1、透析膜的生物相容性一：什么是生物相容性？一：什么是生物相容性？二：膜的生物相容性會引起什么問題？二：膜的生物相容性會引起什么問題？三：膜材料的分類及進展三：膜材料的分類及進展四：什么是好的透析膜？四：什么是好的透析膜？一 什么是生物相容性？v生物相容性（biocompatibility）：是指材料與生物體之間相互作用后產(chǎn)生的各種生物、物理、化學等反應的一種概念。一般地講，就是材料與人體相容程度，和要表現(xiàn)為二個方面：1是指生物材料植入體內(nèi)后機體對植入物發(fā)生的反應 ，即實際應用中引起的宿主反應。2即宿主對材料的作用,包括生物環(huán)境對材料的腐蝕、降解、磨損和性質(zhì)退化,甚至破壞 。v生物相容性通常包括組

2、織相容性與血液相容性兩大類：v組織相容性涵蓋細胞吸附性、無抑制細胞生長性、細胞激活性、抗細胞原生質(zhì)轉(zhuǎn)化性、抗類癥性、無抗原性、無誘變性、無致癌性、無致畸性等;v血液相容性是指能抗血小板血栓形成、抗凝血性、抗溶血性、抗白血細胞減少性、抗補體系統(tǒng)亢進性、抗血漿蛋白吸附性和抗細胞因子吸附性等。 v生物安全性原則生物安全性原則v生物安全性原則,即消除生物材料對人體器官的破壞性,比如細胞毒性和致癌性。 v生物學評價：生物材料對于宿主是異物在體內(nèi)必定會產(chǎn)生某種應答或出現(xiàn)排異現(xiàn)象。生物材料如果要成功，至少要使發(fā)生的反應被宿主接受，不產(chǎn)生有害作用。因此要對生物材料進行生物安全性評價，即生物學評價。 透析膜生物

3、相容性的二個方面v就膜對宿主的方面來講：理想的生物相容性膜應與人體的血管內(nèi)皮極為相近，無毒性，無抗原性，不激活補體、白細胞和單核細胞，無細胞因子的釋放，對凝血系統(tǒng)也沒有影響等。v就宿主對膜的影響方面：由于膜材料大多一次及短時間內(nèi)重復使用，這方面一般沒有特別的關(guān)注。什么是血液透析的生物相容性什么是血液透析的生物相容性？v血液透析（HD）的生物相容性是由透析器（膜）、透析液、體外循環(huán)耗材、穿刺針等一系列與血液直接（間接）接觸的生物相容性的總和。v最重要的是膜（血膜）的生物相容性；v其次是透析液的成分對人體的影響；v消毒劑的影響；理想的膜材料v透析膜作為一種異體物質(zhì)，與人體血管內(nèi)皮細胞不同，與血液相

4、接觸后不可避免會引起機體的反應。理想的生物相容性膜應與人體的血管內(nèi)皮相近，無毒性，無抗原性，不激活補體、白細胞和單核細胞，無細胞因子釋放，對凝血系統(tǒng)也沒有影響。透析膜的生物相容性（1）v“生物相容性”是膜材料僅次于生化特性和生物學特性的性質(zhì)，指僅引起輕微的生化反應和生物反應。既往專指生物膜對白細胞和補體系統(tǒng)的活化作用，未修飾的纖維素膜對白細胞和補體系統(tǒng)的活化能力強，稱為“生物不相容”，反之則稱為“生物相容”。血一膜接觸之后，補體系統(tǒng)將識別生物膜為異物而導致補體活化和產(chǎn)生過敏毒素C3a，C4a和C5a，以及調(diào)理素iC3b和膜攻擊復合物。C5a可誘導粒細胞、單核細胞、淋巴細胞和血小板粘附分子的表達

5、，中性粒細胞脫顆粒等反應。中性粒細胞活化導致氧自由基釋放，稱為“氧化應激”，是動脈粥樣硬化形成的重要因素；同時白細胞活化可釋放大量的炎癥介質(zhì)，稱為“炎癥應激”，導致炎癥反應和血管損傷，而心血管疾病(CVD)正是引起透析患者死亡的首要原因。C反應蛋白(CRP)是炎癥反應的標記物，反映內(nèi)皮細胞活化，與透析患者死亡率密切相關(guān)，同時也是預示健康成人心血管事件的敏感指標。透析膜的生物相容性（2）v與未修飾的纖維素膜相比，使用生物相容性好的高通量聚砜膜透析器的患者CRP顯著降低，這種差別在分別使用兩種透析膜透析數(shù)小時后最為明顯，其作用甚至可延續(xù)至下次透析之前。此外，合成膜的吸附作用較強，即使活化產(chǎn)生一些過

