30檢查案例檢查案例 部分驗證內容不完整。如注射用水系統(tǒng)驗證報告中僅對總回水點進行部分驗證內容不完整。如注射用水系統(tǒng)驗證報告中僅對總回水點進行了了TOC的檢測，無其它取水點的檢測，無其它取水點TOC檢測數(shù)據(jù)。工藝驗證報告中未對配檢測數(shù)據(jù)。工藝驗證報告中未對配制到灌裝、灌裝到進箱及出箱后到軋蓋的存放時限等進行驗證、未對制到灌裝、灌裝到進箱及出箱后到軋蓋的存放時限等進行驗證、未對原輔料的微生物限度等進行監(jiān)測，未對滅菌后膠塞存放時限、容器具原輔料的微生物限度等進行監(jiān)測，未

26、對滅菌后膠塞存放時限、容器具存放時限等進行驗證。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗未包括對灌裝區(qū)允許進入存放時限等進行驗證。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗未包括對灌裝區(qū)允許進入的最多人數(shù)（的最多人數(shù)（5人）、最長灌裝時間（人）、最長灌裝時間（3小時）等情況進行模擬，小時）等情況進行模擬， 3月月7日動態(tài)生產(chǎn)時灌裝區(qū)主要操作人員中有日動態(tài)生產(chǎn)時灌裝區(qū)主要操作人員中有2人無參與培養(yǎng)基模擬灌裝試驗人無參與培養(yǎng)基模擬灌裝試驗灌裝崗位的操作記錄。培養(yǎng)基模擬灌裝記錄中三批培養(yǎng)的時間未達到灌裝崗位的操作記錄。培養(yǎng)基模擬灌裝記錄中三批培養(yǎng)的時間未達到方案中要求的方案中要求的20-257天。如培養(yǎng)基模擬灌裝批號（天。如培養(yǎng)基模擬灌裝批號（

27、111101）培養(yǎng)時間）培養(yǎng)時間與方案中規(guī)定的時間相差與方案中規(guī)定的時間相差5小時；對培養(yǎng)室的溫度未按照要求每日記錄，小時；對培養(yǎng)室的溫度未按照要求每日記錄，僅有第一批次五天的記錄。未對熱分布試驗的超標數(shù)據(jù)進行分析。僅有第一批次五天的記錄。未對熱分布試驗的超標數(shù)據(jù)進行分析。31檢查案例檢查案例 企業(yè)企業(yè)XXX的工藝驗證方案中個別工序接近工的工藝驗證方案中個別工序接近工藝參數(shù)的優(yōu)化實驗，顆粒干燥和混粉工藝參藝參數(shù)的優(yōu)化實驗，顆粒干燥和混粉工藝參數(shù)未能根據(jù)驗證結果進一步細化。數(shù)未能根據(jù)驗證結果進一步細化。32檢查案例檢查案例 小容量注射劑車間兩條生產(chǎn)線：小容量注射劑車間兩條生產(chǎn)線：A線（線（1ml

28、）和和B線（線（5ml、10ml），車間改造后只進行了），車間改造后只進行了A線線1ml品種的工藝驗證；品種的工藝驗證；B線進行了設備確線進行了設備確認，目前正在進行產(chǎn)品工藝驗證。認，目前正在進行產(chǎn)品工藝驗證。 經(jīng)對補充遞交的經(jīng)對補充遞交的B線相關確認及驗證材料審線相關確認及驗證材料審核發(fā)現(xiàn)：灌裝機性能確認報告中，裝量確認核發(fā)現(xiàn)：灌裝機性能確認報告中，裝量確認（2ml，5ml，10ml，20ml）大量驗證數(shù)據(jù)來）大量驗證數(shù)據(jù)來源于同一天，驗證方式為人工量筒量取。源于同一天，驗證方式為人工量筒量取。33檢查案例檢查案例 粉針分裝的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗未包含兩個無菌原粉針分裝的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗未包

29、含兩個無菌原料藥的混合過程。料藥的混合過程。 無菌原料藥的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗采用對細菌有抑無菌原料藥的培養(yǎng)基模擬灌裝試驗采用對細菌有抑制作用的有機溶媒進行，未使用惰性的模擬產(chǎn)品。制作用的有機溶媒進行，未使用惰性的模擬產(chǎn)品。34檢查案例檢查案例 xxx工藝驗證未對每一批的收率及物料平衡工藝驗證未對每一批的收率及物料平衡的數(shù)據(jù)進行分析、評估，作為制定工藝規(guī)程的數(shù)據(jù)進行分析、評估，作為制定工藝規(guī)程的依據(jù)的依據(jù)。 工藝驗證報告中缺少干燥工藝所要求的溫度、工藝驗證報告中缺少干燥工藝所要求的溫度、中間產(chǎn)品和成品檢驗結果的記錄；工藝驗證中間產(chǎn)品和成品檢驗結果的記錄；工藝驗證檔案中缺少取樣量、檢驗結果具體數(shù)據(jù)

30、等內檔案中缺少取樣量、檢驗結果具體數(shù)據(jù)等內容。容。 XX型二維混合機的驗證報告中數(shù)據(jù)歸檔不全。型二維混合機的驗證報告中數(shù)據(jù)歸檔不全。主要是對混合物料的總量和對主要是對混合物料的總量和對10個點的取樣個點的取樣量未做記錄量未做記錄35檢查案例檢查案例 2005年進行清潔驗證未考慮包括最長時間在內的最差條件，年進行清潔驗證未考慮包括最長時間在內的最差條件，未制定微生物和內毒素未制定微生物和內毒素 殘留的標準，清洗后的接受標準未殘留的標準，清洗后的接受標準未能完全依據(jù)產(chǎn)品的毒理學資料建立，取樣點未包括管道接能完全依據(jù)產(chǎn)品的毒理學資料建立，取樣點未包括管道接口處等難以清洗的地點口處等難以清洗的地點。3

31、6檢查案例檢查案例 增大批量后的工藝驗證僅通過多點取樣考察干燥后增大批量后的工藝驗證僅通過多點取樣考察干燥后的水分和的水分和pH，未對其他影響因素進行全面評估。，未對其他影響因素進行全面評估。37檢查案例檢查案例 企業(yè)企業(yè)HPLC由供應商和企業(yè)共同完成了由供應商和企業(yè)共同完成了IQOQ。HPLC采用采用Waters的的Empower系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的系統(tǒng)，該系統(tǒng)中的audit trail軟件未包含在儀器的確認方案中，所有人員均采用軟件未包含在儀器的確認方案中，所有人員均采用administrator權限和同一密碼登錄。權限和同一密碼登錄。38檢查案例檢查案例 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗中培養(yǎng)基模擬灌裝試驗中5個班次生產(chǎn)最長灌裝時間為個班次生產(chǎn)最長灌裝