1、1第二節第二節 包合技術包合技術 概述概述 包合材料包合材料 包合作用的影響因素包合作用的影響因素 制備方法制備方法 包合物的驗證包合物的驗證2一、概述一、概述系指一種分子（客分子）被包嵌系指一種分子（客分子）被包嵌于另一種分子（主分子）的空穴于另一種分子（主分子）的空穴結構內，形成包合物結構內，形成包合物(inclusion compound的的)技術技術。 親水區親水區-OH疏水區疏水區物理過程物理過程分子包衣結構分子包衣結構3一、概述一、概述作用：作用： 增加藥物增加藥物溶解度溶解度; 調節釋藥速率，提高調節釋藥速率，提高生物利用度生物利用度; 提高藥物提高藥物穩定性穩定性; 液體藥物液

2、體藥物粉末化，防止藥物揮發粉末化，防止藥物揮發; 掩蓋藥物掩蓋藥物不良氣味不良氣味或味道或味道; 降低藥物降低藥物刺激性刺激性、毒副作用、毒副作用。包蔽包蔽作用作用4二、包合材料二、包合材料 環糊精及其衍生物環糊精及其衍生物 膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質、核酸膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質、核酸51 1、環糊精、環糊精 環糊精環糊精（Cyclodextrin，簡稱，簡稱CD） 系系淀粉淀粉經經酶解環合酶解環合后得到的由后得到的由-1, 4糖苷糖苷鍵連接而成的環狀低聚糖化合物，由鍵連接而成的環狀低聚糖化合物，由6個、個、7個、個、8個葡萄糖環合，分別稱為個葡萄糖環合，分別稱為-CD,-CD,-CD。6

3、1 1、環糊精、環糊精 -環糊精環糊精 具有筒狀結構；具有筒狀結構； 可將可將體積體積和和形狀形狀適合的藥物分子的部分基適合的藥物分子的部分基團包合在筒內團包合在筒內, ,形成形成包合物包合物； 溶解度小，毒性低；溶解度小，毒性低； 溫度溫度 ，溶解度溶解度 。7溫度溫度20406080100溶解度溶解度g/L18.53780183256 表表2 不同溫度不同溫度-CYD的水中溶解度的水中溶解度82 2、環糊精衍生物、環糊精衍生物環糊精衍生物環糊精衍生物 對對環糊精分子進行結構修飾，環糊精分子進行結構修飾，更有利于容納更有利于容納客分子客分子; 如：將甲基、如：將甲基、乙基乙基、羥乙基、羥丙基

4、、葡萄、羥乙基、羥丙基、葡萄糖基等基團引入糖基等基團引入 -CYD分子中。分子中。 水溶性水溶性&疏水性疏水性環糊精衍生物環糊精衍生物9三、包合過程和藥物釋放三、包合過程和藥物釋放1、包合過程、包合過程 極性、大小、溶解度、分子間力等極性、大小、溶解度、分子間力等2、藥物釋放、藥物釋放 包合物包合物藥物藥物 動態平衡動態平衡 包合材料降解包合材料降解上窄下寬 中空筒環外親水環內疏水10四、包合物的制備方法四、包合物的制備方法1、飽和水溶液法、飽和水溶液法2、研磨法、研磨法3、冷凍干燥法、冷凍干燥法4、噴霧干燥法、噴霧干燥法111、飽和水溶液法、飽和水溶液法CYD飽和水溶液飽和水溶液+drug高

5、溫高溫攪拌攪拌 30min室溫攪拌室溫攪拌停止加熱停止加熱沉淀沉淀靜置、過濾靜置、過濾洗滌、干燥洗滌、干燥溫度12五、包合物的驗證五、包合物的驗證溶解度和溶出速率法溶解度和溶出速率法X X射線衍射法射線衍射法- -特征衍射峰特征衍射峰熱分析法熱分析法- -吸熱特征峰吸熱特征峰薄層色譜法薄層色譜法- -斑點斑點熒光熒光/ /紫外光度法紫外光度法- -峰位、強度峰位、強度紅外光譜法紅外光譜法核磁共振譜法核磁共振譜法13生姜揮發油包合物生姜揮發油包合物14那格列奈那格列奈(Nateglinide)分子式:C19H27NO3分子量:317.43OCNC33HHOOHH1516水介質中的溶出度考察水介質

