1、第第1111章章 抗原提呈細胞與抗原的抗原提呈細胞與抗原的加工及提呈加工及提呈抗原提呈細胞抗原提呈細胞(antigen presenting cell, (antigen presenting cell, APC)APC)是指是指能能攝取、加工處理抗原攝取、加工處理抗原，并將抗并將抗原遞呈給原遞呈給T T淋巴細胞淋巴細胞的一類免疫細胞，的一類免疫細胞，。 能能組成性表達組成性表達MHC-IIMHC-II類分子類分子和和T T細胞活化的共細胞活化的共刺激分子刺激分子，抗原遞呈能力，抗原遞呈能力強強，包括巨噬細胞，包括巨噬細胞(M)(M)、樹突狀細胞、樹突狀細胞(dendritic cell,DC

2、)(dendritic cell,DC)和和B B細細胞等。胞等。專職性專職性APC (professional APC) )非專職性非專職性APC(non-professional APC) ) 誘導性表達誘導性表達MHC-IIMHC-II類分子類分子，抗原遞呈能力，抗原遞呈能力弱弱，包括內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞等。包括內皮細胞、成纖維細胞、上皮細胞等。根據根據APCAPC細胞表面膜分子表達情況和功能的差異：細胞表面膜分子表達情況和功能的差異：MHC I 類靶細胞一類特殊的非專職類靶細胞一類特殊的非專職APC主要專職性主要專職性APC的分布及主要特性的分布及主要特性實體器官及非淋實體器

3、官及非淋巴組織上皮巴組織上皮+FDC濾泡樹突狀細胞濾泡樹突狀細胞+ 伯貝克顆粒（伯貝克顆粒（Birbeck granule），），多多位于胞核凹陷附近的胞漿內，有膜包位于胞核凹陷附近的胞漿內，有膜包裹，呈盤狀或偏囊形，長裹，呈盤狀或偏囊形，長151530nm ,30nm ,寬寬4nm4nm，一端或兩端常有泡，顆粒的切，一端或兩端常有泡，顆粒的切面為桿狀或球拍形面為桿狀或球拍形. .目前認為目前認為BirbeckBirbeck顆粒是顆粒是朗格漢斯細胞朗格漢斯細胞吞噬外來抗原時吞噬外來抗原時胞膜內陷形成，是一種消化細胞外物胞膜內陷形成，是一種消化細胞外物質的吞噬體或抗原貯存形式。質的吞噬體或抗原貯

4、存形式。 郎格漢斯細胞超微結構模式圖郎格漢斯細胞超微結構模式圖左圖示郎格漢斯細胞左圖示郎格漢斯細胞 ，右圖示不同形狀的，右圖示不同形狀的伯伯貝克顆粒貝克顆粒的切面。的切面。樹突狀細胞樹突狀細胞巨噬細胞巨噬細胞B B細胞細胞l美美.Steinman1973.Steinman1973發現，形態呈樹突樣；發現，形態呈樹突樣；l最大特點是能夠顯著最大特點是能夠顯著刺激初始刺激初始T T細胞增殖細胞增殖，而，而M M、B B只能激活已活化或記憶性只能激活已活化或記憶性T T細胞細胞，因此，因此DCDC是抗原提是抗原提呈能力最強的呈能力最強的APCAPC細胞細胞, ,是是機體適應性機體適應性T T細胞免疫

5、應細胞免疫應答的始動者答的始動者。l能敏感的識別入侵微生物，釋放大量細胞因子能敏感的識別入侵微生物，釋放大量細胞因子l適應性免疫與固有免疫的適應性免疫與固有免疫的“橋梁橋梁”細胞細胞l來源骨髓來源骨髓CD34+CD34+細胞細胞一、樹突狀細胞一、樹突狀細胞（dendritic cells，DC）第一節第一節 抗原提呈細胞的種類抗原提呈細胞的種類lDCDC的表面標志的表面標志lDCDC的分類的分類lDCDC的生物學功能的生物學功能主要內容主要內容（一）（一）DCDC的分類的分類 淋巴系淋巴系DCDC：指漿細胞樣：指漿細胞樣DCDC。活化后快速釋放。活化后快速釋放INFINFI I，參與抗病毒免疫

