1、新藥開發(fā)的基本概況（一）新藥開發(fā)的基本概況（一）新藥研發(fā)概論新藥研發(fā)概論主要內(nèi)容主要內(nèi)容藥學(xué)研究藥學(xué)研究1、原料藥：原料藥：名稱、結(jié)構(gòu)、分子式、理化性質(zhì)、名稱、結(jié)構(gòu)、分子式、理化性質(zhì)、合成路線和工藝、定性鑒別、含量及有關(guān)物質(zhì)合成路線和工藝、定性鑒別、含量及有關(guān)物質(zhì)的測定、穩(wěn)定性試驗(yàn)等的測定、穩(wěn)定性試驗(yàn)等2、制劑：制劑：制劑處方和制備工藝、性質(zhì)、鑒別、制劑處方和制備工藝、性質(zhì)、鑒別、含量和有關(guān)物質(zhì)測定穩(wěn)定性試驗(yàn)等含量和有關(guān)物質(zhì)測定穩(wěn)定性試驗(yàn)等3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草原料藥和制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說明說明藥理學(xué)研究藥理學(xué)研究1、主要藥效學(xué)研究：主要藥效學(xué)研究：一般要求用兩

2、種動物、兩一般要求用兩種動物、兩種以上方法、兩個給藥途徑（至少一種是臨床種以上方法、兩個給藥途徑（至少一種是臨床給藥途徑）、三個劑量，要同時(shí)有空白對照、給藥途徑）、三個劑量，要同時(shí)有空白對照、陽性對照和模型對照。陽性對照和模型對照。2 2、一般藥理學(xué)研究：一般藥理學(xué)研究：一般要求一般要求2 23 3個有效劑量，個有效劑量，使用臨床給藥途徑，至少觀察神經(jīng)系統(tǒng)、心血管使用臨床給藥途徑，至少觀察神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響，以了解新藥藥理機(jī)理；系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響，以了解新藥藥理機(jī)理；藥代動力學(xué)，一般要求三個劑量，提供常規(guī)藥動藥代動力學(xué)，一般要求三個劑量，提供常規(guī)藥動學(xué)參數(shù)、模室類型和分布排

3、泄試驗(yàn)。學(xué)參數(shù)、模室類型和分布排泄試驗(yàn)。臨床前毒理學(xué)研究臨床前毒理學(xué)研究主要內(nèi)容包括主要內(nèi)容包括急性毒性、長期毒性、生殖毒性、急性毒性、長期毒性、生殖毒性、遺傳毒性、致癌試驗(yàn)、致突試驗(yàn)、藥物依賴性試遺傳毒性、致癌試驗(yàn)、致突試驗(yàn)、藥物依賴性試驗(yàn)、局部刺激性試驗(yàn)、毒代動力學(xué)試驗(yàn)、過敏性驗(yàn)、局部刺激性試驗(yàn)、毒代動力學(xué)試驗(yàn)、過敏性試驗(yàn)、光敏試驗(yàn)、免疫毒理學(xué)試驗(yàn)試驗(yàn)、光敏試驗(yàn)、免疫毒理學(xué)試驗(yàn)和和制劑的安全制劑的安全性試驗(yàn)等。性試驗(yàn)等。申請臨床批文研究中新藥（申請臨床批文研究中新藥（IND）藥物非臨床安全性研究藥物非臨床安全性研究臨床研究臨床研究1、期臨床：期臨床：20203030例例健康受試者健康受試者

4、，主要目的主要目的研究人體對研究人體對IND的的有效性有效性、耐受程度耐受程度和和安全性安全性，同時(shí)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)、生物利用度試驗(yàn)。同時(shí)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)、生物利用度試驗(yàn)。2、期臨床：期臨床：不少于不少于100100例例典型患者典型患者，詳細(xì)考察詳細(xì)考察患者對患者對IND的療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)；進(jìn)一步的療效、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)；進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)范圍、增加試驗(yàn)單位及試驗(yàn)病例，以便擴(kuò)大試驗(yàn)范圍、增加試驗(yàn)單位及試驗(yàn)病例，以便確證確證IND的的療效療效。IND進(jìn)行試生產(chǎn)進(jìn)行試生產(chǎn)3、期臨床：期臨床：不少于不少于300300例例患者患者，主要目的繼續(xù)主要目的繼續(xù)擴(kuò)大臨床試驗(yàn)范圍，進(jìn)行特殊臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充