6、敏毒素、細胞因子和酶也可被膜所吸附而不發(fā)揮作用。生物不相容反應還可導致白細胞功能損傷，表現(xiàn)中性粒細胞和單核細胞的吞噬功能、趨化和細胞表面分子表達受損，所有這些功能的缺失均容易導致感染，感染為透析患者第二位的死亡原因。當改用合成和修飾性纖維素膜時，補體和白細胞活化等生物不相容反應明顯減弱。透析膜的生物相容性（3）v近年來“生物相容性”的概念較前有了擴展，泛指血液與生物膜接觸后發(fā)生的一切不良反應，也包括對血小板和內(nèi)皮細胞功能的影響。內(nèi)皮功能損傷也是透析患者CVD高發(fā)病率和死亡率的重要原因，除了高血壓、容量負荷和尿毒癥毒素之外，透析過程誘導的氧化應激是導致內(nèi)皮損傷的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)應用銅仿膜透析器

7、透析后動脈內(nèi)皮細胞功能下降，與內(nèi)皮細胞功能相關(guān)的動脈擴張現(xiàn)象減弱，與血清維生素E濃度的下降有關(guān)，而聚砜膜透析后則無類似現(xiàn)象。使用兩種透析膜后均不影響與內(nèi)皮細胞功能不相關(guān)的動脈功能，表明銅仿膜透析過程可以導致內(nèi)皮細胞功能異常，可能與氧化應激有關(guān)。透析膜的生物相容性（4）v血液透析開始后可即刻發(fā)生血小板活化和聚集，表現(xiàn)為血小板產(chǎn)生致密顆粒(含有二磷酸腺苷和五羥色胺)和a顆粒，釋放血小板衍生生長因子(PDGF)、血小板4因子(PF-4)和血小板球蛋白(p-thromboglobulin，13-TG)，導致凝血系統(tǒng)活化和內(nèi)皮損傷，刺激成纖維細胞和平滑肌細胞增生，合成細胞外基質(zhì)，啟動動脈粥樣硬化過程。在

8、聚砜膜透析過程中，血小板的活化和釋放反應明顯降低。透析膜的生物相容性（5）v對透析液中污染物的通透性透析液中的細菌可產(chǎn)生脂多糖、肽聚糖和DNA等炎性產(chǎn)物，其中的中、小分子部分可穿越透析膜進入血液，導致白細胞活化。當存在返超時，出現(xiàn)炎癥反應的概率更高，即在透析器的靜脈端(透析液入口)，為了補償凈超濾導致的血液側(cè)壓力下降，透析液以對流方式進入血液。令人關(guān)注的是，細菌產(chǎn)物更易穿透小孔徑的纖維素膜，大孔徑的合成膜具有吸附作用，細菌產(chǎn)物反而不易穿透。聚砜膜和聚酰胺膜還可制成濾菌器，用于濾除污染透析液中誘導細胞因子產(chǎn)生的物質(zhì)。使用超純透析液可以避免透析液污染，而使用合成膜透析器能提供額外的保護。透析膜的生

9、物相容性（6）v合成膜具有吸附功能，大分子物質(zhì)如白介素I(IL-1)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、多肽、白介素6(IL-6)和2微球蛋白(2 -MP)的清除主要與吸附作用相關(guān)。合成膜的吸附作用不完全相同，聚甲基丙烯酸甲酯膜和AN69膜的吸附能力最強，聚酰胺膜和聚砜膜次之。二：膜的生物相容性引起什么問題？膜材料與血液接觸后的生物反應模式圖 激活修飾的補體通道激活修飾的補體通道 產(chǎn)生產(chǎn)生 C5a , C3a C5a , C3a 以及過敏毒素以及過敏毒素 激活激活XIIXII因子因子激活激活緩激肽釋放酶釋放緩激肽低血壓低血壓肥大細胞中性粒細胞粘附受體LTB4 LTB4 IL-1,TNFIL-1,TN