6、。在某些情況下，參與自身，參與抗病毒免疫。在某些情況下，參與自身免疫疾病發生。與免疫疾病發生。與T T、NKNK細胞有共同的前體細胞。細胞有共同的前體細胞。生長依賴生長依賴IL-7IL-7，IL-13IL-13。 某些單個核細胞在某些單個核細胞在GM-CSFGM-CSF和和IL-4IL-4作用下可轉作用下可轉變為變為DCDC。l根據來源分類根據來源分類髓系髓系DCDC：“經典經典”DCDC。主要參與免疫應答的誘導和。主要參與免疫應答的誘導和啟動。生長依賴于啟動。生長依賴于GM-CSFGM-CSF。l根據組織分布分類根據組織分布分類淋巴樣組織中的淋巴樣組織中的DCDC：并指狀并指狀DCDC（位于

7、（位于T T細胞區，由細胞區，由LCLC移行而來，移行而來，發揮免疫激活作用）、邊緣區發揮免疫激活作用）、邊緣區DCDC、濾泡樣濾泡樣DCDC（高表達（高表達FCRFCR和和C3bRC3bR）和胸腺）和胸腺DCDC非淋巴樣組織非淋巴樣組織DCDC：朗格漢斯細胞朗格漢斯細胞 和和間質性間質性DCDC等等體液中體液中DCDC（循環的（循環的DCDC）：）：輸入淋巴液中的輸入淋巴液中的DCDC和血液和血液DCDC分類分類分布：分布：廣泛分布于全身各臟器（除腦以外）廣泛分布于全身各臟器（除腦以外）Scanning electron micrograph of follicular dendritic

8、cells showing long , beaded dendrites . The beads are coated with antigen-antibody complexes .上皮組織中的上皮組織中的LCLC（上）（上）捕捉外來抗原后即進入捕捉外來抗原后即進入引流淋巴結的引流淋巴結的T T細胞區，細胞區，成為成為IDCIDC（下）。（下）。u 細胞因子細胞因子是調節是調節DCDC成熟過程的重要因素：成熟過程的重要因素：GM-CSFGM-CSF、TNF-TNF-促進促進DCDC分化；分化；IL-1IL-1、IL-6IL-6和和IL-12IL-12輔助輔助DCDC成熟。成熟。u DCD

9、C的成熟也受其自身表達的黏附分子調控的成熟也受其自身表達的黏附分子調控l根據分化成熟狀態分類根據分化成熟狀態分類（髓系）（髓系）參與參與DCDC分化與發育的因素分化與發育的因素非成熟非成熟DCDC成熟成熟DCDC骨髓骨髓DCDC前體前體血流血流非淋巴組織非淋巴組織分化分化非成熟非成熟DCDC定居定居上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿道管、氣道以及實質臟器的間質道管、氣道以及實質臟器的間質具有具有很強很強的的攝取、處理和加工攝取、處理和加工抗原的能力，但抗原的能力，但提呈抗原能力弱提呈抗原能力弱細胞因子和抗原刺激下細胞因子和抗原刺激下DCDC細胞成熟并遷移進入局部淋巴結

10、（遷移期）細胞成熟并遷移進入局部淋巴結（遷移期）攝取、處理和加工抗原攝取、處理和加工抗原的能力變的能力變弱弱，但，但提呈抗原能力提呈抗原能力逐漸逐漸增強增強（成熟期）（成熟期）髓系髓系DC分化分化發育發育過程過程DC1-IL-12DC2-IL-4DC3-IL-10 Dendritic Cell Maturation 非成熟非成熟DCDC成熟成熟DCDC共刺激分子的表達共刺激分子的表達抗原遞呈能力抗原遞呈能力炎癥組織炎癥組織外周淋巴組織外周淋巴組織抗原攝取、加工和處理的能力抗原攝取、加工和處理的能力FcFc受體的表達受體的表達甘露糖受體的表達甘露糖受體的表達MHCIIMHCII類分子的表達類分子

11、的表達遷移的傾向性遷移的傾向性細胞膜表面數目細胞膜表面數目攝取、加工和處理抗原攝取、加工和處理抗原半衰期半衰期主要功能主要功能提呈抗原提呈抗原約約1010小時小時大于大于100100小時小時+-/+-/+-/+-/+-/+-/+-/+-/+-/+-/+10106 67x107x106 6非成熟非成熟DCDC與成熟與成熟DCDC的特點比較的特點比較特異性結合病原特異性結合病原微生物微生物的受體的受體及及FcRFcR 樹突狀偽足樹突狀偽足 組合性表面標志組合性表面標志 能激活初始能激活初始T TCD1aCD1a、CD11cCD11c、CD83CD83MHCIIMHCII協同刺激分子協同刺激分子CD