5、臨擴(kuò)大臨床試驗(yàn)范圍，進(jìn)行特殊臨床試驗(yàn)、補(bǔ)充臨床試驗(yàn)和不良反應(yīng)觀察，以對床試驗(yàn)和不良反應(yīng)觀察，以對IND進(jìn)行全面正確進(jìn)行全面正確的評價(jià)。的評價(jià)。申請申請新藥證書新藥證書注冊新藥（注冊新藥（ NDANDA）4、期臨床：期臨床：通常是指通常是指對已獲得市場注冊的藥物對已獲得市場注冊的藥物的再臨床研究的再臨床研究 ，有的國家也將其稱作，有的國家也將其稱作“上市研究上市研究”或或“經(jīng)濟(jì)研究經(jīng)濟(jì)研究”，它涵蓋很多注冊后的研究項(xiàng)目，它涵蓋很多注冊后的研究項(xiàng)目，是是監(jiān)察程序的一部分監(jiān)察程序的一部分，其目的除了包括，其目的除了包括確定安全確定安全性性以外，還包括以外，還包括研究功效或有效性研究功效或有效性等。等

6、。n-已有近已有近40004000個化學(xué)藥物個化學(xué)藥物。 -每年每年以以20-3020-30個的速率個的速率增加增加。 -新藥新藥研發(fā)費(fèi)用研發(fā)費(fèi)用正正逐年增加逐年增加，上市上市新藥新藥數(shù)量數(shù)量卻卻不斷減少不斷減少，新藥研發(fā)效率正逐年降，新藥研發(fā)效率正逐年降低。低。創(chuàng)新藥物研究是最激動人心的挑戰(zhàn)！ADME問題問題人體毒副作用人體毒副作用市場問題市場問題療效問題療效問題動物實(shí)驗(yàn)毒性動物實(shí)驗(yàn)毒性其它問題其它問題新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科多個學(xué)科n 分子生物學(xué)分子生物學(xué)n 分子藥理學(xué)分子藥理學(xué)n 生物信息學(xué)生物信息學(xué)n 藥物化學(xué)藥物化學(xué)n 計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)n

7、藥物分析化學(xué)藥物分析化學(xué)n 藥理學(xué)藥理學(xué)n 毒理學(xué)毒理學(xué)n 藥劑學(xué)藥劑學(xué)n 制藥工藝學(xué)制藥工藝學(xué)n 高投入高投入n 高科技高科技 n 高風(fēng)險(xiǎn)高風(fēng)險(xiǎn)n 高回報(bào)高回報(bào)n 高度競爭高度競爭n 長周期長周期“五高一長五高一長”（四）新藥研發(fā)現(xiàn)狀（四）新藥研發(fā)現(xiàn)狀 中國現(xiàn)在新藥研究的狀況跟國外新藥的研究狀況比，差的比較大，差了幾十年，我們國內(nèi)的新藥研究和國外的新藥研究概念是不一樣的。國外的新藥的研究是新化學(xué)實(shí)體NCE，這個在國外研發(fā)的時(shí)間是比較長的。 在中國新藥的概念只不過是在中國未上市銷售過的藥品，10月份發(fā)布新的注冊辦法就是定義為只在中國未上市過的化學(xué)實(shí)體。新藥的概念又和國外更加接近了一點(diǎn)。 我國醫(yī)

