1、來來 茂茂 德德二二OO一一0 0年四月十六日年四月十六日結直腸腫瘤病理診斷和治療中的結直腸腫瘤病理診斷和治療中的幾個新概念幾個新概念一 .惡性息肉 NCCNNCCN對定義對定義 原先是良性腺瘤（息肉），惡變后癌組織浸潤超過黏膜肌層到達黏膜下層（pT1） 癌組織浸潤不超過黏膜肌層不會發生轉移癌組織浸潤不超過黏膜肌層不會發生轉移 這個概念病理醫生和臨床醫生都接受，這個概念病理醫生和臨床醫生都接受， 理解是一致的。病理的高級別上皮內瘤變理解是一致的。病理的高級別上皮內瘤變（重度異型增生和原位癌）和黏膜內瘤變（重度異型增生和原位癌）和黏膜內瘤變（黏膜內癌）都歸入（黏膜內癌）都歸入pTNMpTNM分期

2、的分期的pTispTis。Company Logo有蒂有蒂（ pedunculated polyp with invasive cancer）惡性息肉惡性息肉無蒂無蒂(sessile polyp with invasive cancer)如是單一息肉內鏡下如是單一息肉內鏡下切除干凈，病理組織切除干凈，病理組織學檢查為良好的組織學檢查為良好的組織學特征，切緣陰性，學特征，切緣陰性，可以觀察，不做進一可以觀察，不做進一步處理步處理無蒂息肉情況同前無蒂息肉情況同前也可以觀察，也可也可以觀察，也可以作進一步的外科以作進一步的外科手術（局部結腸和手術（局部結腸和區域淋巴結的整塊區域淋巴結的整塊切除）切除

3、）良好的組織學特征良好的組織學特征: :分級分級1-21-2級，級， 無無脈管浸潤，切緣陰性；脈管浸潤，切緣陰性； 不良組織學不良組織學: :分級分級3-43-4級，有脈管累犯，切緣陽性級，有脈管累犯，切緣陽性二二 . .關于淋巴結的取材問題關于淋巴結的取材問題 TNM IITNM II期（期（pN0pN0）的確定至少要取）的確定至少要取12 12 枚枚 定義：定義：pNxpNx不能確定不能確定,pN0,pN0沒有轉移沒有轉移, , pN1a1 pN1a1個有轉移個有轉移,pN1b2-3,pN1b2-3個有轉移個有轉移 pN1cpN1c結腸的漿膜下有腫瘤細胞浸潤或者結結腸的漿膜下有腫瘤細胞浸潤

4、或者結腸沒有腹膜覆蓋的部分的結腸或直腸周圍腸沒有腹膜覆蓋的部分的結腸或直腸周圍組織有癌細胞的浸潤，但沒有區域淋巴結組織有癌細胞的浸潤，但沒有區域淋巴結的轉移的轉移 pN2a4-6 pN2a4-6個個轉移轉移 pN2bpN2b有有7 7個或個或7 7個以上的轉移個以上的轉移分類分類 pN0pN0所需檢查的淋巴結數量所需檢查的淋巴結數量病人陽性淋巴結數隨著所檢淋巴結數的增加而增加Scott, 1989Swanson, 2003 有關前哨淋巴結出現癌細胞是否確定有關前哨淋巴結出現癌細胞是否確定為轉移還沒有大家都接受的定義。為轉移還沒有大家都接受的定義。 一般認為淋巴結內腫瘤細胞灶大于一般認為淋巴結內

5、腫瘤細胞灶大于 0.2mm0.2mm，而小于，而小于2mm2mm者稱為者稱為微轉移微轉移 如小于如小于0.2mm0.2mm則稱為則稱為孤立性腫瘤細胞孤立性腫瘤細胞(isolated tumor cells,(isolated tumor cells,ITCITC) )。三三 . .微乳頭癌微乳頭癌 微乳頭結構是指排列緊密的腫瘤細胞團，微乳頭結構是指排列緊密的腫瘤細胞團，周圍包繞以裂隙，無中心纖維脈管束。其周圍包繞以裂隙，無中心纖維脈管束。其內的腫瘤細胞往往具有嗜酸性胞漿和多形內的腫瘤細胞往往具有嗜酸性胞漿和多形性核。性核。 微乳頭結構很少獨立存在，往往和其它組微乳頭結構很少獨立存在，往往和其它

6、組織學類型并存，當微乳頭結構占腫瘤實質織學類型并存，當微乳頭結構占腫瘤實質的的5%5%以上時，可稱之為微乳頭癌。以上時，可稱之為微乳頭癌。a:100 x; b:400 x; c:200 x; d:400 xM.-J. Kim et al. Human Pathology (2006) 37, 809 815M.-J. Kim et al.Human Pathology (2006) 37, 809 815 一般而言，微乳頭結構所占比例的多少和一般而言，微乳頭結構所占比例的多少和結直腸癌的發展和預后并無關系。微乳頭結直腸癌的發展和預后并無關系。微乳頭結構存在時，結構存在時， T1-2T1-2期結

7、直腸癌患者中淋巴期結直腸癌患者中淋巴結轉移發生率更高，結轉移發生率更高，TNMI-IITNMI-II期患者的預后期患者的預后更差更差 微乳頭結構的判斷對于早期結直腸癌患者微乳頭結構的判斷對于早期結直腸癌患者的診斷和后續治療選擇很有意義。的診斷和后續治療選擇很有意義。univariate survival analysis in 119 colorectal cancers with TNM stage I-IIvariableNo. of casesNo. of died casesP valueMP-108130.0001+116perineural invasion-8390.0159+3