12、80CD80、CD86CD86黏附分子黏附分子CD40CD40、CD54CD54分泌細胞因子分泌細胞因子（二）（二）DCDC的表面標志的表面標志樹突狀細胞及其表達和分泌的各種免疫分子樹突狀細胞及其表達和分泌的各種免疫分子LIRLIR：白細胞：白細胞IgIg樣受體；樣受體；FascinFascin：骨架蛋白。：骨架蛋白。（三）（三）DCDC的生物學功能的生物學功能*強的吞飲作用強的吞飲作用 *受體介導的受體介導的 內吞內吞(FcR/CR / 甘露糖受體）甘露糖受體） *吞噬作用吞噬作用 * *激活初始激活初始T T細胞，細胞， 啟動免疫應答啟動免疫應答攝取、加工處理并提呈抗原攝取、加工處理并提呈

13、抗原調節免疫應答調節免疫應答* *分泌細胞因子，調分泌細胞因子，調 節免疫應答的類型節免疫應答的類型 * *分泌趨化性細胞因分泌趨化性細胞因子，趨化子，趨化T/BT/B細胞細胞 * *非成熟非成熟DCDC誘導外周免誘導外周免疫耐受疫耐受免疫耐受的維持與誘導免疫耐受的維持與誘導* *胸腺胸腺DCDC誘導誘導中樞免疫中樞免疫耐受耐受免疫記憶的維持免疫記憶的維持* *IDC-TIDC-T細胞記憶細胞記憶* *FDC-BFDC-B細胞記憶細胞記憶 病原體抗原體外致敏病原體抗原體外致敏DC-過繼回輸過繼回輸 腫瘤抗原致敏腫瘤抗原致敏DC-過繼回輸過繼回輸 預先去除移植物中的預先去除移植物中的DC-降低移

14、植排降低移植排斥反應斥反應（四）（四）DCDC在臨床的應用在臨床的應用 骨骨 髓髓 血血 液液 組組 織織多能干細胞多能干細胞髓樣干細胞髓樣干細胞單核母細胞單核母細胞前單核細胞前單核細胞單核細胞單核細胞 單核細胞單核細胞 巨噬細胞巨噬細胞 結締組織：組織細胞結締組織：組織細胞 肺：肺泡巨噬細胞肺：肺泡巨噬細胞 肝：枯否細胞肝：枯否細胞 脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞脾與淋巴結：游走與固定巨噬細胞 漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞 神經組織：小膠質細胞神經組織：小膠質細胞 骨：破骨細胞骨：破骨細胞 關節：滑膜關節：滑膜A型細胞型細胞單核吞噬細胞系統細胞的分化和分布單核吞噬細胞系統

15、細胞的分化和分布二、單核二、單核- -巨噬細胞巨噬細胞清道夫受體清道夫受體粘附分子粘附分子（LFA-1,ICAM-1) 共刺激分子共刺激分子（B7、CD40） 細胞因子受體細胞因子受體（CD25）FcR補體受體補體受體（CR1/3/4CR1/3/4）MHC-I/II分子分子甘露糖受體甘露糖受體Toll樣受體樣受體表面標志表面標志分泌分泌細胞因子細胞因子酶酶其它因子其它因子 殺傷殺傷腫瘤細胞腫瘤細胞 抗原抗原呈遞作用呈遞作用適應性免疫應答適應性免疫應答 IL-1IL-1IL-6IL-6IL-12IL-12TNF-TNF-IL-8IL-8GM-CSFGM-CSF前列腺素前列腺素白三烯白三烯補體成分

16、補體成分纖維蛋白纖維蛋白結合蛋白結合蛋白凝血因子凝血因子溶菌酶溶菌酶酸性水解酶酸性水解酶賴氨酸酶賴氨酸酶酯酶酯酶膠原蛋白酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶彈性纖維蛋白酶傷口修復傷口修復吞噬并殺傷吞噬并殺傷病原微生物病原微生物固有免疫應答固有免疫應答生物學功能生物學功能Antigen processing and presentation by macrophages三、三、B B細胞細胞lB B細胞能持續表達細胞能持續表達MHC-IIMHC-II類分子，能有類分子，能有效提呈抗原給效提呈抗原給CD4CD4+ +THTH細胞，也表達細胞，也表達B7-B7-1 1分子，對活化的分子，對活化的THTH細胞有