8、藥工業(yè)現(xiàn)狀我國醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)狀n20年的專利保護(hù)期n保護(hù)期滿前25年允許申報(bào)仿制n藥品申報(bào)審理n發(fā)新藥證書，但不發(fā)批準(zhǔn)文號n一旦該品種專利期滿，即可進(jìn)行生產(chǎn)上市。 藥物發(fā)現(xiàn)的幾個歷史階段藥物發(fā)現(xiàn)的幾個歷史階段 隨著多學(xué)科技術(shù)的迅速發(fā)展，從古代神農(nóng)嘗百草的感官體驗(yàn)到現(xiàn)代從分子甚至電子的水平開發(fā)藥物，藥物的發(fā)現(xiàn)的思路和方法也不斷的發(fā)生變化。（五）新藥研發(fā)歷史（五）新藥研發(fā)歷史十九世紀(jì)末二十世紀(jì)二十到三十年代隨機(jī)篩選階段：特征從現(xiàn)有的化合物中尋找和發(fā)現(xiàn)可用的藥用價(jià)值。天然的、化學(xué)合成的等。沒有深入構(gòu)效等研究。隨機(jī)篩選階段（隨機(jī)篩選階段（discovery）十九世紀(jì)中期，有機(jī)合成巨大進(jìn)步十九世紀(jì)中期，有機(jī)

9、合成巨大進(jìn)步NNHH HOOSHCOOH 1920s，蘇格蘭科學(xué)家亞歷山大，蘇格蘭科學(xué)家亞歷山大弗萊明原來從事流弗萊明原來從事流感研究工作。在他的實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)了一些葡萄球菌感研究工作。在他的實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)了一些葡萄球菌一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細(xì)菌。由于疏忽而一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細(xì)菌。由于疏忽而忘記為一個盛有葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結(jié)果他忘記為一個盛有葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結(jié)果他發(fā)現(xiàn)盤子中生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺發(fā)現(xiàn)盤子中生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺死。后來，弗萊明還曾風(fēng)趣地說，這一發(fā)現(xiàn)要?dú)w功于他死。后來，弗萊明還曾風(fēng)趣地說，這一發(fā)現(xiàn)要?dú)w功于他

10、的粗心大意。的粗心大意。 “機(jī)會，只留給有準(zhǔn)備的頭腦。” 免疫系統(tǒng)對外來物質(zhì)產(chǎn)生一系列反應(yīng)的過程稱為免疫，而這種反應(yīng)本身則稱為免疫應(yīng)答。能夠在機(jī)體中引起特異性免疫應(yīng)答的物質(zhì)稱為抗原，免疫應(yīng)答的結(jié)果則是刺激機(jī)體產(chǎn)生與抗原相對應(yīng)的特異性抗體和引起細(xì)胞免疫。 正常情況下，抗體與抗原在機(jī)體內(nèi)結(jié)合后，可以被吞噬、排泄而將抗原清除。如果這種抗原屬于外源性致病抗原（細(xì)菌、病毒、毒素），可以由此達(dá)到殺滅或削弱抗原危害的目的。 KEYLOCK二十世紀(jì)三十年代六十年代 特征：合成藥物大量涌現(xiàn)，內(nèi)源性生物活性物質(zhì)的分離鑒定和活性篩選，酶抑制劑的應(yīng)用等，黃金時(shí)期。分子藥理學(xué)的發(fā)展和酶學(xué)發(fā)展是基礎(chǔ)。 構(gòu)效關(guān)系-對病原體

11、生理、生化的影響指導(dǎo)設(shè)計(jì)新藥定向發(fā)掘階段（定向發(fā)掘階段（development）百浪多息 ProntosilH2NNNSO2NH2NH2磺胺 SulfonilamideH2NSO2NH2磺酰胺類藥物 1932年，偶氮染料“百浪多息”。 1935年，能夠治療細(xì)菌感染性疾病。 推測藥效團(tuán)偶氮結(jié)構(gòu)，但是體外無活性。體內(nèi)代謝成磺胺，奠定了磺胺類藥物的基本結(jié)構(gòu)。1938年，磺胺吡啶；1940年，磺胺噻唑，磺胺嘧啶等雜環(huán)磺胺類藥物；1951-1953年，磺胺甲基異噁唑等；1956年，長效磺胺藥，磺胺甲氧嗪；二十世六十年代-問題：疑難重癥治療水平低；歐洲反應(yīng)停事件；八十年代硅酮事件.規(guī)定新藥進(jìn)行：致畸（te

