1、會計學1第一頁，共89頁。Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its Complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.第1頁/共89頁第二頁，共89頁。T2DM-胰島素抵抗(dkng)為中心的代謝異常，即代謝綜合征第2頁/共89頁第三頁，共89頁。危險危險(wixin)(wixin)因素因素 控制目標控制目標HbA

2、1c 6.5%HbA1c 6.5%Bp 130/80mmHgBp 130/80mmHgLDL-c 2.5 mmol/l (95 mg/dl) LDL-c 2.5 mmol/l (95 mg/dl) TG 2.3 mmol/l(200 mg/dl) TG 2.3 mmol/l(1.0 mmol/l (39 mg/dl)HDL-c 1.0 mmol/l (39 mg/dl)第3頁/共89頁第四頁，共89頁。第4頁/共89頁第五頁，共89頁。第5頁/共89頁第六頁，共89頁。胰 腺胰 腺(yx(yxin)in)胰 島 素 分 泌胰 島 素 分 泌(fnm)(fnm)受損受損葡萄糖葡萄糖 腸腸道道高血

3、糖高血糖HGPHGP肝臟肝臟葡萄糖攝取葡萄糖攝取肌肌肉肉脂脂肪肪第6頁/共89頁第七頁，共89頁。Glucose (G)Adipose tissueGutStomachLiverSulphonylureas and meglitinidesThiazolidinedionesBiguanidesMusclePancreasInsulinAdapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1): S3240;Nattrass M , Bailey CJ. Baillieres Best Pract Res Clin Endoc

4、rinol Metab 1999; 13: 30929.a a-glucosidase inhibitorsGLP-1R agonistsDPP-4 inhibitor第7頁/共89頁第八頁，共89頁。第8頁/共89頁第九頁，共89頁。第9頁/共89頁第十頁，共89頁。葡萄糖ATP敏感的K+通道(tngdo)關閉GLUT-2胰島素Ca2+通道開放胰島素葡萄糖6-磷酸葡萄糖葡萄糖激酶去極化細胞排顆粒作用顆粒轉位K+通道關閉糖酵解K+ATP去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體第10頁/共89頁第十一頁，共89頁。第11頁/共89頁第十二頁，共89頁。磺脲類藥物種類(zhngli)及特點 劑量 半衰

5、期 作用持續 最大劑量 代謝(dixi)產物 (mg) (小時) 時間(小時) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 強活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 無活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齊特 80 10-12 24 320 無活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 無活性第12頁/共89頁第十三頁，共89頁。第13頁/共89頁第十四頁，共89頁。第14頁/共89頁第十五頁，共89頁。第15頁/共89頁第十六頁，共89頁。第16頁/共89頁第十七頁，共89頁。

6、磺脲類藥物的選藥原則磺脲類藥物的選藥原則(yunz) (yunz) 老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用(xunyng)(xunyng)短效類（格列吡嗪、格列喹酮短效類（格列吡嗪、格列喹酮 ） 病程較長，空腹血糖較高的病程較長，空腹血糖較高的2 2型糖尿病可型糖尿病可選用選用(xunyng)(xunyng)中中- -長效類藥物（格列吡嗪長效類藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）控釋片、格列美脲、格列齊特） 輕輕- -中度腎功能不全患者可選用中度腎功能不全患者可選用(xunyng)(xunyng)格列喹酮格列喹酮 第17頁/共89頁第十八頁，共89頁。磺

7、磺 脲脲 類類 藥藥 物物 失失 效效 u 磺脲藥物原發性失效：磺脲藥物原發性失效：u大約大約10%10%的糖尿病患者在開始使用的糖尿病患者在開始使用(shyng)(shyng)磺脲藥物治磺脲藥物治療時血糖不能控制（療時血糖不能控制（FPG250mg/dl,FPG250mg/dl,或或FPGFPG下降下降20mg/dl20mg/dl）u 磺脲藥物繼發性失效磺脲藥物繼發性失效 ：u有些患者在初始治療時反應良好，但經過數月或數年后有些患者在初始治療時反應良好，但經過數月或數年后療效減弱或消失療效減弱或消失u 磺脲藥物繼發失效的治療：磺脲藥物繼發失效的治療：u胰島素胰島素+ +磺脲藥物磺脲藥物u胰島

