1、信號轉導與平喘藥的研發 1. 1. 平喘藥：平喘藥： 凡能緩解或消除喘息病癥的藥物稱平喘藥。主要凡能緩解或消除喘息病癥的藥物稱平喘藥。主要 用于支氣管哮喘的治療。用于支氣管哮喘的治療。2. 哮喘：哮喘： 支氣管哮喘是一種由免疫性和非免疫性刺激引起支氣管哮喘是一種由免疫性和非免疫性刺激引起 的氣道炎癥和氣道高反響性病變，由各種炎癥細的氣道炎癥和氣道高反響性病變，由各種炎癥細 胞、炎癥介質、氣道固有組織和炎癥細胞之間相胞、炎癥介質、氣道固有組織和炎癥細胞之間相 互作用引起的極為復雜的病理過程。互作用引起的極為復雜的病理過程。病理特征 在免疫性或非免疫性刺激后，引起炎癥細胞如嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸

2、潤，并導致組在免疫性或非免疫性刺激后，引起炎癥細胞如嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤，并導致組胺、胺、5-5-羥色胺羥色胺(5-HT)(5-HT)、白三烯、白三烯(LT)(LT)、前列腺素、前列腺素E(PGE)E(PGE)、血栓素、血栓素(TXA2)(TXA2)等炎性介質釋放，致呼等炎性介質釋放，致呼吸道壁炎癥、支氣管平滑肌痙攣性收縮、支氣管粘膜充血水腫、微血管通透性添加、呼吸道吸道壁炎癥、支氣管平滑肌痙攣性收縮、支氣管粘膜充血水腫、微血管通透性添加、呼吸道腺體分泌亢進、氣道阻力增高等。腺體分泌亢進、氣道阻力增高等。 哮喘發病機制表示圖哮喘發病機制表示圖炎癥細胞、炎癥細胞、炎癥介質、細胞因子炎癥介質

3、、細胞因子的相互作用的相互作用遺傳要素遺傳要素環境要素環境要素神經調理神經調理失衡以及氣道平滑失衡以及氣道平滑肌功能異常肌功能異常氣道炎癥氣道炎癥氣道高反響性氣道高反響性支氣管哮喘支氣管哮喘平滑肌痙攣平滑肌痙攣3. 喘息的病理生理變化喘息的病理生理變化 支氣管平滑肌受交感神經和副交感神經雙重支氣管平滑肌受交感神經和副交感神經雙重 支配。當交感神經興奮時，其末梢釋放的遞質支配。當交感神經興奮時，其末梢釋放的遞質NA 與細胞膜上與細胞膜上受體結合，激活腺苷酸環化酶，使受體結合，激活腺苷酸環化酶，使 細胞內細胞內cAMP添加，游離添加，游離Ca2+減少，使支氣管平減少，使支氣管平 滑肌松弛，抑制組胺

4、等過敏介質的釋放，添加纖滑肌松弛，抑制組胺等過敏介質的釋放，添加纖 毛運動，發揚平喘作用。毛運動，發揚平喘作用。 當副交感神經興奮時，神經末梢釋放的遞質當副交感神經興奮時，神經末梢釋放的遞質 Ach與細胞膜上與細胞膜上M受體相結合，激活鳥苷酸環受體相結合，激活鳥苷酸環 化酶，使細胞內化酶，使細胞內 cGMP添加，支氣管收縮，組胺添加，支氣管收縮，組胺 等過敏物質釋放添加。等過敏物質釋放添加。 正常情況下交感神經與副交感神經堅持動態平衡，使正常情況下交感神經與副交感神經堅持動態平衡，使cAMP/cGMP維持一定比值，使維持一定比值，使支氣管平滑肌維持一定張力。支氣管平滑肌維持一定張力。 目前以為

5、，細胞內目前以為，細胞內cAMP/cGMP的比值決議支氣管的功能形狀。的比值決議支氣管的功能形狀。CAMP/cGMP的比值的比值可使支氣管平滑肌松弛、肥大細胞膜穩定、過敏介質釋放減少，有利于哮喘的緩解；可使支氣管平滑肌松弛、肥大細胞膜穩定、過敏介質釋放減少，有利于哮喘的緩解；反之，那么引起哮喘發作。反之，那么引起哮喘發作。根據以上情況提出哮喘發病的有關學說：根據以上情況提出哮喘發病的有關學說：1受體功能低下學說受體功能低下學說 發現哮喘病人血清中存在發現哮喘病人血清中存在2受體抗體，使受體抗體，使 2受體密度下降肺部，以為這是哮喘受體密度下降肺部，以為這是哮喘 病人病人腎上腺素能神經低反響的根