17、協調刺激作細胞有協調刺激作用。用。lB B細胞是細胞是再次免疫應答再次免疫應答過程中的最重要過程中的最重要的的APCAPC，主要通過，主要通過BCRBCR途徑和非特異性途徑和非特異性胞飲攝取抗原胞飲攝取抗原( (低濃度可溶性抗原低濃度可溶性抗原) )。 Antigen processing and presentation by B lymphocytes 特性特性 樹突狀細胞樹突狀細胞 巨噬細胞巨噬細胞 B B細胞細胞抗原攝取抗原攝取方式方式巨胞飲巨胞飲,吞噬吞噬,受體介受體介導導吞噬，胞飲吞噬，胞飲,受受體介導體介導抗原特異受體抗原特異受體介導；胞飲介導；胞飲MHC-IIMHC-II類類分

18、子表達分子表達一般組織一般組織DCDC低表達低表達; ;淋巴組織內淋巴組織內DCDC高表高表達達細菌和細胞因子細菌和細胞因子誘導表達誘導表達活化后增加表活化后增加表達達協同刺激協同刺激分子分子成熟的非吞噬性的成熟的非吞噬性的淋巴組織內淋巴組織內DC表達表達可誘導可誘導- +可誘導可誘導- +提呈抗原提呈抗原的種類的種類肽肽、病毒抗原病毒抗原、變變應原應原細胞內和細胞外細胞內和細胞外抗原抗原可溶性抗原可溶性抗原、毒素、病毒毒素、病毒分布分布淋巴組織淋巴組織、結締組結締組織織、上皮組織上皮組織淋巴組織淋巴組織、結締結締組織組織、體腔體腔淋巴組織淋巴組織、外、外周血周血三種三種APCAPC細胞特征比

19、較細胞特征比較第二節第二節 抗原的處理和提呈抗原的處理和提呈l抗原的處理抗原的處理：APCAPC將抗原分子降解并加將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽工處理成多肽片段，以抗原肽-MHC-MHC復合復合物的形式，表達于物的形式，表達于APCAPC細胞的表面的過細胞的表面的過程。程。l抗原的提呈抗原的提呈：APCAPC在與在與T T細胞接觸的過程細胞接觸的過程中，中，抗原肽抗原肽-MHC-MHC復合物復合物被被T T細胞的細胞的TCRTCR識識別，從而將抗原信息傳遞給別，從而將抗原信息傳遞給T T細胞，誘細胞，誘導導T T細胞活化的過程。細胞活化的過程。內源性抗原內源性抗原( (endog

20、enous antigen) ) ： 細胞內合成細胞內合成的抗原稱為內源性抗的抗原稱為內源性抗 原，如病毒感染細胞合成的原，如病毒感染細胞合成的病毒蛋病毒蛋白、腫瘤細胞內合成的蛋白白、腫瘤細胞內合成的蛋白等等來來源源外源性抗原外源性抗原( (exogenous antigen) ) ： 來來源于細胞外源于細胞外的抗原稱為外源性的抗原稱為外源性 抗原：如吞噬細胞吞噬的抗原：如吞噬細胞吞噬的細菌、細菌、 細胞、蛋白質細胞、蛋白質等等 根據參與的根據參與的MHCMHC分子不同，將分子不同，將抗原在細胞內加工處理分為：抗原在細胞內加工處理分為：一、抗原的加工處理一、抗原的加工處理MHCIMHCI類途徑

21、類途徑MHCIIMHCII類途徑類途徑（一）（一）MHC-IMHC-I類分子途徑類分子途徑內源性抗原內源性抗原 蛋白酶體蛋白酶體（低分子（低分子量多肽，量多肽，LMPLMP）降解成多肽）降解成多肽 在在抗原抗原相關轉運體相關轉運體幫助下（幫助下（TAPTAP，對，對8-138-13分子分子肽具最高親和力）在肽具最高親和力）在內質網內質網（ERER）與新）與新組裝組裝MHCIMHCI類分子結合類分子結合 細胞膜細胞膜TAP(transporter associated with antigen processing)Degradation in the proteasome（蛋白酶體）（蛋白酶體