12、ratogenic）致突變（tutenogenic）致癌性（caroinogenic）藥物設(shè)計(jì)階段（藥物設(shè)計(jì)階段（Design）Molecular drug designMolecular drug design藥物設(shè)計(jì)學(xué)藥物設(shè)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)基因組基因組生物信息學(xué)生物信息學(xué)數(shù)學(xué)數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)藥物化學(xué)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)有機(jī)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)計(jì)算化學(xué)計(jì)算化學(xué)分子藥理學(xué)分子藥理學(xué)一般藥理學(xué)一般藥理學(xué)2000年2月人類基因圖草圖繪制完成功能基因?qū)W研究蛋白質(zhì)組學(xué)、糖、藥物代謝等交叉學(xué)科發(fā)展不斷發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)。人 類 基 因 組 學(xué)生 物 信 息 學(xué)致 病 基 因致

13、 病 基 因 編 碼 蛋 白 產(chǎn) 物蛋 白 質(zhì) 組 學(xué)蛋 白 功 能蛋 白 結(jié) 構(gòu)藥 物 靶 標(biāo)高 通 量 篩 選先 導(dǎo) 化 合 物新 化 合 物虛 擬 篩 選基 于 結(jié) 構(gòu) 的 藥 物 設(shè) 計(jì)計(jì) 算 機(jī) 輔 助 藥 物 設(shè) 計(jì)3 D - Q S A R藥 代 組 學(xué)候 選 化 合 物藥 理 學(xué) 評 價(jià)優(yōu) 化A D M E T組合化學(xué)（combinatorialchemistry）：1988年Furda等首先提出了組合化學(xué)的概念組合化學(xué)：自動化操作的有機(jī)合成策略，結(jié)構(gòu)相似的大量同系物，化合物庫（chemicallibraries）XYZYZZ XX YZ YYXX ZX XYYZ ZXYZZ

14、Z ZY Y YX X XX Z ZY X XZ Y YX Y YZ X XY Z ZY Z XZ X YX Y XZ Y XY X YX Z XX X YY Y XZ Z XY Z YZ X ZX Y ZZ Y ZY X ZX Z YX X ZY Y ZZ Z YXYZ混 合均 分偶 聯(lián)混 合均 分偶 聯(lián)CH3CH2CH2COOH CH3OHCH3CH2OHCH3CH2CH2OHCH3CH2CH2CH2OHCH3CH2CH2COOCH3CH3CH2CH2COOCH2CH3CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3 在反應(yīng)體系中多種反應(yīng)物混合在一

15、起進(jìn)行反應(yīng)，得到多種產(chǎn)在反應(yīng)體系中多種反應(yīng)物混合在一起進(jìn)行反應(yīng)，得到多種產(chǎn)物如：正丁酸與醇縮合形成酯的反應(yīng)。物如：正丁酸與醇縮合形成酯的反應(yīng)。 每個反應(yīng)是獨(dú)立進(jìn)行的，如上述反應(yīng)當(dāng)每個反應(yīng)同時(shí)獨(dú)立進(jìn)每個反應(yīng)是獨(dú)立進(jìn)行的，如上述反應(yīng)當(dāng)每個反應(yīng)同時(shí)獨(dú)立進(jìn)行時(shí)，即為平行合成方式。行時(shí)，即為平行合成方式。SR1R2R3R4SR1SR2SR3SR4基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆基因克隆多種變異的酶系多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)多種非天然的天然物質(zhì)KSATKRACPKSATKRACPTEKSATACPKSATDHERKRACPATACPKSATKRAC