6、本緣由。腎上腺素能神經低反響的根本緣由。2M受體功能亢進學說受體功能亢進學說 發現哮喘病人呼吸道對發現哮喘病人呼吸道對Ach的反響性增高，的反響性增高， 導致導致cAMP/cGMP比值明顯降低。比值明顯降低。3變態反響學說變態反響學說 當抗原再次進入體內，便與肺部致敏肥大細當抗原再次進入體內，便與肺部致敏肥大細 胞上的胞上的 IgE 抗體結合，釋放一系列炎性介質抗體結合，釋放一系列炎性介質 組胺、白三烯、嗜酸性粒細胞趣化因子、組胺、白三烯、嗜酸性粒細胞趣化因子、 嗜中性粒細胞趣化因子、血小板激活因子嗜中性粒細胞趣化因子、血小板激活因子 等，使支氣管黏膜上皮等反響性增高。等，使支氣管黏膜上皮等反

7、響性增高。4其他：如藥物性哮喘，運動性哮喘等。其他：如藥物性哮喘，運動性哮喘等。 這些哮喘雖與過敏反響無關，但這些要素可這些哮喘雖與過敏反響無關，但這些要素可 能直接刺激肥大細胞釋放炎性介質，導致與能直接刺激肥大細胞釋放炎性介質，導致與 過敏反響類似的病理生理變化過程。過敏反響類似的病理生理變化過程。平喘藥分類平喘藥分類 1支氣管擴張藥支氣管擴張藥 a. 腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥 b. 茶堿類茶堿類 c. 抗膽堿藥抗膽堿藥M受體阻斷藥受體阻斷藥 2抗炎性平喘藥抗炎性平喘藥 a. 糖皮質激素類藥物糖皮質激素類藥物 b. 白三烯受體拮抗藥白三烯受體拮抗藥 3抗過敏平喘藥抗過敏平喘藥 1

8、.腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥 這類藥物主要經過興奮這類藥物主要經過興奮受體，激活腺苷酸環化受體，激活腺苷酸環化 酶，提高細胞內酶，提高細胞內cAMP程度，使程度，使cAMP/cGMP比值比值 添加，游離添加，游離Ca2+下降，支氣管平滑肌松弛。抑制下降，支氣管平滑肌松弛。抑制 過敏介質釋放，添加纖毛運動，降低血管通透性過敏介質釋放，添加纖毛運動，降低血管通透性 發揚平喘作用。發揚平喘作用。 常用藥物有：常用藥物有： 腎上腺素腎上腺素 麻黃堿麻黃堿 異丙腎上腺素異丙腎上腺素 2受體激動劑受體激動劑 腎上腺素受體激動藥腎上腺素受體激動藥1. 非選擇性非選擇性受體激動藥受體激動藥 腎上腺素

9、腎上腺素(adrenaline )異丙腎上腺素異丙腎上腺素(isoprenaline)麻黃堿麻黃堿(ephedrine)選擇性選擇性2受體激動藥受體激動藥 特布他林特布他林(terbutaline) / 硫酸特布他林硫酸特布他林克侖特羅克侖特羅(clenbuterol，氨哮素，氨哮素) / 鹽酸克侖特羅鹽酸克侖特羅“瘦肉精瘦肉精 沙丁胺醇沙丁胺醇 (salbutamol，舒喘靈，舒喘靈) / 硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇農業部分別下發文件制止食品動物制止運用農業部分別下發文件制止食品動物制止運用激動劑類藥物作為飼料添加劑農業部激動劑類藥物作為飼料添加劑農業部176號號、193號公告、號公告、151

10、9號條例。號條例。 腎上腺素腎上腺素adrenaline ,Ad 鹽酸腎上腺素注射液鹽酸腎上腺素注射液 1. 興奮支氣管平滑肌興奮支氣管平滑肌2受體作用強受體作用強 2. 平喘作用快、強。主要用于哮喘急性發作。平喘作用快、強。主要用于哮喘急性發作。 3. 不良反響：對不良反響：對1及及2 受體選擇性不強，易引受體選擇性不強，易引 起心率加快，血壓升高等。起心率加快，血壓升高等。 麻黃堿麻黃堿ephedrine 鹽酸麻黃堿片，鹽酸麻黃堿注射液鹽酸麻黃堿片，鹽酸麻黃堿注射液 促進去甲腎上腺素的釋放，并可直接作用于促進去甲腎上腺素的釋放，并可直接作用于和和受體。受體。 1. 作用與腎上腺素類似作用與