8、素胰島素+ +胰島素增敏劑胰島素增敏劑u 第18頁/共89頁第十九頁，共89頁。第19頁/共89頁第二十頁，共89頁。nn第20頁/共89頁第二十一頁，共89頁。Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, et al, Am J Med 1997; 103(6): 491-497500mg1,000mg1,500mg2,000mg(n=73)(n=73)(n=76)(n=73)v在每日劑量 500-2000mg范圍內呈劑量-療效依賴性 ，即劑量越大，降糖療效越好v當每日劑量 2000mg時顯現最佳(zu ji)療效，降低 HbA1c 2%v不良反應發生率不隨劑量的增加而

9、增加二甲雙胍劑量與降糖水平(shupng)的關系第21頁/共89頁第二十二頁，共89頁。第22頁/共89頁第二十三頁，共89頁。第23頁/共89頁第二十四頁，共89頁。v胃腸道反應v多發生(fshng)在服藥早期v輕度、短暫、自限v與食物同服可減輕v乳酸酸中毒v發生(fshng)率極低，僅為 0.03/年v多發生(fshng)在有腎功能損害的患者中v當排除有禁忌征的病人時，發生(fshng)率接近于零v 二甲(r ji)雙胍的不良反應第24頁/共89頁第二十五頁，共89頁。第25頁/共89頁第二十六頁，共89頁。v 胃腸道反應v - 多發生在服藥早期 - 輕度、短暫(dunzn)、自限v -

10、與食物同服可減輕v 維生素B12吸收減少v - 長期治療(zhlio)產生, 無顯著臨床意義v 乳酸酸中毒v - 發生率極低，僅為 0.03/年 v - 多發生在有腎功能損害的患者中 v - 當排除(pich)有禁忌征的病人時，發生率接近于零二甲雙胍的不良反應第26頁/共89頁第二十七頁，共89頁。第27頁/共89頁第二十八頁，共89頁。第28頁/共89頁第二十九頁，共89頁。第29頁/共89頁第三十頁，共89頁。第30頁/共89頁第三十一頁，共89頁。正常(zhngchng)糖吸收的模式糖吸收(xshu)延遲的模式十二指腸空腸回腸大腸十二指腸空腸回腸大腸快速的消化吸收緩慢的消化吸收糖糖飯后血

11、糖不升得過高且不殘留糖質而完全吸收血糖血糖飯后急驟的血糖升高時間時間第31頁/共89頁第三十二頁，共89頁。糖吸收障礙(zhng i)的模式十二指腸(sh rzhchng)空腸回腸大腸未吸收的糖糖由于腸內細菌的分解產生二氧化碳(CO2)氣體產生氧氣(02)產生有機酸PH降低 滲透壓增高水份貯留排氣、腹部鼓脹、腹瀉時間第32頁/共89頁第三十三頁，共89頁。第33頁/共89頁第三十四頁，共89頁。第34頁/共89頁第三十五頁，共89頁。第35頁/共89頁第三十六頁，共89頁。第36頁/共89頁第三十七頁，共89頁。第37頁/共89頁第三十八頁，共89頁。第38頁/共89頁第三十九頁，共89頁。第

12、39頁/共89頁第四十頁，共89頁。月數月數0612182430平均平均HbA1c (%)7.07.58.08.5完成完成(wn chng)30個月治療的病人個月治療的病人, n=171Data on file. SmithKline Beecham第40頁/共89頁第四十一頁，共89頁。第41頁/共89頁第四十二頁，共89頁。諾合龍諾合龍(hlng)在細胞膜的結合位點在細胞膜的結合位點ATPADP關閉(gunb)諾合龍(hlng)結合位點磺脲類藥物結合位點K+K+Ca+Ca+第42頁/共89頁第四十三頁，共89頁。基線(jxin) = 1 周胰島素 AUC從基線的變化(binhu) (012

13、 小時)p0.05 格列本脲及那格列奈與安慰劑比較p0.05 格列本脲和那格列奈比較30025020015010050050胰島素 (pmol/L)時間(shjin) (小時)0123456789101112那格列奈 120 mg (n=51)格列本脲10 mg (n=50)Hollander PA et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P (Study B355)雙盲，安慰劑對照，平行分組，152名2型糖尿病患者，共治療8周安慰劑 (n=51)第43頁/共89頁第四十四頁，共89頁。平均(pngjn)BMI:27.8Uchino H, et al； ；En