6、中的溶出度考察水介質020406080100120020406080100TIME(min)累積釋藥百分含量（% ）冷凍干燥( 1 : 3 )冷凍干燥( 1 : 5 )冷凍干燥( 1 : 1 0)研磨法( 1 : 1)研磨法( 1 : 2)研磨法( 1 : 3)研磨法( 1 : 5)研磨法( 1 : 10)原料藥混合片( 1 : 10)17家兔體內藥時曲線家兔體內藥時曲線18第四節第四節 微囊與微球的制備技術微囊與微球的制備技術 概述概述 囊心物與囊材囊心物與囊材 微囊的制備微囊的制備 微球的制備微球的制備 影響粒徑的因素影響粒徑的因素 藥物的釋放及體內轉運藥物的釋放及體內轉運 微囊、微球的質

7、量評價微囊、微球的質量評價19一、概述一、概述微囊微囊: 利用天然的或合成的高分子材料作為利用天然的或合成的高分子材料作為囊囊殼殼，將液體或固體藥物包裹成，將液體或固體藥物包裹成藥庫型（貯藥庫型（貯庫）庫）微小的囊粒。微小的囊粒。微球微球: 藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，藥物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成形成骨架性骨架性微小球狀實體。微小球狀實體。囊芯物囊芯物囊材囊材/殼殼20一、概述一、概述微囊化目的：微囊化目的： 掩蓋藥物的不良氣味和口味 提高藥物的穩定性 防止藥物在胃內失活或減少對胃的刺激 使液態藥物固態化 減少復方藥物的配伍變化 可制備緩釋和控釋制劑 可將活細胞或生物活性物

8、質包囊211、天然高分子囊材：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖2、半合成：EC、MC、CAP3、合成：PLA、PLGA常用囊材常用囊材22三、微囊的制備三、微囊的制備 物理化學法物理化學法 物理機械法物理機械法 化學法化學法23三、微囊的制備三、微囊的制備（一）物理化學法（一）物理化學法分散囊芯物分散囊芯物加入囊材加入囊材囊材沉積（新相囊材沉積（新相析出）析出）囊材的固化囊材的固化24三、微囊的制備三、微囊的制備（一）物理化學法（一）物理化學法 單凝聚法單凝聚法 復凝聚法復凝聚法 溶劑溶劑- -非溶劑法非溶劑法 改變溫度法改變溫度法 液中干燥法液中干燥法25三、微囊的制備三、微囊的制備1 1、

9、單凝聚法、單凝聚法基本原理基本原理 在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低在高分子囊材溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。明膠溶液明膠溶液藥物藥物稀釋稀釋凝聚凝聚凝聚劑凝聚劑固化固化交聯劑交聯劑26三、微囊的制備三、微囊的制備2 2、 復凝聚法復凝聚法 使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復使用帶相反電荷的兩種高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯且與囊芯物凝聚合囊材，在一定條件下交聯且與囊芯物凝聚成囊的方法。成囊的方法。 復合材料復合材料：27復凝聚法復凝聚法明膠明膠- -阿拉伯膠阿拉伯膠- -水三元相圖水三元相圖（濃度）（濃度）28pH

10、 4.0-4.5氯鋇丁酯微囊氯鋇丁酯微囊10029三、微囊的制備三、微囊的制備3 3、 溶劑溶劑- -非溶劑法非溶劑法 EC疏水囊材疏水囊材良溶劑良溶劑藥物藥物乳化、混懸乳化、混懸不良溶劑不良溶劑相分離相分離揮干溶劑揮干溶劑30三、微囊的制備三、微囊的制備4 4、 改變溫度法改變溫度法31三、微囊的制備三、微囊的制備5 5、 液中干燥法液中干燥法 從乳狀液中除去分散相中的揮發性溶劑以從乳狀液中除去分散相中的揮發性溶劑以制備微囊的方法，亦稱為乳化制備微囊的方法，亦稱為乳化- -溶劑揮發法。溶劑揮發法。 例如：例如：水中干燥法水中干燥法 EC溶于溶于CH2Cl2+布洛芬布洛芬含有含有表面活性劑水中表面活性劑水中升溫升溫40過濾、洗滌；過濾、洗滌；油中干燥法油中干燥法 丙烯酸樹脂溶于丙酮丙烯酸樹脂溶于丙酮+布洛芬布洛芬液體石蠟中液體石蠟中升溫升溫35攪拌攪拌過濾、洗滌；過濾、洗滌；32