11、腎上腺素類似 特點：特點： 1作用溫暖而耐久作用溫暖而耐久 2口服有效口服有效 2. 主要用于哮喘輕癥和預防發作。主要用于哮喘輕癥和預防發作。 異丙腎上腺素異丙腎上腺素isopronaline 1. 平喘作用快、強、短吸入平喘作用快、強、短吸入0.5-1分鐘作用明分鐘作用明 顯，維持顯，維持1小時小時 2. 主要用于控制哮喘急性發作主要用于控制哮喘急性發作 3. 缺陷：缺陷：1口服無效口服無效 2對對1、2受體選擇性不強，易受體選擇性不強，易 引起心律失常引起心律失常 3作用時間短作用時間短*為了抑制異丙腎上腺素等藥對為了抑制異丙腎上腺素等藥對2受體選擇性不受體選擇性不 強，強， 作用時間短，

12、口服無效的缺陷，找到了一類作用時間短，口服無效的缺陷，找到了一類 對對2 受體選擇性高的藥物受體選擇性高的藥物2受體激動藥。受體激動藥。臨床常用的臨床常用的 2 2受體激動劑：受體激動劑：1.1.中效中效 2 2受體激動劑作用受體激動劑作用4-8h4-8h沙丁胺醇沙丁胺醇 salbutamol salbutamol舒喘靈舒喘靈 克倫特羅克倫特羅 clenbuterol clenbuterol 作用強作用強特布他林特布他林 terbutaline terbutaline博力康尼博力康尼2.2.長效長效 2 2受體激動劑作用受體激動劑作用8-12h8-12h福莫特羅福莫特羅formoterolfo

13、rmoterol 人用人用班布特羅：特布他林前體，可班布特羅：特布他林前體，可popo的長效藥的長效藥 人用人用12腎上腺素腎上腺素 特特 點點僅用于急性發作，易耐受，易致心律失常僅用于急性發作，易耐受，易致心律失常麻黃堿麻黃堿用于輕癥哮喘、預防哮喘發作，可引起中樞興奮而致用于輕癥哮喘、預防哮喘發作，可引起中樞興奮而致失眠失眠異丙腎上腺素異丙腎上腺素用于急性發作，可引進嚴重的心臟副作用，甚至猝用于急性發作，可引進嚴重的心臟副作用，甚至猝死死非選擇性非選擇性受體激動藥特點比較受體激動藥特點比較12 沙丁胺醇舒喘沙丁胺醇舒喘靈靈 特特 點點急性哮喘發作用氣霧劑，預防發作用急性哮喘發作用氣霧劑，預防

14、發作用控釋片控釋片特布他林博特布他林博利利 康尼康尼主要用于預防哮喘發作主要用于預防哮喘發作福莫特羅福莫特羅作用時間長，用于哮喘的長期維持治作用時間長，用于哮喘的長期維持治療，療，特別適用于夜間哮喘特別適用于夜間哮喘 選擇性選擇性2受體激動藥特點比較受體激動藥特點比較不良反響不良反響1.大劑量：心悸大劑量：心悸2.手指震顫手指震顫 3. 代謝紊亂：如代謝紊亂：如 血糖、乳酸升血糖、乳酸升 高，血鉀降低高，血鉀降低耐受性耐受性本類藥宜小劑量、氣霧吸入、短期運用本類藥宜小劑量、氣霧吸入、短期運用藥物藥物 給藥途徑給藥途徑 主要不良反響主要不良反響 應應 用用腎上腎上 皮下，靜皮下，靜 心悸，升壓，

15、肌顫，心悸，升壓，肌顫， 哮喘急性哮喘急性腺素腺素 滴滴 頭痛，不安頭痛，不安 發作發作麻黃麻黃 口服，皮口服，皮 失眠，心悸，升壓失眠，心悸，升壓 輕癥和預輕癥和預堿堿 下肌內下肌內 快速耐受快速耐受 防哮喘發作防哮喘發作異丙腎異丙腎 舌下含片舌下含片 心悸，肌顫，耐受心悸，肌顫，耐受 哮喘急性哮喘急性上腺素上腺素 氣霧氣霧 性，過量室顫性，過量室顫 發作發作沙丁沙丁 口服，吸口服，吸 手指震顫手指震顫 哮喘急哮喘急胺醇胺醇 入入 性發作性發作克侖克侖 口服，氣口服，氣 手指震顫手指震顫 氣霧劑預氣霧劑預特羅特羅 霧吸入霧吸入 防發作口服防發作口服 2.2.茶堿類 茶堿類為甲基黃嘌呤類的衍生