14、docr J： ：47:639-41, 2000血糖血糖(xutng)水平水平胰島素水平胰島素水平(shupng)那格列奈那格列奈組組安慰劑組安慰劑組0 01515303060609090120120150150180 (min)180 (min)0 0100100200200300300(mg/dL)(mg/dL)BSBS*(n=10)(n=10)( (U/mL)U/mL)0 0303060609090120120150150180 (min)180 (min)0 0404060608080IRIIRI20201515*(n=10)(n=10)第44頁/共89頁第四十五頁，共89頁。第45頁

15、/共89頁第四十六頁，共89頁。Meta analysis based on 4 one year comparative, double blind studies* * 諾和龍諾和龍 vs. vs. 磺脲類磺脲類:p0.03:p6.5%正常體重的正常體重的2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥胖的2型糖尿病患者型糖尿病患者無腎功能損傷危險無腎功能損傷危險當有腎損傷危險或當有腎損傷危險或二甲雙胍不能耐受時二甲雙胍不能耐受時仍控制不佳仍控制不佳HbA1c 6.5%開始二甲雙胍治療開始二甲雙胍治療加用加用磺脲類藥物磺脲類藥物治療治療開始開始及及/或二甲或二甲雙胍治療雙胍治療采用一天一次采用一天一次磺

16、脲類藥物磺脲類藥物以改善依從性或采用格列奈類以改善依從性或采用格列奈類以適應生活方式的靈活性以適應生活方式的靈活性OA3OA2第52頁/共89頁第五十三頁，共89頁。第53頁/共89頁第五十四頁，共89頁。第54頁/共89頁第五十五頁，共89頁。第55頁/共89頁第五十六頁，共89頁。第56頁/共89頁第五十七頁，共89頁。擇胰島素第57頁/共89頁第五十八頁，共89頁。6789012345678910年HbA1c 單 純 飲 食 控 制 氯 磺 丙 脲 格 列 本 脲 胰 島 素 二 甲 雙 胍第58頁/共89頁第五十九頁，共89頁。單一治療(zhlio)的有效率UKPDS 3年、6年和9年

17、隨訪HbA1C8%的病人(bngrn)（%）肥胖的病人二甲雙胍的作用(zuyng)與格列苯脲(優降糖)相似0102030405060369格列本脲氯磺丙脲胰島素飲食年年年Cull CA等，16屆IDF大會摘要。Diabetologia Supplement, 1997. Abstract 1366第59頁/共89頁第六十頁，共89頁。第60頁/共89頁第六十一頁，共89頁。OAD + 基礎胰島素基礎胰島素OAD + 每日多次胰島素每日多次胰島素注射治療注射治療DietOAD 單藥治療單藥治療OAD 聯合治療聯合治療OADs 增量增量糖尿病病程糖尿病病程(bngchng) 7698HbA1c (

18、%)10第61頁/共89頁第六十二頁，共89頁。磺脲類磺脲類二甲二甲(r ji)雙胍雙胍餐時血糖餐時血糖(xutng)調節劑劑調節劑劑噻唑烷二酮噻唑烷二酮a a糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑阿卡波糖阿卡波糖伏格列波糖伏格列波糖羅格列酮羅格列酮吡格列酮吡格列酮格列吡嗪格列吡嗪格列奇特格列奇特格列美脲格列美脲格列苯脲格列苯脲瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈第62頁/共89頁第六十三頁，共89頁。 加磺脲類加格列酮類加用基礎胰島素或胰島素強化胰島素強化胰島素強化+二甲雙胍二甲雙胍+/-格列酮類格列酮類 診斷 生活方式干預生活方式干預+二甲雙胍二甲雙胍 A1C7%否是*加基礎胰島素-最有效否A1C7%是*加

19、磺脲類-最便宜A1C7%否是*加格列酮類-沒有低血糖是*A1C7%否加基礎胰島素A1C7%否是*胰島素強化A1C7%否是*每3個月，至少每6個月1次檢測HbA1c，直到7%第二步第二步第三步第三步第一步第一步生活生活(shnghu)方式干預方式干預+二甲二甲雙胍雙胍胰島素強化胰島素強化(qinghu)+二甲雙胍二甲雙胍+/-格列酮類格列酮類HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%加基礎加基礎(jch)胰島素胰島素最有效最有效加基礎胰島素或胰島素強化加基礎胰島素或胰島素強化第63頁/共89頁第六十四頁，共89頁。DIABETES CARE.2006;