16、PKSATKRACPSOSOHOSOHOHOSOHOHOOSOHOOHOSOHOHOHOOSOHOHOOHOHO13131313131313139999991555功 能 單 元 1功 能 單 元 2功 能 單 元 3功 能 單 元 4功 能 單 元 5功 能 單 元 6DEBS1DEBS2DEBS3紅 霉 素 A6-DeoxyerythronolideBOOCH3HON(CH3)2OHH3COOCH3H3CH3COCH3OOCH3CH3OHOCH3CH3OHHOH3COHH3COOCH3H3CH3COCH3OHOHCH3HOH3C9136129125563變異酶系或微生物酶系變異酶系或微生物

17、酶系催化小分子化合物轉(zhuǎn)化催化小分子化合物轉(zhuǎn)化多種人工的天然化合物多種人工的天然化合物OOO HH OC H3OO HO HO HOOOO HH OC H3OO HO HO HOO HOOO HH OC H3OO HO HO HOC lOO HO HO HH OOOOO HH OC H3OO HO HO脂 肪 酶酰 化糖 苷 化糖 苷 酶氧 化鹵 過 氧 化 酶氯 代首 輪 衍 生 物 20個酰 化 ：酯 ， 酰 胺碳 酸 酯氨 甲 酸 酯糖 苷 化 ：糖 苷氨 基 糖 苷糖 酸 苷氧 化 還 原 ：羥 基 化氧 化脫 甲 基 化鹵 化 ：氯 代溴 代碘 代第 二 輪 衍 生 物 共 600個巖

18、 白 菜 內(nèi) 酯OOO HH OC H3OO C O R1O C O R2O C O R3O高通量篩選（highthroughputscreening）S15S14XS13S12S11S10S9S8S7S6S5S4S3S2S1S1S2S3S4S5S6S7S8S9S10S11S12S13XS14S15S8S11XS4組合化學(xué)研究分三個階段：分子多樣性化合物庫的合成；群集篩選（進(jìn)行活性檢測）；活性分子的結(jié)構(gòu)測定。計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（CADD）藥物的活性是因一個藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），相結(jié)合產(chǎn)生分子進(jìn)入酶的

19、特殊空穴（活性點(diǎn)），與酶結(jié)合 可干擾酶的催化作用，影響代謝，使疾病得到治療.廣義的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 利用計(jì)算機(jī)搜尋，檢索資料，處理信息受體和酶的X-衍射數(shù)據(jù)庫蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫組合化學(xué)（Combination Chemistry）和高通量篩選（High Throughput Screen）也都必須使用計(jì)算機(jī)處理盲篩積累的大量數(shù)據(jù)數(shù)學(xué)建模藥物分子結(jié)構(gòu)藥效活性關(guān)系設(shè)計(jì)新分子信息反饋不斷重復(fù)合成和藥效測試.新藥根據(jù)受體的化學(xué)和幾何結(jié)構(gòu)是否已知把研究的問題分成兩大類確定藥效結(jié)構(gòu)問題（Identifying the Pharmacophore Problem）對接問題（Docking Proble

20、m）藥物作用靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)計(jì)算機(jī)模擬藥物與靶標(biāo)作用發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物新藥化學(xué)信息學(xué)（化學(xué)信息學(xué)（chemoinformatics）結(jié)構(gòu)生物學(xué)（結(jié)構(gòu)生物學(xué)（structural biology） 結(jié)構(gòu)生物學(xué)是利用各種物理化學(xué)手段來研究生物大分子、超分子等復(fù)雜體系中組織結(jié)構(gòu)與動態(tài)運(yùn)動的科學(xué)。從狹義的角度來講，結(jié)構(gòu)生物學(xué)就是利用X射線、電子顯微鏡、核磁共振三大技術(shù)手段來解析生物大分子的三維精細(xì)靜態(tài)（平均）結(jié)構(gòu)的學(xué)科。 只有清楚了生物大分子的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，才有可能最終從基本原理出發(fā)來解釋生物大分子的運(yùn)動和相互作用。生物信息學(xué)生物信息學(xué)(bioinformatics) 生物信息學(xué)是一門多學(xué)科交叉科學(xué)，綜合運(yùn)用