10、FPGPG等等單核細胞血小板血小板血管舒張血管舒張, ,支氣管收縮支氣管收縮2 2- -微球蛋白微球蛋白低血壓低血壓, ,發(fā)熱發(fā)熱釋放組胺,白細胞三烯血小板血小板減少癥減少癥生物不相容生物不相容激活激活 IL-1,IL-6, TNF 氧化應激氧化應激A G Es白蛋白合成白蛋白合成CRP修飾蛋白修飾蛋白修飾脂蛋白修飾脂蛋白2-M產(chǎn)生產(chǎn)生心血管疾病心血管疾病血管性紊亂血管性紊亂淀粉樣變性淀粉樣變性死死 亡亡 率率補體激活補體激活I(lǐng)nflammationOxidative StressESRD釋放活性炎癥介質(zhì)釋放活性炎癥介質(zhì)單核細胞激活單核細胞激活細胞因子細胞因子慢性慢性刺激刺激免疫免疫反應反應炎

11、癥炎癥炎癥炎癥急性期急性期反應性蛋白反應性蛋白急性炎癥反應急性炎癥反應并發(fā)癥并發(fā)癥123內(nèi)毒素內(nèi)毒素疲勞感疲勞感浮腫浮腫咳嗽咳嗽瘙癢瘙癢骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松心率不齊心率不齊低血壓低血壓( (透析不均衡透析不均衡) )麻木麻木頭痛頭痛( (透析不均衡透析不均衡) )疼痛疼痛血壓上升血壓上升痛風痛風貧血貧血透析膜生透析膜生物相容性物相容性細胞因子細胞因子AGEsAGEs補體活化補體活化內(nèi)皮損傷內(nèi)皮損傷貧血營養(yǎng)不良貧血營養(yǎng)不良氧化脂蛋白氧化脂蛋白高凝血栓形成高凝血栓形成炎癥炎癥淀粉樣變、骨病淀粉樣變、骨病營養(yǎng)不良營養(yǎng)不良免疫功能低下免疫功能低下貧血貧血氧化應激氧化應激細胞因子細胞因子EPO抵抗抵抗細胞功

12、能低下細胞功能低下 2-MG蛋白分解快，蛋白分解快，細胞因子多細胞因子多細胞因子，細胞因子，ROS，內(nèi)毒素多，內(nèi)毒素多 透析膜生物相容性引起透析膜生物相容性引起CVD的機的機制制VCDv 平板型透析器平板型透析器v 管形透析器管形透析器v 中空纖維透析器中空纖維透析器三：膜材料的分類及進展膜材料的發(fā)展過程聯(lián)聯(lián)機機血血液液-透透析濾過析濾過高高通量通量血血液透析液透析血血液液-透透析濾過析濾過血血液液-濾濾過過低低通量通量-血血液透析液透析 治療治療方式方式 改變改變修修飾飾纖維纖維素素其其他他合合成膜成膜三三醋酸醋酸纖維纖維素素FMC 低低通量通量聚聚砜膜砜膜合成膜合成膜PAN醋醋酸酸纖纖維素

13、維素 纖纖維素維素 膜膜材料材料 進展進展空空心纖維心纖維 透透析器析器平平板型板型“盤盤卷卷”平平板型板型“金金屬板屬板”平平板型板型“旋轉(zhuǎn)旋轉(zhuǎn)式鼓桶式鼓桶” 透析器透析器形形狀狀2000之之后后90s80s70s60s50s1940+ 其其他仿效費森尤斯聚砜膜他仿效費森尤斯聚砜膜 常用中空纖維透析器膜材質(zhì)常用中空纖維透析器膜材質(zhì)再生纖維素膜改良纖維素膜 醋酸膜 (CA) 二醋酸膜（CDA) 三醋酸膜 (CTA) 血仿膜 (HE)合成改良纖維素膜(SMC)Ethyl-vinyl-alcohol聚乙烯乙烯醇膜(EVAL)Polymethyl methacrylate聚甲基丙烯酸甲脂 (PMMA

14、)Polyamide聚酰胺膜 (PA) Polysulfone 聚砜膜(PS)Polyethersulfone聚醚砜膜(PtSu)Polyphenylene聚亞苯基膜（Phyl）銅仿膜 (CU)銅氨纖維膜(CR)膜材料的電鏡圖膜材料的電鏡圖変化率（）（）A公司PS膜B公司PS膜纖維素改良纖維素0%50%100%150%200%250%300%0601201802400%20%40%60%80%100%120%060120180240治療時間 (分) 治療時間 (分)補體激活 C3a 白血球変化率（）（）相同和膜材料生物相容性相同嗎？如何改善膜的生物相容性(1)v1 調(diào)節(jié)透析膜表面微觀不均勻性通