20、29(8):1965第64頁/共89頁第六十五頁，共89頁。DIABETES CARE.2006; 29(8):1965第65頁/共89頁第六十六頁，共89頁。飲食和運動飲食和運動口服藥物口服藥物胰島素胰島素細胞功能細胞功能虛線表示隨訪虛線表示隨訪10年的病人，年的病人，實線表示研究入選實線表示研究入選(rxun)的所有病人的所有病人 從隨機化開始從隨機化開始(kish)計算年計算年 強化治療，平均強化治療，平均 HbA1c 7.0%常規治療，平均常規治療，平均 HbA1c 7.9%平均平均 HbA1c (%)0151296369087Adapted from: UKPDS Study Gro

21、up 1998第66頁/共89頁第六十七頁，共89頁。DIABETES CARE.2006; 29(8):1965第67頁/共89頁第六十八頁，共89頁。第68頁/共89頁第六十九頁，共89頁。酮藥物等其他藥物作為第二步聯合治療，但究竟加用哪種藥物最佳，尚無定論第69頁/共89頁第七十頁，共89頁。DIABETES CARE.2006; 29(8):1969第70頁/共89頁第七十一頁，共89頁。DIABETES CARE.2006; 29(8):1968-1969第71頁/共89頁第七十二頁，共89頁。第72頁/共89頁第七十三頁，共89頁。Owens et al, 199024000400

22、08001200hr020404.06.08.0Insulin (mU/l)Glucose (mmol/l) 生理性的胰島素分泌模式(msh)及與血糖的關系第73頁/共89頁第七十四頁，共89頁。Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1988;318:1231-123906000600Time of day20406080100 BLDB=breakfast; L=lunch; D=dinner060008001800120024000600 U/mL第74頁/共89頁第七十五頁，共89頁。FPG 18 mmol/l正常人正常人0.401.000.800.60胰島素

23、平均胰島素平均(pngjn)濃度濃度 (nmol/l)0.200300306090120150180210240時間時間(shjin) (分鐘分鐘)Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:1772型糖尿患者型糖尿患者第75頁/共89頁第七十六頁，共89頁。第76頁/共89頁第七十七頁，共89頁。 Adapted from Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.3002001000血漿(xujing)葡萄糖 (mg/dL)餐后高血糖正常(zhngchng)空腹高血糖Time of Day060

24、01200180024000600第77頁/共89頁第七十八頁，共89頁。第78頁/共89頁第七十九頁，共89頁。060008001800120024000600Time of day20406080100 BLDB=breakfast; L=lunch; D=dinnerGlargine 或胰島素泵或胰島素泵Lispro 或或 Aspart正常正常(zhngchng)分泌分泌 U/mL第79頁/共89頁第八十頁，共89頁。第80頁/共89頁第八十一頁，共89頁。第81頁/共89頁第八十二頁，共89頁。短效胰島素 Lispro, Aspart, Glulisine 苯丙氨酸衍生物 那格列奈氯茴

25、苯酸衍生物 瑞格列奈磺脲類降糖藥a-葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖, 米格列醇 GLP-1 相關(xinggun)藥物第82頁/共89頁第八十三頁，共89頁。第83頁/共89頁第八十四頁，共89頁。100200300正常正常(zhngchng)A1C 5%血漿血漿(xujing)葡萄糖葡萄糖 (mg/dL)0800120018000800Time of Day僅糾正基礎僅糾正基礎(jch)血糖血糖: A1C 7%治療前治療前: A1C 9%基礎基礎+PPG: A1C 6%PPG=postprandial glucoseData from Monnier L et al. Diabetes Care. 2003;26:881-885.第84頁/共89頁第八十五頁，共89頁。ADAIDFAACE/ACE中國糖尿病中國糖尿病 防治指南防治指南HbA1c (%)7.06.56.56.5FPG (mg/dL)1301101101102 小時血糖小時血糖(mg/dL)180140140140不同糖尿病防治指南不同糖尿病防治指南 一致強調：血糖的全面一