8、610tumor budding-5060.0640+476+227Bcl 2-86100.0397+339multivariate survival analysis in 119 colorectal cancers with TNM stage I-IIvariableRR (95%CI)P valueMP8.275(3.027-22.619)0.0001Bcl23.064 (1.217-7.718)0.0175 lower differentiation status increased tumor budding more frequent lymphovascular and pe

9、rineural invasion more frequent lymph node metastasis higher TNM stage less nuclear -catenin staining Am J Surg Pathol 2009,33(9):1287-92 微乳頭與淋巴結轉移的關系微乳頭與淋巴結轉移的關系四四. .微衛星不穩定檢測微衛星不穩定檢測 如是高頻如是高頻MSIMSI則很可能是則很可能是HNPCCHNPCC，應該對，應該對其家屬進行篩查，有利于早期發現病人或其家屬進行篩查，有利于早期發現病人或突變基因攜帶者。突變基因攜帶者。 高頻高頻MSIMSI腫瘤病人預后較好，而且

10、對基于腫瘤病人預后較好，而且對基于5-5-FuFu為基礎的化療較低頻或穩定的腫瘤更為為基礎的化療較低頻或穩定的腫瘤更為有效。有效。5050歲以前發生的結直腸癌或者結直腸歲以前發生的結直腸癌或者結直腸癌伴發有癌伴發有HNPCCHNPCC相關癌如胃癌，宮內相關癌如胃癌，宮內膜癌，腎盂腎盞癌應該檢測膜癌，腎盂腎盞癌應該檢測MSI MSI 一般使用一般使用19981998年年NCINCI推薦的推薦的5 5個位點的檢測個位點的檢測方法。沒有條件的單位可以用免疫組織化方法。沒有條件的單位可以用免疫組織化學方法檢測學方法檢測MLH1,MSH2,MSH6MLH1,MSH2,MSH6和和PMSPMS蛋白蛋白的表

11、達來初篩。的表達來初篩。MSS:No microsatellite instabilityMSI-L:1 instable markerMSI-H: 2 instable markers基于MSI的分類 CRCCRCMSIMSI-HBeta-catenin+Braf+HNPCCMSI-L/MSSBraf- sporadichMLH1promoter methyMGMT Methy64%MSI-L26%MSSMSI-diagnosis in colorectal cancerImmunohistochemistry: Loss of hMLH1MSSMSI-H 5個位點個位點MSI-L1個位點個

12、位點臨床意義臨床意義MSI-H CRCProximal colonic locationMucinous and undifferentiated histologyCrohns lymphoid reactionBetter prognosisUsually without liver metastasisAnd expansile growth patternMSI-H colorectal cancer:special histologic typesmucinoussignet ring cellmedullary六六.K-ras.K-ras突變的檢測突變的檢測 K-rasK-ras突

13、變的檢測在應用抗突變的檢測在應用抗EGFREGFR抗體靶向抗體靶向治療時必須要做，盲目用藥不僅費用高還治療時必須要做，盲目用藥不僅費用高還有毒副作用，而且以后還會有醫療糾紛。有毒副作用，而且以后還會有醫療糾紛。 有有K-rasK-ras突變的結直腸癌不能再用突變的結直腸癌不能再用 （cetuximab,panitumumabcetuximab,panitumumab）。）。 B-raf V600EB-raf V600E突變的檢測也列入突變的檢測也列入NCCNNCCN標標準。最近基本肯定準。最近基本肯定B-raf V600EB-raf V600E突變的病例突變的病例也不能用這種靶向治療。也不能用

14、這種靶向治療。KRAS status 與靶向治療與靶向治療 July 2008 the european medicines evaluation agency has extended the approval for cetuximab to any line of treatment and any fluoropyrimidine-based chemotherapy combination in mCRC, but only in patients with a wild-type KRAS tumor. January 2009, American Society of Clini

15、cal Oncology published guidelines that strongly support the use of anti-EGFR drugs in mCRC only in patients with wild-type KRAS. KRAS 是EGFR信號傳導下游的重要分子 K-ras 突變病人不適合于EGFR 抑制劑治療 具有野生型 KRAS 基因的病人對EGFR 抑制劑治療反應，明顯延長生存時間KRAS 突變檢測確定EGFR 抑制劑治療 K-RAS 突變 和 EGFR 抗體治療K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKNormal Colon muco

16、sa:EGFR not activatedK-RAS unmutated (K-RASwt)K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKColon carcinomas:EGFR activated60% K-RAS unmutated (K-RASwt)K-RAS 突變和 EGFR抗體治療K-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RASsignal transductionK-RAS K-RAS 突變突變 和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療西妥昔單抗西妥昔單抗MEKElkERKRafakt

17、ivEGFREGFR40% of colon carcinomas:EGFR activated, butK-RAS mutated (K-RASmut)K-RASmutK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKK-RAS K-RAS 突變突變 和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKMEKElkERKRafaktivEGFREGFRCetuximab/Panitumumab inefficiousK-RASmutK-RAS K-RAS 突變突變

18、和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RASK-RASwtMEKElkRafEGFREGFRERKCetuximab/Panitumumab wirkungslosca. 40% der Patienten EGFREGFRMEKElkRasmutKarapetis CS et al. NEJM 2008K-RASK-RAS 突變突變 和和 EGFR EGFR 抗體治療抗體治療Cetuximab/Panitumumab inhibit EGFR/K-RAS西妥昔治療肝轉移西妥昔治療肝轉移 治療前治療前 治療后治療后Dr.Gattenloener,WuetzburgabcdDr.Gattenloener,WuetzburgKRASKRAS突變的意義突變的意義 KRAS mutations 與與 sex, age, tumor site or Dukes stage 無關無關 KRAS mutatio