15、過調(diào)節(jié)透析膜表面的不均勻性(或微多相)，不但可以有效地提高材料的抗凝性能，還可使材料具備優(yōu)異的機械強度。當前為止，可以通過不同高分子鏈段問的嵌段和接枝以及不同高分子間的共混等途徑來獲得，而且還受溶劑、溫度等的影響，但研究較多的是通過嵌段共聚的方法。通過不同的高分子混合，凝固形成高分子合金，可自由控制膜的孔徑，通過聚合物的混合改變透析膜的生物相容性，因此合金化合物是今后高分子膜的研究方向之一。如何改善膜的生物相容性(2)2透析膜表面涂血管內(nèi)皮細胞被認為是一種完美的血液相容性表面。因為血液與正常動靜脈內(nèi)表面不發(fā)生相互作用，因此國外不少研究嘗試在外源性材料的表面涂上內(nèi)皮細胞，涂上白蛋白，國外研究發(fā)現(xiàn)

16、，用戊二醛膠將白蛋白，于硫化硅橡膠、聚酯和聚丙烯表面可以降低血小板的聚集。磷酸膽堿化人工聚合物具有良好的抗血栓形成作用，并顯示了血漿蛋白質(zhì)和血小板的最小粘附。Vit-E修飾膜表明結(jié)構(gòu)修飾膜表明結(jié)構(gòu) Vit-E 油醇油醇含烯酸聚合物含烯酸聚合物及氟樹脂聚合及氟樹脂聚合物的共聚物物的共聚物 膜橫切面膜橫切面 應用應用維生素維生素-E修飾的透析膜修飾的透析膜長期用VitE包被的纖維素膜透析，發(fā)現(xiàn)患者的主動脈鈣化指數(shù)明顯下降。同VitE 包被膜透析后血清中AGEs水平下降，表明AGEs對2-MG的蛋白修飾作用將有所下降，可能改善淀粉樣變性的發(fā)生與發(fā)展。 VitE包被膜透析后，血漿中維生素E水平上升,可

17、能是在透析膜原位進行抗氧化，減少血漿中抗氧化物質(zhì)的消耗，而不是膜上維生素E的釋放的結(jié)果。如何改善膜的生物相容性(3)v3引入生物活性物質(zhì)到材料表面將某些抗血液與材料表面相互作用的物質(zhì)固化在材料表面， 可改善其生物相容性。到目前為止，大多數(shù)工作主要集中在抗凝劑肝素固化方法上。德國公司Jostra提出，把高分子質(zhì)量的肝素涂到固定多肽的基層，二者之間產(chǎn)生的共價鍵和離子作用將其穩(wěn)定結(jié)合，從而保持了肝素的活性鏈，證明它可以延遲接觸激活， 減少白細胞變化，降低凝血活性和保護血小板。3M公司最新發(fā)現(xiàn)的肝素化過程是把肝素共價結(jié)合到高聚合物和金屬表面上，盡管這個過程還處于臨床前的評價，但不久將可能在臨床上得到推

18、廣。如何改善膜的生物相容性(4)v4提高透析膜表面的親水性提高透析膜表面的親水性，可取得良好的抗血栓性能。聚合物表面親水性曾親水性可以有多和方法得以提高，表面接枝聚環(huán)乙烷(PE0)側(cè)鏈證明是一種有效的方法，因為長鏈PE0能抑制血液成分的吸附機理，是容積限制和滲透排斥的結(jié)果。將多聚體與其它物質(zhì)混勻，提高親水性的例子以聚砜膜最為典型，因為聚砜是疏水性物質(zhì)，但其通過與聚乙烯吡咯啉硐(PVP)相混1合，通過后者的親水性和血漿擴溶性能，從而改變了聚砜膜的生物相容性。如何改善膜的生物相容性(5)v透析器的復用：目前國內(nèi)外大多數(shù)研究證實，復用透析器能減輕新透析器引起的補體激活，白細胞活化。透析器復用改善透析

19、膜生物機容性的機理可能在于血漿蛋白被吸附在透析膜表面，阻止了血液與透析膜的直接接觸，使補體激活減少。總之，理想的血液透析膜應該與人體血管內(nèi)皮細胞相似，而且其生物相容性不是孤立存在的，應該與其他條件如透析液成分，透析用藥，消毒劑等一起考慮才能有較好的應用前景。四：什么是好的膜材料？透析醫(yī)生關(guān)心的透析醫(yī)生關(guān)心的“三高二低一小三高二低一小”v 高高-透析器膜的生物相容性（白細胞減少/補體激活/血小板減少程度)v 高高-透析器的清除率（小分子溶質(zhì)，磷酸鹽及2微球蛋白，MMS，大分子物質(zhì)）v 高高-超濾率v 低低-其他毒性反應和過敏反應v 低低-價格v 小小-血室容量 抗凝血性抗凝血性 生物相容性生物相