22、）ENDOPLASMIC RETICULUMCYTOSOLPeptide antigens produced in the cytoplasm are physically separated from newly formed MHC class INewly synthesised MHC class I moleculesPeptides need access to the ER in order to be loaded onto MHC class I moleculesER membraneLumen of ERCytosol抗原加工相關轉運物抗原加工相關轉運物 Transpor

23、ters associated with antigen processing (TAP1 & 2)Transporter has preference for 8 amino acid peptides with hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide

24、ER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cassette (ABC) domainHydrophobic transmembrane domainPeptide antigens from proteasomeEndoplasmic reticulumCalnexin（鈣聯接鈣聯接蛋白）蛋白） binds to nascent class Ia a chain until b b2-M bindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2P

25、eptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide2-M binds and stabilises floppy MHCTapasin （甲巰蛋白）（甲巰蛋白）Calreticulin（鈣網織蛋白）（鈣網織蛋白）TAP 1 & 2 form a complex with the floppy MHC Cytoplasmic peptides are loaded onto the MHC mole

26、cule and the structure becomes compactMaturation and loading of MHC class I 外源性抗原外源性抗原 內吞內吞 內體與內體與溶酶溶酶體體融合融合 被降解被降解10-3010-30分子肽；分子肽； 內質網內質網新合成的新合成的MHCIIMHCII類分子與恒定鏈類分子與恒定鏈（IiIi）形成）形成九聚體九聚體(Ii)(Ii)3 3，并在，并在IiIi幫助幫助下下 高爾基體轉移到內質體腔，高爾基體轉移到內質體腔，形成形成MIICMIIC，IiIi被降解成被降解成 CLIPCLIP HLA-DMHLA-DM輔助在輔助在溶酶體溶酶體

27、及及內體內體內形成抗原分內形成抗原分子肽子肽-MHCII-MHCII復合物復合物 細胞膜。細胞膜。（二）（二）MHC-IIMHC-II類分子途徑類分子途徑YYPinocytosisPhagocytosisMembrane Ig receptor mediated uptakeYUptake of exogenous antigensComplement receptor mediated phagocytosisYFc receptor mediated phagocytosisopsonizationProteases produce 24 amino acid long peptides

28、from antigensDrugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesExogenous pathwayIncrease in acidityCell surfaceEndosomes- lysosomesUptakeProtein antigens In endosomeCathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pHENDOPLASMIC RETICULUMNewly synthesised MHC clas

29、s II moleculesInvariant chain1.1.參與參與II類分子的組裝類分子的組裝和折疊；和折疊； 2.2.封閉封閉II類分子的肽結類分子的肽結合槽合槽 阻止阻止II類分子與胞類分子與胞漿中內源性抗原結合漿中內源性抗原結合 3.3.引導組裝后的引導組裝后的MHC-II類分子轉運至小室類分子轉運至小室Ii（Ia相關恒定鏈相關恒定鏈 Iaassociated invariant chain li) 的作用的作用EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide (CLIP)(abIabIi

30、)3 complexes directed towards endosomes by invariant chainCathepsin L degrades Invariant chain CLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class II containing vesicles fuse with antigen containing vesiclesRemoval of CLIP?How can the peptide stably bind to a floppy binding site? Competition between large n

31、umber of peptidesMHCII類腔室（類腔室（MIIC）li被降解成被降解成CLIPHLA-DM catalyses the removal of CLIPHLA-DMHLA-DRMIIC compartment外源性抗原外源性抗原加工處理加工處理內源性抗原內源性抗原加工處理加工處理二、抗原的提呈二、抗原的提呈有交叉但非主要方式。有交叉但非主要方式。肽肽-MHCI-MHCI類分子：類分子：CD8CD8識別識別肽肽-MHCII-MHCII類分子：類分子：CD4CD4識別識別（一）抗原提呈的基本過程（一）抗原提呈的基本過程（二）（二）MHCMHC分子對抗原的交叉提呈現象分子對抗原的交叉提呈現象（三）（三）CD1CD1分子遞呈途徑（脂類提呈）分子遞呈途徑（脂類提呈）MHCIMHCI類