16、物，具有茶堿茶堿類為甲基黃嘌呤類的衍生物，具有茶堿(theophylline)(theophylline)的共同藥理作用：松的共同藥理作用：松弛支氣管平滑肌、利尿、強心、興奮中樞及促進胃酸分泌等作用。弛支氣管平滑肌、利尿、強心、興奮中樞及促進胃酸分泌等作用。 茶堿類水溶性小，口服吸收差，且胃腸道刺激性大，已少用，現多采用水溶性衍茶堿類水溶性小，口服吸收差，且胃腸道刺激性大，已少用，現多采用水溶性衍生物。生物。 【作用特點】【作用特點】 廣、平喘、強心、利尿、擴血管、中樞興奮等廣、平喘、強心、利尿、擴血管、中樞興奮等 平喘機理平喘機理 1抑制磷酸二酯酶，使細胞內抑制磷酸二酯酶，使細胞內cAMP添

17、加，支添加，支 氣管平滑肌松弛。此作用不強。氣管平滑肌松弛。此作用不強。 2阻斷腺苷受體，對抗內源性腺苷誘發的支氣阻斷腺苷受體，對抗內源性腺苷誘發的支氣 管收縮作用。管收縮作用。 3促進腎上腺髓質釋放兒茶酚胺促進腎上腺髓質釋放兒茶酚胺NA與與Ad， 間接發揚擬腎上腺素的作用。間接發揚擬腎上腺素的作用。 4抑制抑制 Ca2+由平滑肌內質網的釋放，使細胞內由平滑肌內質網的釋放，使細胞內 Ca2+降低。降低。 5近年來研討發現有抗炎作用。近年來研討發現有抗炎作用。 6加強呼吸肌收縮力，促進氣道纖毛運動加強呼吸肌收縮力，促進氣道纖毛運動 茶堿類茶堿類普通制劑：氨茶堿、普通制劑：氨茶堿、 二羥丙茶堿喘定

18、二羥丙茶堿喘定 緩釋制劑：葆樂輝緩釋制劑：葆樂輝 人用人用控釋制劑：舒弗美控釋制劑：舒弗美 人用人用1、作用、作用1擴張支氣管擴張支氣管2抗炎作用抗炎作用3免疫調理作用免疫調理作用4其它：強心利尿、興奮呼吸中樞其它：強心利尿、興奮呼吸中樞氨茶堿氨茶堿 2、用途、用途 1支氣管哮喘、喘息型慢性支氣管炎支氣管哮喘、喘息型慢性支氣管炎 口服：慢性、預防口服：慢性、預防 氨茶堿片氨茶堿片 靜脈：急性、重癥；靜脈：急性、重癥； 氨茶堿注射液氨茶堿注射液 繼續形狀與繼續形狀與2受體激動藥合用受體激動藥合用 2心源性哮喘心源性哮喘留意：留意： 平安范圍小平安范圍小靜脈注射過快靜脈注射過快心律失常、血壓驟降、

19、驚厥，嚴厲掌握用藥量及心律失常、血壓驟降、驚厥，嚴厲掌握用藥量及給藥速度。給藥速度。葆樂輝和舒弗美葆樂輝和舒弗美緩釋制劑：葆樂輝緩釋制劑：葆樂輝(protheo，優喘平，優喘平) 適用于慢性病例，適用于慢性病例， 特別是夜間頻繁發作的病例特別是夜間頻繁發作的病例控釋制劑：舒弗美控釋制劑：舒弗美 用于預防哮喘的發作用于預防哮喘的發作 3.3.抗膽堿藥 膽堿能神經膽堿能神經( (主要指迷走神經部分主要指迷走神經部分) )在調理呼吸道平滑肌張力方面起著主要作用。在調理呼吸道平滑肌張力方面起著主要作用。當膽堿受體興奮時，可使支氣管平滑肌細胞內當膽堿受體興奮時，可使支氣管平滑肌細胞內cGMPcGMP含量含量 ，導致支氣管痙攣及腺體，導致支氣管痙攣及腺體分泌增多。抗膽堿藥可阻斷這一環節，呈現平喘作用。分泌增多。抗膽堿藥可阻斷這一環節，呈現平喘作用。 作用機制作用機制 1.1.阻斷支氣管平滑肌上阻斷支氣管平滑肌上M M受體受體 cGMP cGMP 支氣管平滑肌松弛支氣管平滑肌松弛 2.2.降低迷走神經張力降低迷走神經張力 阿托品：選擇性低阿托品：選擇性低 競爭競爭M M受體，阻止乙酰膽堿和擬膽堿藥結合，本身無內在活性。獸用為硫酸