20、容性清除性能清除性能溶質(zhì)轉(zhuǎn)運能力溶質(zhì)轉(zhuǎn)運能力超濾率超濾率生物相容性生物相容性機械強度機械強度銅氨纖維膜銅氨纖維膜(CU)小分子轉(zhuǎn)運能力強小分子轉(zhuǎn)運能力強中分子清除差中分子清除差超濾一般超濾一般激活單核細胞激活單核細胞刺激白介素釋放刺激白介素釋放補體激活補體激活機械強度高機械強度高醋酸膜（醋酸膜（CA)小分子清除好小分子清除好中分子清除差中分子清除差優(yōu)于優(yōu)于CU生物相容性好比生物相容性好比CU好好機械強度差于機械強度差于血仿膜（血仿膜（He）小分子好，中分子差小分子好，中分子差磷酸鹽清除良好磷酸鹽清除良好優(yōu)于優(yōu)于CU降低白細胞減少降低白細胞減少補體激活少補體激活少機械強度差于機械強度差于合成改良

21、纖維素膜合成改良纖維素膜（SMC）小分子運轉(zhuǎn)能力強小分子運轉(zhuǎn)能力強中分子清除良好中分子清除良好超濾率大超濾率大不激活補體不激活補體生物相容性好生物相容性好機械強度高機械強度高乙烯乙烯醇共聚物乙烯乙烯醇共聚物(EVAL)中小分子清除好中小分子清除好超濾良好超濾良好生物相容性好生物相容性好低肝素或無肝素透析低肝素或無肝素透析機械強度良好機械強度良好聚甲基丙烯酸甲脂聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)中小分子清除好中小分子清除好超濾良好超濾良好生物相容性好生物相容性好機械強度良好機械強度良好聚酰胺膜（聚酰胺膜（PA）中小分子清除良好中小分子清除良好超濾良好超濾良好生物相容性良好生物相容性良好機械強度良好機械

22、強度良好聚砜聚砜(PSu)中小分子清除良好中小分子清除良好超濾良好超濾良好生物相容性好生物相容性好強度高強度高,適合復用適合復用聚醚砜（聚醚砜（PtSu)中小分子清除極好中小分子清除極好超濾良好超濾良好生物相容性好生物相容性好機械強度良好機械強度良好聚亞苯基（聚亞苯基（Phyl)中大分子清除極好中大分子清除極好超濾良好超濾良好生物相容性極好生物相容性極好機械強度高機械強度高常用透析膜特點常用透析膜特點常用透析膜主流產(chǎn)品常用透析膜主流產(chǎn)品銅氨纖維膜銅氨纖維膜 (CR)日本旭化成日本旭化成Asahi AM-BIO-650醋酸膜醋酸膜 (CA)日本日本TOYOBONipro FB-130A改良醋酸纖

23、維素（改良醋酸纖維素（HE）德國德國MembranaBellco NT1408Gambro GFS Plus 12合成改良纖維素膜合成改良纖維素膜(SMC)德國德國MembranaBellco NC1485乙烯乙烯醇共聚物乙烯乙烯醇共聚物(EVAL)日本可樂麗日本可樂麗Kurary KF-15C聚甲基丙烯酸甲脂聚甲基丙烯酸甲脂(PMMA)日本東麗日本東麗B3-1.3A聚酰胺膜聚酰胺膜 (PA)瑞典瑞典GambroGambro 6L聚砜聚砜(PSu)德國德國Fresenius瑞典瑞典Gambro日本旭化成日本旭化成F6/F60HPS17RAPS REXEED聚醚砜聚醚砜(PtSu)德國德國MembranaBellco BLS514/812聚亞苯基聚亞苯基(Phyl)德國德國MembranaBellco Phyl HF13廠家廠家復用復用型號型號面積面積(M(M2 2) )容積容積(ml)(ml)超濾系數(shù)超濾系數(shù)GAMBROGAMBRO可復用可復用17R17R聚砜膜聚砜膜1.71.71211217171旭化成旭化成一次性一次性APS650APS650聚砜膜聚砜膜1.31.3808063.163.