21、生物學(xué)、信息學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、數(shù)學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)、計(jì)算機(jī)及網(wǎng)絡(luò)科學(xué)等為主要工具和手段，發(fā)展各種軟件，對逐日大量增長的DNA序列、蛋白質(zhì)的序列和結(jié)構(gòu)進(jìn)行收集、處理、存儲、管理、分配、加工、分析和解釋等，來闡明和理解大量數(shù)據(jù)，使之成為具有明確生物意義的生物信息。通過對生物信息的查詢、檢索、比較和分析，從中獲取基因編碼、基因調(diào)控、核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能及其相互關(guān)系等。合理藥物設(shè)計(jì)合理藥物設(shè)計(jì)(rational drug design) 經(jīng)驗(yàn)積累經(jīng)驗(yàn)積累 神農(nóng)“嘗味草木，宣藥療疾，救夭傷人命”。 神農(nóng)嘗百草，一日之間而遇七十毒。 藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用起源于人類生產(chǎn)實(shí)踐過程中的經(jīng)驗(yàn)積累而完成的，這一過程是人類進(jìn)行的

22、無意識的自然藥物篩選過程。365365種藥物種藥物 偶然發(fā)現(xiàn)偶然發(fā)現(xiàn) 2002 2002年，美國著名的年，美國著名的連線連線雜雜志列出志列出1010項(xiàng)轟動全球的偶然發(fā)明發(fā)現(xiàn)。項(xiàng)轟動全球的偶然發(fā)明發(fā)現(xiàn)。 偉哥偉哥 “ “偉哥偉哥”英文名是英文名是“Viagra” Viagra” ，最初是用來治療高血壓和心絞痛的藥最初是用來治療高血壓和心絞痛的藥物。物。19921992年，卻偶然發(fā)現(xiàn)，偉哥還能年，卻偶然發(fā)現(xiàn)，偉哥還能通過改善腹股溝附近的血液循環(huán)而治通過改善腹股溝附近的血液循環(huán)而治療陽痿病癥。這一藥物療陽痿病癥。這一藥物“副作用副作用”便便風(fēng)靡全球。風(fēng)靡全球。 青霉素青霉素蘇格蘭科學(xué)家亞歷山大蘇格蘭

23、科學(xué)家亞歷山大弗萊明原來從事流感研弗萊明原來從事流感研究工作。弗萊明在他的實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)了一些葡萄球究工作。弗萊明在他的實(shí)驗(yàn)室里培養(yǎng)了一些葡萄球菌菌一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細(xì)菌。一種引起傳染性皮膚病和膿腫的常見細(xì)菌。一次非常偶然的機(jī)會，由于疏忽而忘記為一個盛有一次非常偶然的機(jī)會，由于疏忽而忘記為一個盛有葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結(jié)果他發(fā)現(xiàn)盤子中葡萄球菌的培植盤子蓋上蓋子，結(jié)果他發(fā)現(xiàn)盤子中生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺死。后生長出的青色霉菌將周圍的葡萄球菌全部殺死。后來，弗萊明還曾風(fēng)趣地說，這一發(fā)現(xiàn)要?dú)w功于他的來，弗萊明還曾風(fēng)趣地說，這一發(fā)現(xiàn)要?dú)w功于他的粗心大意。粗心大意。 “機(jī)

24、會，只留給有準(zhǔn)備的頭腦。” 天然產(chǎn)物中提取天然產(chǎn)物中提取OHOOHNCH3NOOHONOHOHNH青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿黃花蒿Artemisia annula蒿甲醚蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度較低生物利用度較低復(fù)發(fā)率高復(fù)發(fā)率高羥基喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹喜樹Camptotheca acuminata拓?fù)涮婵低負(fù)涮婵礣opotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性較差，毒性大水溶性較差，毒性大紫杉醇紫杉醇Taxol紅豆杉紅豆杉Taxus紫杉特爾紫杉特爾TaxotereOAcOHOOCO

25、C6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO可卡因可卡因Cocaine南美洲古柯南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普魯卡因普魯卡因ProcaineNOOOOHH2NOON天然抗生素天然抗生素微生物培養(yǎng)液微生物培養(yǎng)液半合成抗生素半合成抗生素美伐他汀美伐他汀Mevastatin洛伐他汀洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀辛伐他汀Simvastatin普伐他汀普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOH

26、OHFN定向篩選：在特定的模型上有針對性的大規(guī)模定向篩選：在特定的模型上有針對性的大規(guī)模藥物篩選，也稱為普篩。藥物篩選，也稱為普篩。臨床上常用的臨床上常用的抗微生物抗微生物和和抗寄生蟲藥物抗寄生蟲藥物、抗高抗高血壓血壓、抗心律失常抗心律失常、抗心絞痛抗心絞痛、降血脂藥物降血脂藥物、利尿藥利尿藥、流基解毒劑流基解毒劑、螫合劑螫合劑、抗腫瘤藥抗腫瘤藥等藥等藥物大都是通過大規(guī)模過篩找到的。物大都是通過大規(guī)模過篩找到的。 優(yōu)點(diǎn)：目標(biāo)清楚、方法簡捷、指標(biāo)明確、標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)點(diǎn)：目標(biāo)清楚、方法簡捷、指標(biāo)明確、標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一。統(tǒng)一。 局限性：局限性：過篩陽性率低過篩陽性率低，一般認(rèn)為是萬分之一，一般認(rèn)為是萬分之一 。 綜

27、合篩選：也稱一藥多篩，即建立簡便而快速的綜合篩選：也稱一藥多篩，即建立簡便而快速的綜合性評價(jià)藥物和毒物作用的方法。綜合性評價(jià)藥物和毒物作用的方法。組合化學(xué)和群集篩選組合化學(xué)和群集篩選NNOOC4H9HO體內(nèi)代謝羥基保泰松羥步宗NNOOC4H9H12345保泰松NNOOO-酮基保泰松HOHOCHOHCH2NHRRHCH3CH2CH3CH(CH3)2C(CH3)2CH2Ph receptor activity receptor activity100200600.2510010002000400065000 blockingNSCH2CH(CH3)N+(CH3)3NSCH2CH2CH2N(CH3)

28、2ClNSCH2CH(CH3)N(CH3)2Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）Mafenide(antiinfectious)Tolbutamide (antidiabetic)SNChlorothiazide (saluretic)Cycloguanil (antimalarial)Methylthiouracil(antithyroid)DDS (antileprosy)ClNNNCH3H3CNH2H2NNHNOCH3HSNH2SOOH2NCH2

29、SOOH2NNH2SNHNClSH2NOOOOCH3SOONHCONHC4H9NH2SOOH2NNCONHNH2NCONHNHCH(CH3)2異煙肼 Isoniazid異丙煙肼 Iproniazid苯乙肼 PhenelzineCH2CH2NHNH2司來吉蘭 Selegiline反苯環(huán)丙胺 TranylcypromineNNH2NHOOGlutethimide格魯米特（抗癲癇）NHOONH2Aminoglutethimide氨魯米特（抗雌激素）NSNCl.HCl精神分裂癥和燥狂癥精神分裂癥和燥狂癥NNSNHH3COSO2NH2乙 酰 唑 胺青光眼和癲癇青光眼和癲癇氯丙嗪氯丙嗪化學(xué)定向合成的作用：化學(xué)定向合成的作用：增強(qiáng)活性增強(qiáng)活性NCH3HOOOHH嗎 啡HNCH3O美 沙 酮H3C增加選擇性、改變藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化、改變增加選擇性、改變藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化、改變藥物的理化性質(zhì)、降低成本等作用藥物的理化性質(zhì)、降低成本等作用降低毒性：降低毒性：NHOOOO可 卡 因（Cocaine）H2NOON普 魯 卡 因（Procaine）總總 結(jié)結(jié)Summary 藥物發(fā)現(xiàn)藥物發(fā)現(xiàn)藥藥物物發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)基礎(chǔ)研究和可行性分析基礎(chǔ)研究和可行性分析先導(dǎo)物檢測的生物模型先導(dǎo)物檢測的生物模型和方法學(xué)建立和方法學(xué)建立藥理、藥代